生物制药74 第二章课件.ppt

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1、内容,第一章绪论第二章 生物药物概论(药物篇）第三章 生物制药工艺技术基础（工艺篇）第四章 基因工程制药（技术篇）第五章抗体工程制药（技术篇）第六章 动物细胞制药（技术篇）第七章 植物细胞制药（技术篇）第八章 酶工程制药（技术篇）第九章 海洋生物制药（技术篇）第十章 利用现代生物技术改造传统制药工业,第二章 生物药物,本章要点：了解生物药物的性质，种类；了解生物药物的用途,广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。生物药物是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进

2、行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。如氨基酸、多肽、蛋白质、酶与辅酶、维生素、激素、糖类、脂类、核酸、核苷酸及其衍生物等，也包括抗生素、疫苗等中草药：选取的是动植物的实体，未进行精细加工提取，化学本质大多未知。,第一节 生物药物概念和用途,新型生物药物,是指利用生物体或生物过程产生的结构新颖的药物。结构新颖是指与以前药物有着不同的化学结构，是种新的化学实体(New chemical entity，简称NCE)。这类新型生物药物国家认定为一类新药。国际上所说的新药开发就是指开发NCE药物。,第二节 生物药物的用途,（）作为治疗药物 1)内分泌障碍治疗剂；如胰岛素、生长素、甲状腺素2）维

3、生素类药物：维生素C,维生素D3,维生素B12维生素B143)中枢神经系统药物：L-多巴（治神经震颤)，人工牛黄，脑啡肽（镇痛）4）血液和造血系统药物:血红素(抗贫血)；肝素（抗凝血)，尿激酶。tPA、水蛭素（溶栓及抗血栓)、凝血素。5）呼吸系统药物 PGE,肾上腺素（平喘药），乙酰半胱氨酸（怯痰药)6）心血管系统药物：血管舒缓素，弹性蛋白酶，猪去氧胆酸7）消化系统药物：胰蛋白酶、胃蛋白酶（助消化），胃膜素，维生素U,鞣酸蛋白8）抗感染药物：抗生素类9）免疫调节剂：灵芝多糖，香菇多糖，环孢素A10）抗病毒药物：抑制病毒核酸的合成，抑制病毒合成酶，调节免疫功能：碘苷，三氟碘苷，阿糖腺苷11)抗肿

4、瘤药物：6-巯基嘌呤，5-氟尿嘧啶12）抗辐射药物：SOD 2-巯基丙酰甘氨酸13）计划生育用药：复方炔诺酮14）生物制品类治疗药：各种人血免疫球蛋白,（二）作为预防药物 对许多常见病和多发病，生物药物都有较好的疗效,随预防医学和保健医学的发展，生物技术药物正渗透到人们生活的各个方面。以预防为主的方针是我国医疗卫生工作的一项重要战略。许多疾病，尤其是传染病（如细菌性和病毒性传染病）的预防比治疗更为重要。通过预防，许多传染病得以控制，直到根绝。主要是疫苗死、活疫苗、基因疫苗又称DNA疫苗类毒素：破伤风类毒素、白喉类毒素,各种预防疾病的疫苗,生物药物的用途,（三）作为诊断药物 生物药物用作诊断试剂

5、是其最突出又独特的另一临床用途，绝大部分临床诊断试剂都来自生物药物。诊断用药有体内（注射）和体外（试管）二大使用途径。（1）免疫诊断试剂 利用高度特异性和敏感性的抗原抗体反应，检测样品中有无相应的抗原或抗体。诊断用单克隆抗体（McAb）McAb的特点之一是专一性强，一个B细胞所产生的抗体只针对抗原分子上的一个特异抗原决定簇。,（2）酶诊断试剂 利用酶反应的专一性和快速灵敏的特点，定量测定体液内的某一成分变化作为病情诊断的参考。（3）器官功能诊断药物 利用某些药物对器官功能的刺激作用、排泄速度或味觉等以检查器官的功能损害程度。,酶诊断试剂,生物药物的用途,（4）放射性核素诊断药物 放射性核素诊断

6、药物有聚集于不同组织或器官的特性，故进入体内后，可检测其在体内的吸收、分布、转运，利用及排泄等情况，从而显出器官功能及其形态，以供疾病的诊断。,（5）诊断用DNA芯片 应用基因芯片进行突变基因检测是对遗传病、肿瘤等进行临床诊断的重要手段，如血友病，地中海贫血病，癌基因芯片与抑癌基因芯片。,生物药物的用途,四）用作其它生物医药用品 生物药物应用的另一个重要发展趋势就是渗入到生化试制、生物医学材料，营养、食品及日用化工，保健品和化妆品等各个领域。（l）生化试剂 生化试剂品种繁多，如细胞培养剂，细菌培养剂，电泳与层析配套试剂，DNA重组用的一系列工具酶、植物血凝素，同位素标记试剂和各种抗血清与免疫试

