生物信息学课件.ppt

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1、,第九讲生物信息学,将给生命科学带来变革性的变化！Biology is shifting from being an observational science to being a quantitative molecular science,学习目的,1、了解生物信息学的发展背景、定义2、理解生物信息学在生命科学研究中的作用3、理解数学、计算机科学如何在生物信息中的地位和作用4、了解基因芯片的检测原理和制备方法,第一节 生物信息学(Bioinformatics),一、生物学基础（复习）二、发展背景与定义三、研究内容四、研究现状五、发展前景,一、生物学基础,表型与基因型（phenotype

2、vs.genotype）遗传信息的流动基因的表达与调控分子进化DNA序列分析：基因识别、调控元件识别、进化分析mRNA:剪切位点识别、基因表达分析蛋白质：结构预测、蛋白质间相互作用、亚细胞定位基因组：基因预测、进化分析染色体：结构分析网络：pathway建模细胞:系统：,二、发展背景和定义,生物信息广义的概念,生命现象是不同层次上的物质、能量与信息的交换，不同层次是指核酸、蛋白质、细胞、器官、系统、整体等研究生物体系和生物过程中信息的内涵和信息的传递 生物电磁学与电磁生物学、视觉系统与光信息处理、脑和神经系统与信息、生物体结构与微光机电系统,发展背景,BiocomputingComputati

3、onal BiologyBioinformatics1986年，在EMBL Heidelberg成立Biocomputing部门，命名为BIOinformatis.如果我们不能回答生物学问题，作为计算生物学家是失败的。1997年底创立了CABIOS(Computer Applications in the Biosciences).we assert:computational planning and analysis is an integral part of the biological discovery process.在完整基因组序列和高通量技术时代不要仅仅谈论分析海量数据的挑战

4、，相反，要谈论疾病产生的风险，关于人类遗传差异、基因型改变的进化如何导致功能的改变，如何使用数据来回答这些问题。,Background 背景,1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000,100,00010,0001,0001001010.10.010.001,1,000,Medline Records,Transistors/Chip,DNA Sequences,3D Structures,Cumulative Growth of Biological Information and Computer Power,Mark Bogulski(1998)Bio

5、informatics:A New Era,生物医药工业,提供大量基因序列分析的工具，在以下方面加快新药开发的进程：资料的获取、包括从数据库中寻找新药开发者感兴趣的基因序列和相关资料文献基因功能的预测和基因生理作用的预测需要大量信息处理的药物筛选和加工过程（Weinstein JN et al.,1997）,Definition of Bioinformatics(1),Bioinformatics is defined as a scientific discipline that encompasses all aspects of biological information acqui

6、sition,processing,storage,distribution,analysis and interpretation,that combines the tools and techniques of mathematics,computer science and biology with the aim of understanding the biological significance of a variety of data.生物信息学是一门交叉学科。它包含了生物信息的获取、处理、存储、分发、分析和解释等在内的所有方面，它综合运用数学、计算机科学和生物学的各种工具，

7、来阐明和理解大量数据所包含的生物学意义。Understanding Our Genetic Inheritance.The US Human Genome Project:The First Five Years 1991-1995.NIH Publibcation No.901590,April,1995,Definition of Bioinformatics(2),Bioinformatics is conceptualising biology in terms of molecules(in the sense of Physical chemistry)and applying“i

8、nformatics techniques”(derived from disciplines such as applied maths,computer science and statistics)to understand and organise the information associated with these molecules,on a large scale.Oxford English Dictionary,Computation,Informatics,Biology,Bioinformatics,算法统计学信息理论图形学科学可视化图像识别人工智能密码学非线性动力

9、学计算机模拟语言学机器学习数据库软件工程计算机网络分布式系统,数据获取数据解释基因组图谱三维结构预测分子建模药物设计同源比较分子进化数据库检索基因预测仪器设计数据库构建基因调控基因诊断及治疗,生物信息学,计算机科学和数学,分子生物学,生物信息学研究意义,利用数理统计、模式识别、动态规划、密码解读、语意解析、信令传递、神经网络、遗传算法以及隐马氏模型等各种方法对序列、结构数据进行定性和定量分析，从中获取基因编码、基因调控、序列-结构-功能关系等理性知识阐明细胞、器官和个体的发生、发育、病变、衰亡的基本规律和时空联系探索生命起源、生物进化、生命本质等重大理论问题，最终建立“生物学周期表”,指导分子

