真菌感染诊断标准与治疗指南教材课件.ppt

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1、,侵袭性真菌感染 诊断标准与治疗原则,深部真菌感染呈持续增多趋势,真菌病 每年每百万人发病率 1970年 1976年 1980-1982年 1992-1993年组织胞浆菌病 19.7 23.0 13.9 7.1 球孢子菌病 10.3 17.9 11.2 15.3曲霉病 1.9 4.8 8.4 12.4隐球菌病 1.3 2.3 4.0 65.5念珠菌病 1.8 1.8 2.6 72.8孢子丝菌病 0.9 0.2 2.4 4芽生菌病 0.6 0.5 0.6 0,真菌感染的诊治重要性及困难,实体、骨髓器官移植增多接受侵袭性治疗措施者增多条件致病真菌寄殖或菌交替诊断为感染痰、尿、粪中培养阳性者不能诊断

2、真菌 尸解中发现侵袭性曲霉菌病（IA）1-2%，而临床未 明确诊断影像学检查难以鉴别病原学 与细菌、结核、真菌、原虫鉴别 与肿瘤的鉴别深部真菌感染的诊治仍面临新的挑战,内 容,深部真菌感染的定义及病原学分类深部真菌感染的诊断标准 临床、实验室、及影像学特性几种抗真菌药物的病原学特性、适应性 及安全性比较常见深部真菌感染的治疗 念珠菌、隐球菌 曲霉、毛霉属,深部真菌病,各脏器、皮下组织、皮肤（除表皮外）、粘膜由真菌引起的感染深部真菌病表皮、毛发、甲床（角质层）真菌所致感 染浅部真菌病,病 原 菌,致病性真菌组织孢浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等条件致病性真菌

3、念珠菌、隐球菌、曲霉 毛霉属、放线菌、奴卡菌等、毒力低、正常人不感染、免疫功能低下时发病,IFI 的 诊 断,宿主因素,拟诊IFI,临床标准,微生物标准,真菌血症,深部组织感染,临床诊断IFI,确诊IFI,酵母菌感染,霉菌感染,酵母菌感染,霉菌感染,IFIs确诊标准（深部组织感染）,霉（Molds）活组织检查或穿刺吸取标本组织病理学或细胞病理学检查菌丝存在，并显微镜检或影像学检查有组织损害自正常无菌部位经无菌操作后取得的标本真菌培养阳性（除外获自尿、窦、粘膜等标本），同时伴该部位感染的临床和影像学依据,IFIs确诊标准（深部组织感染）,酵母（yeasts）活组织检查或穿刺吸取标本组织病理学或细

4、胞病 病理学检查见酵母细胞（念珠菌可为假菌丝和真菌丝）自正常无菌部位经无菌操作后取得的标本真菌培 养阳性或脑脊液显微镜检阳性或CSF隐球菌属抗 原阳性（需注意除外假阳性）,Definite invasive fungal disease,Clinicalfeatures,Hostfactor,Tissue,Mycology,+,+,+,IFIs拟诊标准 宿主因素标准1项+微生物学标准1项+临床主 要标准1项或次要标准2项 肺曲霉病 宿主因素标准1项+晕环症 IFIs疑拟诊断标准 宿主因素标准1项+微生物学标准1项+临床主要 标准 1项（或次要2项）,Probable invasive fung

5、al infective disease,Hostfactor,+,Clinicalfeatures,+,Mycology,Possible invasive fungal disease,Hostfactor,Clinicalfeatures,Mycology,+,+,IFIs诊断的微生物学标准,痰或支气管肺泡灌洗液培养霉或隐球菌阳性痰或支气管肺泡灌洗液细胞学/直接显微镜检查霉或隐球菌阳性支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份血标本曲霉抗原阳性血标本隐球菌抗原阳性未置导尿管情况下，尿念珠菌培养阳性,癌症和HSCT患者中侵袭性真菌感染的宿主因素,粒缺（500粒细胞/mm大于10天）高危患者中对适当的广