7、剂等。（2）生物医学材料 主要是用于器官的修复、移植或外科手术矫形及创伤治疗等的一些生物材料。（3）营养保健品及美容化妆品 这类药物已渗入到广大人民的日常生活中，前景可观。如螺旋藻，SOD密，维生素类,第三节 生物药物的性质与分类,生物药物的性质1、生物药物使用安全，毒性小。2、生物药物的有效成分在生物材料中浓度很低，杂质的含量相对较高。如胰腺中脱氧核糖核酸酶的含量为0.004%。胰岛素的含量为0.002。生长激素抑制素(Somatostatin)在十万只羊的下丘脑中才含有l mg。,3、生物药物的相对分子质量较大。如酶类药物的相对分子质量介于一万到五十万之间，抗体蛋白的相对分子质量为五万到九

8、十五万。多糖类药物的相对分子质量小的上千，大的可上百万。4、结构复杂，稳定性差，对酸碱、重金属、热等理化因素的变化较敏感。这类生物药物功能的发挥需要保持其特定的生理活性结构。,5、生物制药所用的材料大多含有丰富的营养成分，利于微生物生长，故易被微生物分解。另外，生产中搅拌力、金属器械及空气等也可能对活性有影响。因此，生产中必须全面严格控制，包括从原料选择和预处理、生产工艺、制剂成型、保藏、运输及使用各个环节。,生物药物分类,A 根据新药的来源分一类是利用微生物、动植物或酶生产的非上述药品，通过筛选可获得这类新药的NCE的先导物(Lead compound)。这类药物种类繁多，包括传统的利用发酵

9、工程生产的药物和直接从动植物中提取的天然药品等。一类是利用重组DNA技术，向大肠杆菌、酵母、动物、植物细胞中导入目的基因，构建重组细胞，生产目的基因编码的蛋白质类、多肽类药物或疫苗，或将一些特殊基因及基因片段导入宿主细胞后使宿主细胞产生原来不能产生的蛋白质，获得新功能，或阻遏宿主细胞基因的复制、转录、翻译等，抑制其功能，甚至杀死宿主细胞，这就是常说的基因治疗。,生物药物的分类,B 按照其生物化学性质分类：1氨基酸类 氨基酸类药物使用量大，全世界每年总产量已达百万吨。主要生产品种有谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和色氨酸。谷氨酸产量最大，占总氨基酸总产量的80

10、。(人体中不能合成的：甲氨酸、颉氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、和赖氨酸。)2有机酸、醇酮类 用发酵法生产的有机酸有乙酸、葡萄糖酸、2-酮葡萄糖酸、5-酮葡萄糖酸、D-异抗坏血酸、水杨酸、丙酮酸、丙酸、-酮戊二酸、乳酸、柠檬酸丁二酸、富马酸以及苹果酸等。用发酵法生产的醇酮类有乙醇、丁醇、丙醇和甘油等。,3维生素 维生素B2、维生素B12、-胡萝卜素和维生素D的前体麦角醇。4酶及辅酶两类酶类药物：助消化酶类：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纤维素酶和麦芽淀粉酶等。消炎酶类：有溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰DNA酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶等。可用于消炎、消肿、清疮、排脓和促进伤口愈合。

11、,心血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶能降低血脂，用于防治动脉粥样硬化。激肽释放酶有扩张血管、降低血压的作用。某些酶制剂对溶解血栓有独特效果，如尿激酶、链激酶、纤溶酶及蛇毒溶栓酶。凝血酶可用于止血。抗肿瘤酶类：L-天冬氨酸酶用于治疗淋巴肉瘤和白血病，谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、组氨酸酶、酪氨酸氧化酶也有不同程度的抗癌作用。其他酶类：超氧化物歧化酶(SOD)用于治疗类风湿性关节炎和放射病。PEG-腺苷脱氨酶(用于治疗严重的联合免疫缺陷症。DNA酶和RNA酶可降低痰液粘度，用于治疗慢性气管炎。青霉素酶可治疗青霉素过敏。现在正开发RNA酶用于抗RNA病毒，如天然存在的RNase P。,5多糖 多糖类药物来源广泛，