10、生物学实验,生物信息学 研究方向,基因组序列装配基因识别基因功能预报基因多态性分析基因进化mRNA结构预测基因芯片设计基因芯片数据分析疾病相关基因分析,蛋白质序列分析蛋白质家族分类蛋白质结构预测蛋白质折叠研究代谢途径分析转录调控机制蛋白质芯片设计蛋白质芯片数据分析药物设计,三、生物信息学的研究内容,数学、计算机科学、生物学1、与HGP相关的研究内容2、功能基因组研究相关内容3、蛋白组学相关4、基因芯片信息学研究,Statistics 统计学,Probability Theory 概率论（特别是随机过程理论）,Operational Research 运筹学,Optimization Theor

11、y&Method 最优化理论与方法,Topology 拓扑学（主要是几何拓扑）,Function Theory 函数论,Information Theory 信息论,Computational Mathematics 计算数学,Group Theory 群论,数学(Maths),几个常用 数学模型概念与方法,Bayes 公式、Bayes统计马氏链(Markov chains)隐马氏链(Hidden Markov chains)Poisson 过程与连续时间马氏链熵、相对熵与信息增益神经网络(neural networks(NN)：Multi-layer feed-forward NN,self

12、-organized learning NN,recurrent NN(Hopfield NN,Bolztmann machine),网络技术,数据库（特别是关系型数据库）,数据整合和可视化,数据挖掘,基于Unix操作系统的各种软件包,一些重要的算法的复杂性研究,计算机科学(Computer Science),计算机硬件,生物信息学研究内容,Alignment(序列比对)包括：全序列、局部和多重比对；Fasta,Blast,PSI-Blast Protein Structure Prediction(蛋白质结构预测)Computer-Aided Gene Recognitions(计算机辅助基

13、因识别)算法纷纭，较著名的为GeneScan,GeneFinder,等；尚存在许多问题 DNA Language(DNA语言)Molecular Evolution&Compared Genomics(分子进化和比较基因组学)Contig Assembly(序列重叠群装配)Origin of Genetic Codes(遗传密码的起源)Analysis of Metabolize Network(代谢网络分析)GeneChip Design(基因芯片设计),与HGP相关的生物信息学研究,1、高度自动化的实验数据的获得、加工和整理各种自动化分子生物学仪器应用上，如DNA测序仪，PCR仪等实验过程

14、高度自动化甚至工厂化，产生的海量数据（gigabyte），专门的实验室数据管理系统自动完成包括实验进程和实验数据的纪录，常规数据分析，数据质量检测和问题的自动查找，常规的数据说明和数据输入数据库。目前还没有成熟的通用的分子生物学数据管理系统。,2、序列片段的拼接,目前DNA自动测序仪每个反应只能测序500bp左右，传统测序方法是将克隆进行亚克隆并对亚克隆进行排序。自动而高速拼接序列的算法，Lander-Waterman模型（Lander ES and Waterman MS,1998）利用鸟枪法进行测序，再将大量随机测序的片段用计算机进行自动拼接。1.9Mb Haemophilus influ

15、enzae(流感嗜血杆菌)（Fleischmann RD et al.,1995）0.58Mb Mycoplasmu genitalium（枝原体）(Fraser CM et al.,1995)0.58Mb jannaschii（甲烷杆菌）(Bult CJ et al.,1996)有待改进：将已知的基因组知识应用于拼接算法，进一步提高拼接真核基因组的有效性；自动处理自动测序造成的差错,Alignment,Alignment(序列比对、联配、对齐等)包括：全序列、局部 多重比对；Fasta,Blast,PSI-Blast,AGCGGTGCAGGTTACTGCGCGTAGTAC|ACGGTGCGG