6、谱抗生素治疗不敏感，持续发热超过96小时 体温38 或36，并且有下列易感情况：在过去60天内持续粒缺10天，过去30天内近期或日前使用显著免疫抑制剂，在过去粒缺阶段曾发生确诊或拟诊的侵袭性真菌感染，或同时有临床AIDS症状和体征提示GVHD，尤其是严重（级别2）或慢性广泛性疾病在过去60天内有长期使用激素史（3周）,临 床 标 准,下呼吸道感染主要 CT出现任何下列新的侵润：晕环征、空气半月征、或实变空洞次要 下呼吸道感染的症状（咳嗽、胸痛、咯血、呼 吸困难）：体检发现胸膜摩擦音：任何没有达到主要标准的新的侵润：胸腔积液,深部真菌感染实验室诊断,培养方法非培养方法 血清学试验 代谢物检测 分

7、子生物学检测 影像学检查,血清学试验：抗原检测,临床应用 隐球菌荚膜多糖抗原试验，CSF阳性率可达92 组织浆菌病的尿抗原阳性率为60-90%曲霉半乳甘露聚糖抗原检测，在欧洲应用，国内 正在监测中 敏感度为67100，特异度为8698.8%2份血标本曲霉抗原阳性有临床意义 放免法检测HPA为参考实验室诊断组织浆菌病和监测治疗反应的方法,血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则（草案）国内,确诊 深部组织感染：霉菌、酵母菌 真菌血症：霉菌、酵母菌临床诊断 至少符合宿主因素1项+微生物标准1项+临床主要标准1项（或次要2项）拟诊 至少符合宿主因素1项+微生物标准1项或临床主要标准1项（

8、或次要2项）,侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则（草案）国内,确诊 至少符合宿主因素1项肺部感染的1项主要临床特征（或次要2项）微生物标准1项或1项组织病理学依据临床诊断 至少符合宿主因素1项+微生物标准1项+肺部感染的1项临床主要标准（或次要2项）拟诊 至少符合宿主因素1项+肺部感染的1项主要临床特征（或次要2项）,深部真菌的治疗原则,根据感染部位、病原菌种类选择疗程需要较长，一般为612周或更长 严重感染的治疗宜联合用药，两性B+5FC 治疗条件致病菌感染，抗真菌同时，治疗原发病深部真菌感染形成感染灶（脓肿、结节、心瓣膜生物），根据病情需外科手术治疗,抗真菌感染治疗,全身用：两性B、5F

9、C、咪康唑（静）酮康唑、氟康唑、伊曲康唑（口、静)、伏立康唑、卡泊芬净 青G（放线菌）、磺胺（奴卡菌）消化道：制霉菌素、曲古霉素、克霉唑、咪康唑（口）局部用：克霉唑、咪康唑、益康唑、制霉菌素、金褐霉 素（眼曲菌病0.1溶液、1软膏）,念珠菌属药敏*（体外敏感率）,菌科 念珠菌属 Fluconazole Itraco Voricon AmpB Caspof nazole azole ungin白念珠菌 41-65 97（S)93(S)99(S)95(S)S 光滑念珠菌 10-15 85-90(S-DD)50(R)92(S-I)95(S-I)S 近平滑念珠菌 15-24 99(S)4(S-DD)9

10、9(S)95(S)S-I热带念珠菌 5-10 98(S)58(S)99(S)95(S)S克柔念珠菌 2-10 5(R)69(R)99(S-I)95(S-I)S季也蒙念珠菌 1 95(S)?(S)95(S)?(R)S葡萄牙念珠菌 1 95(S)?(S)95(S)?(R)SIDSA Guidelines,CID 2004,38:161S：敏感 S-DD：增加剂量敏感 R：耐药 S-I：体外活性低，临床可能有效,几种抗真菌药的适应症比较,真菌 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 两性B 卡泊芬净念珠菌血症 适应症？适应症 适应症 适应症念珠菌脑膜炎 适应症？适应症（联合5FC）其他部位感染 适应症 适应症

11、适应症 适应症 适应症肺曲霉 适应症 适应症 适应症 适应症中枢曲霉？适应症 肺隐球菌病 适应症 适应症 适应症 适应症 隐球菌脑膜炎 适应症？适应症（维持应用）（联合5FC）粒缺发热 适应症？适应症经验治疗The sanford Guide to Antimicrobiol Therapy,36 ed,2006,P79-80 实用抗感染治疗学 2004,几种抗真菌药的不良反应比较,不良反应 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 两性B 卡泊芬净常见临床 胃肠道（总不 胃肠道（恶心10 视力模糊 寒颤、高热 明显少于两反应 良反应 16）腹泻8呕吐6）胃肠道 静脉炎 性B,输液相关 肝功能影响 AST