12、它们有抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老等多方面的生理活性。这类药物有肝素、硫酸软骨素A、透明质酸、壳聚糖，取自海洋生物的刺参多糖(抗肿瘤、抗病毒等)。各种真菌多糖具有抗肿瘤、增强免疫功能和抗辐射作用，有的还有升白和抗炎作用、常见的有银耳多糖、灵芝多糖、茯苓多糖、香菇多糖等。,生物药物的分类,(1)抗生素 氨基酸、肽类衍生物：环丝氨酸、青霉素、杆菌肽、放线菌素等；糖类衍生物，如链霉素、新霉素、卡那霉素、红霉素等；以乙酸、丙酸为单位的衍生物，如四环类抗生素、灰黄霉素、红霉素、制霉菌素和曲古霉素等。(2)酶抑制剂 蛋白分解酶抑制剂；细胞膜酶抑制剂；糖苷水解酶抑制剂；儿茶酚胺合成酶抑

13、制剂；胆固醇生物合成酶HMG-CoA还原酶抑制剂；其他酶抑制剂(3)免疫调节物质(4)其他生理活性物质 微生物还产生作用于神经系统、循环系统、抗组胺和炎症的药物。,C 按生理活性分类,生物药物的研究发展趋势,“保”陈出新,技术挂帅,一、资源的综合利用与扩大开发 开展综合利用，由同一资源生产多种有效成分，达到一物多用，充分、合理地利用生物资源，不仅可以降低成本，而且可以减少三废，提高药品纯度，减少副作用。（）脏器综合利用:综合利用牛脏器物生产活性肽,生物药物的研究发展趋势,（二）血液综合利用:人血含有性质和功能不同的多种成分。大多数病人只需要一种成分，很少需要多种成分。因此最好的办法是分离出各种

14、成分，分别对症使用，既可提高疗效减少副作用，又可充分利用宝贵血源。（三）人尿综合利用 人尿是来源丰富的宝贵生物资源。由人尿制取的药物与人体成分同源，不存在异种蛋白抗原性问题。不同生理时期的尿液，所含活性成分有较大不同。,（四）扩大开发新资源 近几年，新资源开发不断扩大，促使新药研究向纵深发展。如海洋生物、昆虫、毒蛇和低等生物（如藻类等）。,二、大力发展以现代生物技术为基础的医药产品 生物技术应用于制药工业，不仅可以生产出大量廉价的防治人类重大疾病的新型药物，而且将引起制药工业技术的重大变革。医药工业是生物技术研究开发最活跃，进展最快的一个产业。主要研究开发：生理活性物质，干扰素，抗体，疫苗，抗

15、生素，维生素，医疗诊断用品其它药品。从事研究的技术领域有发酵技术，基因重组技术，蛋白质工程技术，细胞融合技术，动植物细胞大量培养技术，生物反应器与生化工程设备技术。,三、依靠生化理论从天然存在的生理活性物质寻找新药 己发现的作为药用的生理活性物质仅是机体内存在的活性物质的一小部分，许多新的活性物质正待人们去开发，所以进一步研究尚未发现的新物质和过去不认识的生理作用是寻找新药的另一个重要方向。,四、发展化学合成和蛋白质工程创制新结构药物 许多结构较为简单或分子量不太大的天然活性物质已可以通过化学合成生产或结构改造形成新化合物。蛋白质工程是“从头设计”以获得人工蛋白质的新技术。它包括蛋白质的化学修

16、饰、合成以及在第一代基因工程基础上发展起来的第二代基因工程。第二代基因工程是根据蛋白质的结构与功能的研究结果，通过修饰或改造编码目的蛋白的DNA序列，与基因克隆技术相结合，从而获得自然界不存在的新型蛋白质分子。,五、中西结合创制新型生物药物“中国医药是一个伟大的宝库”，我国在发掘中医中药，创制具有我国特点的生物药物方面已取得可喜成果。,第四节新药研究和开发的关键环节,新药研究和开发的流程图,确定研究计划,准备化合物,药理筛选,化学试验,临床前期,临床前II期,注册申请上市,售后监测,准备6000 8000个化合物,1个成熟新药,先导化合物,筛选模型,1 筛选模型建立,筛选模型基本分类(1)用动

17、物细胞和组织建立的筛选模型(2)酶抑制剂的筛选(3)受体拮抗剂的筛选,（4）现今筛选靶已扩展到基因水平，开始考虑以基因复制、转录因子、调亡基因为治疗的对象,2 利用筛选模型寻找先导化合物,(1)用动物细胞和组织建立的筛选模型 其中包括下列物质的筛选：抗肿瘤活性物质：观察细胞形态的变化，测定体外细胞毒性LC50值。免疫抑制剂：测定对淋巴细胞增殖反应的抑制作用。神经营养因子样物质：以神经细胞的分化，如以神经轴突的伸长为指标。血管生成抑制剂：以鸡绒毛膜尿囊膜和动物角膜为材料，观察对新血管生成的抑制作用。,(2)酶抑制剂的筛选（显色反应的比色法）已经建立了大量的酶抑制剂的筛选模型，主要有以下6种：蛋白