16、TTACTGCGGCGTAGTAC,AGCGGTGCAGGTTACTGCGCGTAGTAC|A_CGGTGCGGTTACTGCGGCGTAGTAC,AGCGGTGCAGGTTACTGCGCGTAGTAC|A_CGGTGC_GGTTACTGCGGCGTAGTAC,AGCGGTGCAGGTTACTGC_GCGTAGTAC|A_CGGTGC_GGTTACTGCGGCGTAGTAC,序列一,序列二,Raw DNA sequence,GeneBank:11.5Millon sequence 12.5billion basesSeparating coding and non-coding Identif

17、ication of introns and exonsGene product predictionForensic analysis,基因识别,识别基因组编码区，识别基因结构1、同源比较（DNA序列、EST）2、基因预测（不是用同源搜索的方法来识别基因）从头开始基因预测基于知识的基因预测（密码子使用，碱基组成，剪切位点特征，PolyA信号，2、3、6核苷酸频率，转录信号，转译信号，尺寸分布）,基因预测的步骤：1、识别可能的外显子2、辨别起始/内部/终止外显子3、把起始、一些内部的和终止外显子的连起来，形成可能的基因4、确保该可能的基因没有内部的移位或终止密码子5、leftovers:sha

18、dow exons算法：Rule-based system,linguistic system,linear discriminant analysis,decision tree,spliced alignment,fourier analysis,Evaluating Gene Prediction,敏感性(Sensitivity)敏感性=预测基因中确为基因的数目/待测序列中的基因数目；How many exons were correctly predicted?特异性(Specifity)特异性=预测基因中确为基因的数目/预测基因数目How many exon predictions

19、are true?,生物学家们为人类基因的数目打赌 虽然人类基因组的草图很快就要完成，但生物学家们对基因组里到底有多少基因的猜测仍有极大的不同。最近在美国纽约冷泉港召开的一个会议上，他们设立了一美元一个（次）的基因数目赌注。胜者将于2003年揭晓，他除了可获得全部赌金外，还可得到一本由DNA结构的发现者James Watson亲笔签名的皮革封面双螺旋一书。如果基因组是生命的天书，那么基因就是写成这本书的词汇。生物学家们一直假设，微生物的故事较短，而人类的故事则是一部巨作，人类拥有8万到10万个基因。但是美国加州大学伯克利分校的果蝇基因组计划的主任Gerald Rubin指出，果蝇的基因比我们所

20、认为的最简单的线虫少了5000个。他警告说：“生物体的复杂性并不是简单地与基因数量相关联的。”确实，根据目前已测序完成的人类基因组第21对、22对染色体的经验，德国分子生物技术研究所的 Andre Rosenthal 说，我们得出的结论是整个基因组有不多于4万个基因。法国的分子遗传学家Hugues Roest Crollius通过比较现有的人类基因序列与淡水河豚基因序列，提出了更低的人类基因数估计：在27700与34300之间。美国西雅图华盛顿大学的基因学家Phil Green是常用的组合基因序列数据的程序PHRED和PHRAP的发明人，他提出人类基因数大约为35000。Green说：“我们使

21、用了3种独立的计算方法得出了这些较低的基因数估计，我确信基因数目就在这个范围内。”美国国家人类基因组研究所主任Francis Collins表示他同意Green的估计，将他1美元的赌金下在48011个基因上。但马里兰Rockville的基因组研究所(TIGR)的John Quackenbush根据TIGR的人类基因指数的估计，将他的1美元赌在118259个基因上。加州Incyte Genomics公司的Sam LaBrie赌的基因数是153478个，该公司在1999年9月曾宣布人类基因至少有14万个。但是支持人类基因数目是一个较小数的科学家们也不灰心，他们争论说生物体的复杂性来自于基因如何被管

22、理或表达的，而不是基因数目本身。Rosenthal解释说：“我们不需要那么多的基因成为高等动物，”他赌的是38000个。你赌多少呢？,基因功能预测,(1)序列同源比较如果基因A与基因 B有相当的同源性，那么基因A可能具有类似基因B的功能。公共数据库：GenBank,EMBL,DDBJ功能数据库：dbEST,dbSTS,dbGSS(Genome Survey Sequence,类似EST，不同的是它是基因组的片段而非cDNA的片段，来自随机的对基因组片段进行一轮测序，以及外显子捕捉和Alu PCR等方法),dbHTG(high throughput Genomic Sequence,未完成整理的

