第13章 解热镇痛抗炎药课件.ppt

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1、第十三章解热镇痛抗炎药药理教研室刘凤岐,思考：解热镇痛药的共同作用及作用机制？阿司匹林的药理作用、作用机制、用途及不良反应？阿司匹林哮喘的机制是什么？应如何治疗？氯丙嗪与阿司匹林的对体温的调节作用有何不同？镇痛药与解热镇痛药在镇痛作用方面有何不同？,19世纪20年代，一位瑞士化学家从合叶子属植物内提取出了有效的止痛药-水杨酸，但是对胃黏膜的刺激性很大，只有那些疼痛很剧烈的人才服用它。,1895年，化学家霍夫曼研制一种经过转换的水杨酸类似物，海因里希德雷泽对药物进行了实验研究发现，其不仅能够止痛，而且还具有减轻发热和炎症反应的作用。此种化学物质即为乙酰水杨酸，并命名为阿司匹林。是20世纪十大发明

2、之一。次年拜耳制药公司为其申请了专利。此后阿司匹林成为拜耳制药公司的最畅销产品。,解热镇痛抗炎药(NSAID)概念：解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。-又称为非甾体抗炎药。,解热镇痛抗炎药(NSAID)作用部位(),膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI2扩张血管、抑制血小板聚集,PGF2收缩血管收缩支气管,PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管,TXA2收缩血管血小板聚集,PLA2,环加氧酶,PGI2合成酶（血管内皮）,TXA2合成酶（血小板）,5-HPETE,5-脂氧酶,LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4,（WBC趋化）,收缩支气管增加血

3、管通透性,解热镇痛抗炎药(NSAID)的 共同作用及其机制：1.本类药物抑制环加氧酶(COX)(前列腺素合成酶)的活性，(COX有COX-1和 COX-2两种同工酶);2.从而抑制了体内前列腺素(PG)的生物合成；3.前列腺素(P G)有：(1).致热、致痛、致炎作用;(2).并能加强其他“三致”因子的作用。,环加氧酶(COX)(有COX-1和 COX-2两种 同工酶)COX-1 COX-2 结构型（固有型）诱导型生成：固有的，诱导产生，存在于正常组织中，存在于受损伤（血管、胃、肾），的组织中，功能：稳定细胞功能 具有强烈的致炎、保护细胞，致痛作用，如被抑制：不良反应 治疗作用,NSAID基本

4、药理作用(一).抗炎、抗风湿作用：1.环加氧酶 花生四烯酸 COX-2(诱导型)G;2.炎症介质-G 的作用：(1).引起血管扩张,通透性增加;(2).局部充血,组织水肿、疼痛；(3).增强缓激肽的致炎作用;(4).并直接刺激外周痛觉感受器,引起痛觉。,3.NSAID可抑制体内的环加氧酶(COX)的活性，包括COX-1(结构型)和 COX-2(诱导型)两种同工酶,使G生成减少,炎症反应减弱;但不能根治也不能防止疾病的发展。4.但COX-1(结构型)为正常构型,多分布于胃、肾、血管中，起到保护组织的作用；5.除苯胺类(对乙酰氨基酚)外，其他药均有此作用，能抑制炎症局部G合成,使炎症缓解或消失，缓

5、解炎症的红肿热痛。,(二).解热作用1.发热机制：致热原 中枢G增多 体温调节中枢 使体温调节点上调（370C）引起热量蓄积增加，散热减少 病人体温升高、发热。,2.解热机制：是抑制下丘脑体温调节中枢环加氧酶(前列腺素合成酶)活性,减少前列腺素(PG)的合成与释放,使体温调节点恢复正常,降低体温;3.NSAID只是抑制中枢环加氧酶(COX),减少中枢PG的合成,即对已经出现的PG无作用;4.仅影响散热过程,不影响产热程；5.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响；,(三).镇痛作用1.疼痛机制:组织损伤或炎症时,局部释放炎症介质(PG、缓激肽、组胺等），致痛及放大疼痛（放大疼痛信号），直接刺激