18、分解酶抑制剂 细胞膜酶抑制剂糖苷水解酶抑制剂儿茶酚胺合成酶抑制剂胆固醇生物合成酶HMGCoA还原酶抑制剂其他酶抑制剂。,2 利用筛选模型寻找先导化合物,拜糖平,-葡糖苷酶抑制剂是一类新型降糖药物，目前国内出售的-葡糖苷酶抑制剂，是由德国拜耳公司生产，化学名称为阿卡波糖，商品名为拜糖平，剂量为每片50mg。,拜糖平与蔗糖酶的亲合力较蔗糖大15000倍，故能竞争性抑制蔗糖与蔗糖酶的结合，从而延缓蔗糖向葡萄糖和果糖的转化，降低餐后血糖水平。由于这种抑制作用是可逆的，所以向葡萄糖的转化仅仅是推迟，而不是完全阻断。通过使小肠内糖消化减缓和对结肠内糖吸收的调节，使患者一天内血糖浓度平稳。,(3)受体拮抗剂

19、的筛选 其中包括下列物质的拮抗物的筛选：速激肽(Tachykinin，TK)：以3H标记的物质与其受体结合的抑制率为指标。内皮素(Endothelin，ET)：观察内皮素与其受体结合的抑制率。缩胆囊素(Cholecystokinin，CCK)：以125I标记的CCK与其受体结合的抑制率为指标。心房纳利尿肽(ANP)：以125I标记的ANP与其受体结合的抑制率为指标。,2 利用筛选模型寻找先导化合物,兴奋性氨基酸(EAA)：观察EAA与其受体结合的抑制率。白三烯B4(LTB4)：以人多形核白细胞(PMN)为LTB4的受体，观察其抑制率。其他激素受体与C5a 现今筛选靶已扩展到基因水平，开始考虑以

20、基因复制、转录因子、调亡基因为治疗的对象。,2 利用筛选模型寻找先导化合物,白三烯类（Leukotrienes，LTS）是强效的炎前介质，参与炎症、变态、哮喘、休克等的发病过程。因此阻断LTS的合成或阻断LTS与其受体的结合成为治疗的重要方向。白三烯受体拮抗剂（LTRAs）是近年来研制、发展起来的一类新型非类固醇抗炎药物,3 先导化合物来源,（1）从化学库中筛选 化学库(化学库)是指用特殊合成方式随机合成结构多样的化合物群体，它的多样性可以得到较充分的保证，但不能得到结构独特的化合物。与受体结合的结构设计（合理新药设计）合理药物设计(理性的药设计)则是基于受体三维立体结构的认识，通过计算机辅助

21、分子设计(Computer aid molecular design)全程合成新分子。,先导化合物来源,（2）从天然产物中筛选 微生物来源：现今从生物中筛选新药重点放在微生物。微生物来源的化合物的多样性与微生物的种及发酵条件有关，同时还涉及不同的地理区域和不同的生态学环境，最好收集新鲜的野生菌种。微生物代谢产物的产生和多样性依赖于微生物合成的潜在能力及表现这个能力的发酵条件。调整发酵参数可以巧妙地促进不同次级代谢产物的产生。,先导化合物来源,除了微生物外，现在人们也开始关注植物、动物和海洋生物。植物方面，寻找人们所使用的药用植物，增加新药发现的机会。在人类和动物方面，则关注自身免疫系统。已从人

22、类和动物的吞噬细胞中分离得到许多具潜在抗菌作用的蛋白质和多肽。它们有望用作抗菌药物。,先导化合物来源,海洋生物可为新化合物的筛选提供丰富的资源。目前，海洋天然产物的研究集中在大型固着无脊椎动物和藻类上，因为这些生物相对容易识别和采集。新药的研究与开发不是先导物与新药的一一对应关系。这从上面介绍的新药的研究和开发过程可以看出。新药的研究与开发是一个将化学结构研究与生物活性研究连接起来的创造性过程，是不断地对初始治疗概念进行发展和完善的过程。,4 生物药物研发的新模式,确定研究计划,准备化合物,药理筛选,化学试验,临床前期,临床前II期,注册申请上市,售后监测,生物信息学基因组学功能基因组学蛋白质