12、20 胆红素6 AST 13.4 肝功能损害 轻度肝功能损 持续肝功能 肝损2.7 中度肝损 甚至衰竭 害无需减量 损害需停药 持续肝功能 口服剂量减半 中度70mg-损害需停药 35mg肾功能影响 CCr50ml/m CCR30ml/m CCR50ml/m 几乎疗程中均 轻度肾功能损 in调整剂量 in停用静脉 in停用静脉po 可有肾损肾毒 害无需减量 性15注意事项 偶有严重肝损 充血性心力衰竭 密切随访肝 小剂量开始 近期有报道 不宜用环孢素 肾功能 密切随访血 对环孢素浓 环孢素 尿肝肾功能 度无影响The sanford Guide to Antimicrobiol Therapy

13、,36 ed,2006,P79-80 实用抗感染治疗学 2004,侵袭性真菌感染治疗,美国感染病学会念珠菌病治疗指南 CID 2004,38;161-189血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则（草案）国内 中华内科杂志2005年44（7）侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则（草案）国内 中华内科杂志2006年45（8）,念珠菌血症治疗指南*,伴随情况 首选 替代选用 疗程及备注非粒缺成人 两性B或氟康唑IV或 两性B联合氟康唑4-7 末次血培养阳性和临 PO；或卡泊芬净 日，继以氟康唑 床症状及体症消失后 14日，拔除静脉导管儿童 两性B或氟康唑IV或 卡泊芬净 临床症状和体症

14、消失 PO 14-21日s 反复血培养阴性新生儿 两性B或氟康唑静滴 卡泊芬净 同上粒缺 两性B或两性B含脂制 氟康唑IV或 PO 末次血培养阳性和临 剂或卡泊芬净 床症状、体症消失后 14日，粒细胞恢复正常*IDSA Guidelines for the treatment of candidiasis CID 2004,38;161-189,念珠菌病治疗指南,感染 首选 替代选用 疗程及备注肺部感染 两性B每日0.7-1mg/kg喉部感染 氟康唑（轻症患者）骨髓炎 两性B2-3周，继以氟康唑 612月关节炎 两性B或氟康唑 612月泌尿系感染 氟康唑或两性B腹透相关腹 两性B或氟康 23周

15、膜炎心内膜炎 两性B氟胞嘧啶 两性B含脂复合物 PVE者术后 氟康唑后续延长程疗程 至少6周,隐球菌病,存在于空气、鸟粪等，人自呼吸道吸入，免疫功能低下者致病非脑膜炎，非AIDS器官移植，接受免疫抑制剂者危险性为57肺部：病变轻，少数呈肉芽肿样，X线侵润性病变或粟粒脑膜炎：颅底病变者，1/3患者颅N累及（视、动眼 外展），脑刺激征，颅N受损皮肤粘膜损害：10-15丘疹、结节、脓肿病原检查 墨汁涂片阳性率早期85(透明厚壁),直接涂片易漏诊,隐球菌病的抗真菌治疗,伴随情况 首选药物 替选药物 备注非脑膜炎 氟康唑400mg iv/po 伊曲康唑溶液 单用氟康唑非AIDS 8周6月 400mg p

16、o 6-12月 90有效 重症:两性霉素B氟 或两性霉素B 康唑 5Fc脑膜炎 两性霉素B5Fc 有人建议氟 康唑2年以 减少复发HIV AIDS 两性霉素B5Fc 轻症：氟康唑血症或脑膜炎 或两性霉素B脂质体抑制治疗（慢性 氟康唑200mg po/d 伊曲康唑200mg/qd 伊曲康唑疗效维持疗法）无症（不能耐受氟康唑者）不及氟康唑 状CSF（）The sanford Cmide to Antimicrobiol Therapy,36 ed,2006,p79-80,曲霉菌,熏烟色曲霉最多见，其他黑、黄曲霉等肉芽肿样损害霉为特征，也可坏死性或化脓性，轻者非特异性炎症肺曲霉病：支气管炎肺炎型 变