6、外周痛觉感受器,感觉中枢，引起疼痛；2.镇痛作用部位：主要在外周,因为PG增多,直接刺激外周痛觉感受器,引起疼痛；,3.镇痛机制：是NSAID抑制炎症局部PG合成,减轻PG 致痛作用，减弱疼痛；且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性;4.镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有中等镇痛作用，对创伤性剧痛、内脏绞痛无效；5.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。,解热镇痛抗炎药分类：一、水杨酸类：乙酰水杨酸 水杨酸钠二、苯胺类：对乙酰氨基酚 非那西汀三、吡唑酮类：保泰松 羟基保泰松四、其他有机酸类：吲哚美辛 芬酸类 布洛芬 吡罗昔康,第一节 非选择性环氧酶抑制药 一.水杨酸类 乙酰

7、水杨酸(阿司匹林):常用 水杨酸钠-阿司匹林 aspirin(乙酰水杨酸)(一).体内过程：1.吸收：口服易吸收，吸收部位在胃及小肠上段,在体内被酯酶水解为水杨酸,血浆蛋白结合率高（80%90%）;2.分布：体内分布广。3.代谢：肝脏代谢，能力有限：口服剂量1g，零级动力学消除;T 1/2约15-30hour.,4.排泄：肾脏排泄，排泄受尿液pH值影响较大。阿司匹林 aspirin(乙酰水杨酸)在碱性尿液中可排出85%;在酸性尿液中可排出5%左右;中毒时,血中水杨酸浓度过高,处理可碱 化尿液,抑制重吸收,促进水杨酸的排泄.,（二）.药理作用及临床应用:1.解热、镇痛及抗风湿、抗炎：(1).As

8、pirin 解热、镇痛疗效明显可靠,组成复方（复方阿司匹林，APC）,可用于治疗感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等慢性钝痛。(2).应避免大量使用解热、镇痛药,以免病人大汗淋漓,虚脱,抵抗力下降;,(3).aspirin有很强的解热、镇痛作用，能迅速缓解炎症引起的红、肿、热、痛等症状；(4).抗风湿作用强,疗效迅速确实,较大剂量治疗急性风湿性关节炎,抗风湿应用到最大耐受量;注意监测血药浓度,以防中毒.(5).对类风湿性关节炎也可迅速镇痛、消炎,(6).风湿和类风湿首选;,2.影响血小板的功能:(1).小剂量aspirin 抑制炎症部位血小板PG合成酶 减少血小板中血栓素A2(TXA

9、2)生成 抑制血小板的凝集 抗血栓形成;(2).大剂量aspirin 直接抑制血管壁中的PG合成酶 减少前列环素(PGI2)的合成 PGI2是TXA2的生理拮抗剂,PGI2减少,则TXA2相对占优势 引起血栓形成;,(3).血小板PG合成酶对aspirin的敏感性比血管壁中的PG合成酶高;(4).抗血小板聚集作用:所以,小 剂量时,aspirin（50150mg/日）,主要抑制炎症部位血小板PG合成酶使TXA2生成减少抗血栓。(5).促血小板聚集作用:大 剂量时,aspirin（600mg/日）抑制血管壁中的PG合成酶使PGI2的生成减少血栓形成。,血小板膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸（AA）

10、,环加氧酶,TXA2合成酶,TXA2,PGH2,PGG2,注：TXA2(血栓素A2)具有强大的聚集血小板作用;小剂量aspirin抗血栓,()小剂量阿司匹林,膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI2扩张血管、抑制血小板聚集,抗凝,PGF2收缩血管收缩支气管,PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管,TXA2收缩血管血小板聚集 促凝,PLA2,环加氧酶,PGI2合成酶（血管内皮）,TXA2合成酶（血小板）,(一)小剂量aspirin抗血栓形成,(一)大剂量aspirin血栓形成,PGI2呈动态平衡TXA2,(6).临床应用：小剂量aspirin（50150mg/日）抑制血小板聚集、防止血栓形成；小剂量

11、、长期应用，可用于预防 脑血栓；心肌梗塞。3.其他作用:(1).酸化胆道:用于胆道驱虫;(2).抑制尿酸的重吸收,促尿酸的排出,用于治疗痛风病。,(三).不良反应:1.胃肠道反应：明显、常见。(1).机制：对胃粘膜的直接刺激作用；兴奋延脑CTZ;抑制COX-1(结构型)抑制PGs对粘膜的保护作用;(2).表现:恶心、呕吐、上腹不适;大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血.故溃疡病患者应禁用;应饭后服用;,2.凝血障碍：(1).加重出血倾向,延长出血时间:小剂量时aspirin 可抑制炎症部位血小板PG合成酶使TXA2生成减少;大剂量时,可抑制凝血酶原的形成;维生素K可预防.对严重肝损害,凝血酶原过