23、组学,发现和确证药物靶标,天然配基,设计新分子,产生生物分子库,新生物分子,下游工程,生物药物制剂,新的生物药物,蛋白质化学NMR，质谱，X光晶体衍射分析,分子结构和活性关系,代谢工程,糖基化工程,蛋白质工程,基因工程,细胞工程,发酵工程,酶工程,筛选模型,先导化合物,美国FDA批准的生物技术新药19951999,胰岛素 胰高血糖素干扰素类白细胞介素II粒细胞集落刺激因子组织纤溶酶原激活剂促性腺激素Regranex凝血因子水蛭素TNF可溶性受体白喉毒素IL2融合蛋白Lymerix单克隆抗体多克隆抗体非重组蛋白反义核酸,中文名称,LillyNova NordiskBiogen,AmgenGene

24、tics InstituteAmgenBoeringher,Mannherion,Organon,SeronoR W Johnson(强生公司生产的促糖尿病足部溃疡愈合凝胶药)Genetics Instititue,Nova NordiskHoechst Marion,RousselImmunex(细胞因子药物，肿瘤坏死因子）Seragen,Smithkine,Beecham（lyme（莱姆病)疫苗药物）Idec/Genetech,Offman-La Roche,Novartis,Medimmune,Meddimmune,SangstatOrphan Medical,Glaxo Wellcom

25、e,ISIS,Pharmaceuticals,开发公司名称,重要的生物药物介绍,第五节,1 生物制品,抗病毒感染,抗细菌感染,疫苗免疫球蛋白,疫苗类毒素抗毒素免疫球蛋白,主动免疫被动免疫,主动免疫被动免疫,2 生物药物,抗细菌药物：包括许多抗生素，具有高度选择性抗病毒药物:利用宿主的代谢系统，所以药物选择性低，毒性大,活疫苗（Living vaccine）,1 减毒活疫苗2 基于基因工程技术的新型活疫苗遗传重组活疫苗基因缺失活疫苗载体活疫苗,减毒活疫苗(Attenuated vaccine),自然或人工选择对人低毒或无毒的变异株，如脊灰、流感、麻疹的减毒株优点：模拟自然感染，免疫效果好，局部I

26、gA。理论上的缺点，实际工作中少见变异株可能回复到有毒力的野生株如果机体免疫缺陷，减毒株仍可能引起感染或并发症可能激活机体内其他病毒的感染减毒活苗可能引起持续感染成功的范例：1961年我国应用脊灰疫苗，脊灰发病率大幅度下降。1980年天花病毒灭绝,遗传重组疫苗,将野毒株表面抗原基因与弱毒株其他基因组合而获得减毒活病毒适用于基因组分节段双链RNA病毒，如流感病毒、轮状病毒等,基因缺失活疫苗,利用DNA重组技术，定向缺失病毒基因组的某一区段，使病毒丧失毒力而保留增殖能力和免疫原性优点：疫苗株的遗传背景清楚，不易突变回到野毒株,载体活疫苗,利用DNA重组技术，将编码病毒抗原的基因插入到另一无毒力的载

27、体病毒，使之高效表达易建立多价疫苗载体病毒常用的有痘苗病毒、腺病毒、HSV(herpes simplex virus单纯疱疹病毒)-1,灭活疫菌（Killed vaccine）,灭活全病毒疫苗亚单位疫苗合成肽病毒疫苗基因工程疫苗独特型病毒疫苗核酸疫苗,灭活全病毒疫苗,物理或化学方法灭活病毒。适用烈性或易变异病毒如乙脑病毒、狂犬病病毒、流感病毒优点：生产简单、易保存运输缺点需要大量培养病毒，成本高无局部抗体，不激活CTL（CTL细胞：细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte,CTL）是白细胞的亚部，为一种特异T细胞，专门分泌各种细胞因子参与免疫作用），可激活TDTH（迟发型超

28、敏性T细胞（delayed type hypersensitivity T lymphoctye)甲醛灭活的麻疹病毒和RSV（respiratory syncytial virus）疫苗可加重疾病，机制不详,合成肽病毒疫苗,人工合成病毒保护性抗原决定簇肽段优点制备容易，可大量生产，易保存，副作用少理论与实践上的缺点免疫原性弱，使用时需要加佐剂。不同肽免疫活性有差异。部分肽只激发B细胞表位，缺乏激发TH细胞的表位,基因工程疫苗,利用DNA重组技术制备的生物制品。如将编码病毒特异抗原的基因用适当的载体将此基因带入大肠杆菌或真核细胞，使之表达研发成本高，生产成本低，下游工程复杂,2 抗细菌感染的生物