17、态反应型 曲霉球：常在TB空洞内形成皮肤粘膜曲霉病：大面积烧伤外耳道曲霉病：常见，可影响鼓膜穿孔中耳炎 鼻曲霉病：重者鼻窦骨受累，骨质破坏眼曲霉病：角膜损害，咽曲霉50以上,侵袭性曲霉病治疗,Practice Guidelines for Diseases Caused by Aspergillus.CID 2000,30:696-709 The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 36 ed.,2006,USA,曲霉病治疗指南*,感染 治疗方案侵袭性肺及肺外 伏立康唑6mg/kg IV q12h 第一日，继 曲霉病(IPA)以4mg/kg IV q1

18、2h 或200mg po q12h（40kg），100mg po q12h（40kg）或含脂AmB 或AmB 1-1.25mg/kg qd静滴，总量2-2.5g 或伏立康唑联合卡泊芬净 替代选用：卡泊芬净70mg IV第一日，继以 50mg/d IV 以上所以方案如治疗反应良好，2-3 周后 均可转为伏立康唑口服治疗 The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 36 ed.,2006,P75-76,曲霉病治疗指南*,感染 治疗方案过敏性支气 首选肾上腺皮质激素 替代选用伊曲康唑200mg 管肺曲霉病 po qd 16周或更长（ABPA）过敏性曲霉 全身

19、用激素+外科清创 治疗失败者可试与伊曲康窦炎 80有治疗反应，2/3 唑200mg po bid 12个月 复发此方案有争议曲霉球 抗真菌药疗效未证实，伊曲康唑（po）10/14 患者受益（J Am Acad Dem 23:607 1990)另1列 有治疗反应，200mg/d po 3个月（IDCP7：122，1998）The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 36 ed.,2006,P73-74,毛霉病,易侵入血管（尤其动脉）引起血栓及组织缺血、梗死鼻脑型：鼻腔上腭 眼眶眼结膜眼眶 大脑额叶、面肿、涕中带血心肺型：支气管炎、肺炎 血管栓塞肺梗塞临床

20、表现胃肠、皮肤（烧伤后)治疗两性霉素B(最新推荐联合治疗：科赛斯+两性霉素B）,目前常用的抗真菌治疗药物比较,Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151162;Groll AH Adv Pharmacol 1998;44:343-500;Onishi JAntimicrob Agents Chemother 2000;44:368377;Stone EA Clin Ther 2002;24(3):351-377;Sporanox(Itraconazole)Injection Prescribing Information;Fluconazole

21、Prescribing Information.Sanford Guide 2004,真菌细胞膜的磷脂双层,真菌细胞壁,b-(1,3)-葡聚糖,b-(1,6)-葡聚糖,b-(1,3)-葡聚糖合成酶,麦角固醇,卡泊芬静破坏真菌细胞壁,多烯类(例如：两性霉素B)与固醇结合,Medical Mucology September 2006.44.S95-S99,独特的作用机制带来的特性,对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌均具有体外抗菌活性不具备与氮唑类或多烯类的交叉耐药对念珠菌分离株无天然耐药更好的安全性和耐受性,Data on file,MSD;Graybill JR Int J Clin P

22、ract 2001;55(9):633-638;Pfaller MA,Jones RN,Doern GV et al Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:19-25.,疗效确切Cancidas has powerful efficacy to invasive fungal infections 抗菌谱广 抗菌活性强（念珠菌尤其非白念、曲霉菌等）独特的作用机制，无交叉耐药安全可靠Cancidas has proven safety to invasive fungal infections 优于两性B，与氟康唑相当 最小的肝肾毒性 最少的药物相互作用 独特的作用机制，不作用人体细胞,科赛斯侵袭性真菌感染的理想治疗药物,深部真菌病诊治体会,侵袭性真菌病发病率增多引起深部真菌感染的病原菌仍以念珠菌属最常见,但是非白念珠菌、曲霉、隐球菌感染增加依据宿主因素、临床表现及微生物结果作出诊断，部分病例可行血清乳胶试验及GM检测确诊深部真菌感染仍需进行组织病理学检查深部真菌感染的治疗需依据病原学特性、感染部位选择抗真菌药几乎所有吡咯类药物均经肝代谢，肝功能持续损害需减量CCr50氟康唑减半伏立康唑IVpo CCr 30伊曲康唑IVpo卡泊芬净轻度肝肾功能损害无需减量中度70mg 35mg,