12、低,维生素K缺乏及血友病人可引起出血,故这些病人应避免使用.(2).术前一周及临产妇不宜应用。,3.过敏反应：(1).以荨麻疹和哮喘最常见.(2).阿司匹林哮喘:某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后诱发的哮喘;故有哮喘史者禁用;(3).哮喘的发生：与抑制环加氧酶(COX)的合成,PG合成受阻;花生四烯酸在脂氧酶的作用下,合成白三烯等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发阿司匹林哮喘.,(4).肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效,可用抗组胺药和糖皮质激素治疗.PGE2 扩张支气管平滑肌；2-R扩张支气管平滑肌；白三烯对PGE2的作用依赖性强，依赖 2-R的作用小；思考：吗啡、肾上腺素、糖皮质激素

13、适用于哪种哮喘？为什么？,膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI2扩张血管、抑制血小板聚集,PGF2收缩血管收缩支气管,PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管扩张支气管,TXA2收缩血管血小板聚集,PLA2,环加氧酶,PGI2合成酶（血管内皮）,TXA2合成酶（血小板）,(+)脂氧酶,合成白三烯等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发阿司匹林哮喘.,(一).aspirin,4.水杨酸反应：(1).剂量过大时(5g)可引起;(2).大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等症状;(3).处理:停药,并静滴碳酸氢钠,以促进药物排泄.,5.Reyes综合征(瑞夷综合征)：(1).少数小儿在病毒感染

14、发热后使用aspirin 可引起肝脂肪变性脑病综合征;(2).可能与抑制体内干扰素有关;(3).罕见,较严重,预后差;所以,病毒感染者,禁用aspirin.,二.苯胺类-对乙酰氨基酚及非那西汀acetaminophen and phenacetin 对乙酰氨基酚又名扑热息痛、醋氨酚;对乙酰氨基酚是非那西汀体内的代谢物;二者具有相似的药理作用;,非那西汀,对氨基苯乙醚,对乙酰氨基酚,毒性代谢物与谷光甘肽结合,结合物,肝脏毒性、肾脏损害、高铁血红蛋白症,肾脏排泄,去乙酰基,肝（80%90%去乙基）,5%羟化,大剂量对乙酰氨基酚羟化毒性代谢物与肝细胞上的大分子蛋白结合肝脏损害；乙醇可降低体内的谷光甘

15、肽水平：则羟化毒性代谢物与谷光甘肽的结合肾脏排泄；促使羟化毒性代谢物与肝细胞上的大分子蛋白结合加重肝脏损害；服用对乙酰氨基酚期间应禁酒！,对乙酰氨基酚（醋氨酚、扑热息痛 Paracetamol,Acetaminophen）作用特点：1.解热镇痛作用缓和而持久，强度似aspirin；2.抗炎抗风湿作用弱，无抗炎应用价值；3.抑制中枢PG合成酶，外周作用弱；4.用于对aspirin过敏或不能耐受者，组成复 方应用。5.临床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解热、镇痛,是小儿退热的首选药;,6.不良反应：(1).治疗量:很少而轻,偶见过敏;较少引起胃溃疡、出血及穿孔；(2).大剂量:可致肝损害;高铁血红

16、蛋白血症、溶血性贫血。,三.吡唑酮类安替比林：少用，个别复方制剂使用氨基比林：具有较强的解热镇痛抗炎抗 风湿作用，起效快，但毒性较大。安乃近：解热镇痛作用快而强，解热作 用尤其突出，出汗多，不良反应多且严重。保泰松和羟基保泰松：,保泰松和羟基保泰松1.体内过程特点：(1).血浆蛋白结合率高（98%）(2).关节腔内浓度高（50%），维持时间长（3周）；(3).可诱导肝药酶，加速自身代谢。2.作用特点：(1).解热镇痛作用弱（阿司匹林）:一般不用,但对某些顽固性发热有效.,(2).抗炎抗风湿作用强（阿司匹林）:用于风湿性、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎；(3).较大剂量可促进尿酸排泄,可用于治疗急