29、制品,人工主动免疫生物制品疫苗类毒素人工被动免疫生物制品抗毒素丙种球蛋白,疫苗（vaccine）,减毒活疫苗（attenuated live vaccine）卡介苗（BCG）-预防儿童结核病的细菌疫苗，是一种减毒的活性牛型结核杆菌疫苗。(Bacilli Calmette Guerin）灭活疫苗（inactivated vaccine）伤寒沙门菌与甲、乙型副伤寒沙门菌混合的三联疫苗亚单位疫苗（subunit vaccine）基因工程疫苗（gene engineered vaccine）核酸疫苗（nucleic acid vaccine）,类毒素（toxoid）,细菌外毒素经0.4甲醛液处理后，其

30、毒性消失而仍保留抗原性的生物制品常用的类毒素白喉类毒素破伤风类毒素等白、百、破三联疫苗,人工被动免疫生物制品,抗毒素（antitoxin）通常是用细菌类毒素给马多次注射后，取其免疫血清提取免疫球蛋白精制而成常用破伤风抗毒素白喉抗毒素免疫球蛋白（immunoglobulin）,3 抗病毒和细菌的药物（Chemotherapy）,抗细菌药物：包括许多抗生素，具有高度选择性抗病毒药物 病毒利用宿主的代谢系统，所以药物选择性低，毒性大,分类 抗生素 结构 靶点 功能 比例,peptide,Bialaphos,Gln synthetase,herbicidal,Amino-glycoside,Genta

31、micin,ribosome,antibacterial,-lactam,Clavulanic acid,-lactamase inhibitor,antibacterial,Phosphoric acid,Fosfomycin,peptidoglycan,antibacterial,Benzoquinone,Mitomycin C,DNA cross-linking,antitumour,polyketide,Milbemycin,Cloride ion channels,insecticidal,others,23,13,10,4,12,聚酮,肽类,氨基糖苷类,内酰胺类,其它,链霉菌产生大

32、量抗生素,关键解决的问题：1 选择性低（selectivity）2 毒性大（Toxicity）3 快速排泄（Rapid excretion）4 快速代谢(Rapid metabolism)5 低吸收（Poor absorption）,抗病毒药物,理想药物,水溶性 化学结构稳定性代谢稳定性易吸收 无毒性无过敏无致癌无诱变无致畸,抗病毒化学机制,理论上病毒复制的任何环节都是抗病毒药物发挥作用的靶位置，但要区别病毒复制与宿主细胞正常生理过程是很困难的。因此大多数抗病毒药物的应用都有限制，甚至对机体有毒性作用抗病毒药的机制多是在药物进入宿主细胞后受病毒的某种酶的作用形成具有抗病毒活性的新的成份,抗病毒

33、药物作用的靶点,1 干扰病毒产生的特定蛋白或酶的功能 A specific viral function e.g.enzyme2 干扰宿主细胞参与病毒复制的功能 A cellular function that the virus needs so that it cannot replicate 对病毒是必须的，但对细胞本身不是必须的 只有被病毒感染的细胞被杀死,抗病毒药物的种类,A 核苷（酸）类似物B DNA聚合酶（包括逆转录酶）抑制剂C 蛋白酶抑制剂D 免疫调节剂（干扰素）,核酸合成:,蛋白合成及后处理:,Ganciclovir Activated by viral TKbetter(1

34、0 x)inhibitor of viral DNA polymerase than cell DNA polymerase,Excellent anti-herpes drug,ACV,Purine analog Sugar modification Chain terminator Anti-herpes Selective to virus-infected cells,Acyclovir,无环鸟苷,是鸟嘌呤或脱氧鸟嘌呤核苷类似物，受病毒编码的胸腺嘧啶核苷激酶（Thymine Kinase，TKase）的作用而磷酸化，对病毒编码的DNA聚合酶比对宿主细胞的DNA聚合酶有更强的抑制作用主要

35、用于疱疹病毒感染,A 核苷类似物-鸟嘌呤类似物,作用机制,acts in two ways:Competes with GTP，Chain terminator,Normal DNA synthesis,Termination,鸟嘌呤类似物,第二章就到这里了！,Prodrugs：Famciclovir,Taken orally,Converted byPatients metabolism,HSV thymidine kinase,P,Host kinase,P,P,SmithKlein-Beecham,鸟嘌呤核苷类似物,Famciclovir為penciclovir的prodrug，化學結構