17、性痛风.(4).不良反应：多且严重，毒性较大,可出现胃肠道损害、水钠潴留、过敏反应和肝、肾损害等。,第二节 其他有机酸类药物特点(一).吲哚美辛(消炎痛)indomethacin：1.是引哚类衍生物,对PGs合成的抑制作用较强；2.其解热、抗炎、抗风湿作用较阿斯匹林强;3.但不良反应多,(1).故仅用于对其他药不能耐受或疗效不显著的风湿、类风湿性关节炎的病人.(2).用于急性风湿、类风湿性关节炎.,(二).布洛芬（芬必得）：1.布洛芬又名异丁苯丙酸;2.解热镇痛抗炎作用与aspirin相似，具有解热、镇痛、抗风湿作用;3.主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎,疗效低于阿斯匹林;4.但胃肠道反应较

18、轻易于耐受。.,(三).双氯芬酸（扶他林）：1.解热镇痛抗炎作用较aspirin和 吲哚美辛(消炎痛)indomethacin均强;2.而不良反应少。(四).萘普生：血浆半衰期较长（1215h）。(五).吡罗昔康（炎痛喜康）：血浆半衰期较长（3645h）。萘普生、吡罗昔康（炎痛喜康）：治疗风湿和类风湿性关节炎，疗效与aspirin相似。,新药：选择性环氧酶-2抑制药-塞来昔布、尼美舒利 特点：(1).对环加氧酶(COX-2)具有选择性抑制作用因而其抗炎作用强；(2).不抑制环加氧酶(COX-1)副作用小；(3).适应证同吡罗昔康（炎痛喜康）抗炎、抗风湿；(4).目前临床用的不多，是将来的发展方

19、向。,附：抗痛风药 痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病。重要标志：高尿酸血症 主要表现：急性痛风性关节炎 体内尿酸含量升高的原因：1.嘌呤代谢异常 黄嘌呤氧化酶 核酸 嘌呤核苷酸 黄嘌呤 尿酸 2.尿酸排泄异常：肾小球滤过率降低；尿酸重 吸收增加；肾小管分泌尿酸减少等。痛风的治疗原则：（1）抑制尿酸合成；（2）促进尿酸排泄。,常用抗痛风药别嘌醇作用：抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸合成。应用：慢性痛风性关节炎和肾病。丙磺舒作用：抑制肾对尿酸的重吸收，使尿酸排泄增加。应用：（1）.治疗慢性痛风；（2）.竞争性抑制青霉素的排泄，使青霉素的血药浓度增加增强青霉素类的作用。,附:复方抗感冒药组成-11.

20、复方阿司匹林（APC）阿司匹林 扑热息痛 咖啡因2.速效伤风胶囊（80年代）扑热息痛 扑尔敏 咖啡因 人工牛黄3.新速效伤风胶囊 金刚烷胺 氨基比林 扑尔敏4.感冒通（90年代）双氯灭痛 扑尔敏 人工牛黄,复方抗感冒药组成-25.快克、可立克 金刚烷胺 扑热息痛 扑尔敏 咖啡因 人工牛黄6.白加黑（94年）白片：扑热息痛 伪麻黄碱 美沙芬 黑片：白片+苯海拉明7.其他：银翘感冒片、康必得等 康泰克：苯丙醇胺（PPA）扑尔敏 康得：扑热息痛 苯丙醇胺（PPA）扑尔敏 美沙芬,解热和降温的区别：药物：阿司匹林 氯丙嗪对正常体温：-+物理降温：不必需 必需降至正常以下：不 可机制：抑制PG生成 抑制体温调节中枢 体温调节点恢复正常途径：增加出汗 体温调节失灵用途：退烧 低温、人工冬眠,吗啡与阿司匹林 镇痛作用的比较-1：药物：吗啡 阿司匹林主要作用部位：CNS 外周机制：激活阿片受体 抑制PG合成 锐痛：有效 无效钝痛：更佳 有效效能：强 弱,续：药物：吗啡 阿司匹林-2欣快感：有 无依赖性：强 弱呼吸抑制：有 无纳洛酮对抗：有效 无效用途：锐痛、绞痛 钝痛,思考：解热镇痛药的共同作用及作用机制？阿司匹林的药理作用、作用机制、用途及不良反应？阿司匹林哮喘的机制是什么？应如何治疗？氯丙嗪与阿司匹林的对体温的调节作用有何不同？镇痛药与解热镇痛药在镇痛作用方面有何不同？,