36、相似，作用機制亦相同，可迅速且具選擇性於受病毒感染的細胞內被病毒的thymidine kinase磷酸化成penciclovir monophosphate，然後被其他酵素繼續磷酸化成penciclovir triphosphate(活性型式)，進而抑制DNA polymerase，阻止病毒的複製,Ribavirin（病毒唑）,Guanosine analog Non-competitive inhibitor of RNA polymerase in vitro Little effect on flu in vitro Often good in animals but poor in h

37、umans Aerosol use:respiratory syncytial virus,喷雾使用,利巴韦林是一种广谱强效抗病毒药物，是列入国家基本用药的品种，它至少对12种RNA病毒(A、B型流感病毒，一、三型副流感病毒，朝鲜出血热病毒。阿根廷出血热病毒、鼻病毒呼吸道合胞病毒。玻利韦亚出血热病毒、裂谷热病毒、拉沙病毒、鼠脑炎心肌炎病毒)和10种DNA病毒(1、2型单纯疱疹病毒、腺病毒、粘液病毒、牛痘病毒、带状疱疹病毒、人巨细胞病毒、鼠巨细胞病毒、传染性牛鼻气管炎病毒、马流产病毒)有抑制作用，其抗病毒作用强于阿糖腺苷、阿糖胞苷、盐酸金刚烷胺、盐酸吗啉呱、碘苷等,作用机理,May induce

38、 mutations in RNA viruses,2 腺嘌呤类似物,Problems:Severe side effects Resistant mutants(altered polymerase)Chromosome breaks(mutagenic)Tumorigenic in rats Teratogenic in rabbits Insoluble,局部滴旋,视觉,Adenine arabinoside(Ara-A),Use:topical applications in ocular herpes simplex,对症：HSV encephalitis 脑炎 Neonatal h

39、erpes 新生型疱疹 Disseminated herpes zoster 散布型疱疹带 Hepatitis B 肝炎,阿糖胞苷,阿糖胞苷（Adenine arabinoside,Ara-A）在细胞内被磷酸化形成Ara-ATP，后者与dTMP竞争抑制DNA的合成，对DNA聚合酶也有作用用于疱疹病毒、HBV感染,AZTazidothymidine,DDIdideoxyinosine,DDCdideoxycytidine,核糖上带有修饰的其它碱基类似物药物,嘧啶核苷类似物,胞嘧啶核苷类似物,次黄嘌呤核苷类似物,B DNA合成中的酶抑制剂,DNA聚合酶抑制剂,叠氮胸苷（Azidothymidine

40、，AZT）对逆转录活性的抑制比对细胞DNA聚合酶敏感100倍以上，故通过阻断前病毒的合成而抑制逆转录病毒的复制用于HIV感染的治疗，但HIV能产生耐药性（基因突变所致）,Viral Protein synthesis:No inhibitors,C 抑制病毒蛋白合成的药物,翻译过程(肽链形成过程)借用宿主细胞的系统进行,此过程无合适的针对病毒系统的抑制剂,反转录病毒生活史,Protein processing:,Proteolysis Glycosylation,病毒蛋白合成形成多肽，蛋白水解，糖基修饰,蛋白合成后处理,蛋白裂解,糖基化修饰,反转录病毒蛋白后处理,GAG,Integrase,P

41、olymerase,Protease,GAG/POL polyprotein,GAG,Integrase,Polymerase,Protease folds and cuts itself free,反转录病毒蛋白后处理,GAG,Integrase,Polymerase,Protease cuts at a site between the integrase and polymerase,反转录病毒蛋白后处理,GAG,Integrase,polymerase,反转录病毒蛋白后处理,Saquinavir,药理作用：是一种强效和高选择性蛋白酶抑制剂。与其他核苷酸衍生物不同，不需经过代谢而直接起作

42、用,沙奎那维,抗HIV药物,Saquinavir:In HAART Viremia CD4+cells Ritonavir 利托那维:In HAART AIDS deaths 58%IndinavirNelfinavir,HIV aspartyl protease inhibitors,沙奎那维,病毒进入血液,highly active antiretroviral therapy,HAART 是指高活性的抗逆转录病毒治疗。它由三种以上的ARV 药物组合而成，能攻击HIV 的不同部位，或阻止病毒进入血细胞,病毒进入细胞,HIV鸡尾酒疗法,即HAART，是指高活性的抗逆转录病毒治疗。它由三种以上

43、的ARV 药物组合而成，能攻击HIV 的不同部位，或阻止病毒进入血细胞,拉米夫定,齐多夫定,印地那维,胞嘧啶类似物,protease inhibitors,沙奎那维作用机制蛋白酶抑制剂,（Saquinavir）HIV的晚期蛋白酶将病毒子代大分子蛋白裂解为病毒结构蛋白（形成成熟病毒体核心成份）和病毒逆转录酶分子。Saquinavir抑制晚期蛋白酶的活性，因此不能获得成熟病毒的外壳蛋白和逆转录酶，但对宿主细胞蛋白酶没影响与逆转录酶抑制剂联合使用可以减低血液中HIV的含量，延长存活期，但对细胞内的HIV作用差,C 病毒脱壳和装配抑制剂,病毒脱壳和装配抑制剂,金刚烷胺：抑制病毒脱壳用于流感治疗,抗In

44、fluenza药物,胶,感冒病毒复制需要：,Requires neuraminidase to escape from cellRequires neuraminidase to penetrate mucus,，本酶的抗原性质是不同的，可以根据其含量的有无来作为病毒分类的一个标准,神经氨酸酶,通过唾液酸苷酶的作用除去红血球凝集素(hemagglutinin,HA)受体唾液酸,对于在感染细胞中新形成的病毒颗粒释放起着必要的作用。同时,唾液酸苷酶可促进病毒通过呼吸道的黏液,从而提高病毒的感染性。,感冒病毒释放过程,2 唾液酸苷酶,水解唾液酸,3 导致病毒粒子释放,1 释放时新生病毒表面血红凝集素

45、会与细胞上的受体唾液酸与结合,4 去感染更多细胞,Zanamivir 作用机理,After neuraminidase inhibition,flu hemagglutinin binds to sialic acid on other virus particles:virus clumpsOR virus sticks to mucous in respiratory tract,神经氨酸酶被抑制后，红血球血凝素与细胞表面的唾液酸结合，新生病毒不能正常释放，另外红血球血凝素与其它病毒表面的唾液酸结合，导致病毒成团聚集或黏附在呼吸道的黏液中）,Neuraminidase inhibitorA

46、ctive against Influenza A and Influenza B RELENZA(fall 1997)，,Zanamivir(扎那米伟)为吸入式预防或治疗流行性感冒药物，它能抑制流感病毒表面之神经氨酸酶(Neuraminidase)，减少新制成的甲型和乙型流感病毒从受感染的细胞中 释放,化学进展 Vol.19 No.2P3Mar.,2007,鼻腔喷雾剂,Zanamivir 作用机理,2 唾液酸苷酶,水解唾液酸,3 病毒粒子不能释放,1 释放时新生病毒表面血红凝集素会与细胞上的受体唾液酸与结合,4 无法感染更多细胞,临床使用抗病毒药物Antiviral agents in cl

47、inical use,总结,核苷类似物,临床使用抗病毒药物Antiviral agents in clinical use,Action site of antiviral agents,干扰素和干扰素诱生剂的应用,IFNIFN诱生剂Poly I:C甘草甜素芸芝多糖,作业,中草药,黄芪板蓝根,思考题,1生物药物的种类有哪些？有什么用途？2 抗病毒药物的性质和特点?,紫杉醇 Taxol,紫杉醇是美国北卡罗莱纳州三角研究所的Wall博士和Wani博士于1967年发现的。之后，他们又从太平洋红豆杉中分离出了这种化合物并发现它具有广泛的抗恶性肿瘤作用，是至今所知的最好的治疗卵巢癌和乳腺癌的药物，价格非

48、常昂贵，市场售价为4800 美元/克。并且它的自然资源-红豆杉和东非罗汉松（1999年测知含紫杉醇）-都生长地十分缓慢，数量有限且其中有效成分的含量非常低。最初，用于治疗的紫杉淳都来源于太 平洋红豆杉，治疗一个病人需要6棵百年树龄的红豆杉。现在紫杉醇以及它的抗癌同源衍生 物可以通过其前体进行化学半合成制得。这些前体包括10-脱酰基巴卡丁 III、巴卡丁 III,四环二萜类化合物：一个紫杉烷环加一个四个元素组成的氧烷环，在C-2和C-13上还分别有一个苯氧基和酯基侧链,抗病毒药物的研究历史,1962 Idoxuridine（疱疹净）Pyrimidine analog Toxic Topical-

49、Epithelial herpetic keratitis,1983 Acyclovir（无环鸟苷）Purine analog Sugar modification Chain terminator Anti-herpes Selective to virus-infected cells,1990s Protease inhibitors,单纯疱疹病毒角膜炎,1966 Amantadine（金刚烷胺）:1993 Rimantadine（金刚乙胺）:Only effective against flu A(200mg/day)Marginally effective therapeutically Prophylaxis:Reduce flu by 90%Since disease usually mild and avoidable not used much here,