23、序列数据)蛋白质序列库：PIR(protein information resource),Swiss-Prot 蛋白质高级结构数据库PDB(protein data bank):生物大分子三级结构的数据库，包括原子标记、文献引用、一级和二级结构信息，以及晶体结构和核磁共振的数据。同源比较算法：分为整体对齐（Global alignment）和局部对齐（local alignment）局部对齐的算法有Smith-Watermann 算法;FASTA算法;BLAST算法,Protein Sequence,400,000 sequences(SWISS-PROT)300aaSequence com

24、parison algorithmsMultiple sequence alignments algorithmsIdentification of conserved sequence motifs,蛋白质结构预测,可以通过计算（如分子力学、分子动力学等）来进行结构预测（1）对于自然的蛋白质结构和未折叠的蛋白质结构，两者之间的能量差非常小（1kcal/mol 数量级）（2）研究蛋白质结构的计算量非常大,Anfinsen，1960esX-射线衍射和核磁共振,蛋白质结构预测的实验基础,天然核糖核酸酶,变性还原核糖核酸酶,蛋白质的二级结构,二面角定义,N,CA,C,N,O,CA,C,y,w,f,O

25、,R,R,蛋白质分子的主链二面角,a螺旋(f,y)(-60,-40)b折叠(f,y)(-120,140)环区,蛋白质分子的三级结构,典型的蛋白质结构类型 a、b、a/b、a bPDBSUMhttp:/www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/pdbsumSCOPhttp:/,其它结构层次,超二级结构四级结构分子聚合体,影响蛋白质结构的理化因素,立体作用（范式作用）Lennard-Jones式，空间堆积静电作用库仑定律氢键疏水作用,同源模型方法,如果具有25-30%的等同序列，可以假设这两个蛋白质折叠成相似的空间结构借助于数据库搜索和序列的比对排列而进行利用同源模型化方法可以预测所有1

26、0-30%蛋白质的结构,流行的序列分析工具,CLUSTAL:已知同源的序列间的配比FASTA：全基因数据库的快速搜索PSI-BLAST：非常快速的全数据库搜索HMM：特定蛋白家族的序列模式识别PHYLIPS：基因进化树充分利用Internet,二级结构预测,用处估计蛋白的结构类型提高同源模建的准确性三级结构预测的起点远缘蛋白的Threading方法Chou-FasmanGarnier神经网络组合算法,蛋白质三级结构预测,（1）同源模型化方法（2）远程同源模型化方法（3）结构的从头预测方法距离几何分子动力学,一级序列,数据库搜索同源结构,序列和结构配比,挑选模板蛋白,模建保守区域,模建环区,模建

27、侧链,优化和评估,Macromolecular structure,Secondary,tertiary structure prediction3D structural alignment algorithmsProtein geometry measurementsSurface and volume shape calculationIntermolecular interactions Molecular simulationsForce-field calculationsMolecular movementsDocking predictions15,000 structures

28、(PDB)1000 atomic coordinates each,Genomes,300 complete genomes 11.6 million sequencesCharacterization of repeatsStructural assignments to genesPhylogenetic analysisGenomic scale censuses(characterization of protein content,metabolic pathways)Linkage analysis relating specific genes to diseases,比较基因组

29、学研究,研究生命是从哪里起源的？生命是如何进化的？遗传密码是如何起源的？估计最小独立生活的生物至少需要多少基因，这些基因是如何使它们活起来的？比如，鼠和人的基因组大小相似，都含有约三十亿碱基对，基因的数目也类似。可是鼠和人差异确如此之大，这是为什么？同样，有的科学家估计不同人种间基因组的差别仅为 0.1%；人猿间差别约为1%。但他们表型间的差异十分显著。这又为什么？完整基因组序列的比较研究是解决这些问题的重要途径。,基于完整基因组数据的生物进化研究,1、序列相似性比较。就是将待研究序列与DNA或蛋白质序列库进行比较，用于确定该序列的生物属性，也就是找出与此序列相似的已知序列是什么。完成这一工作

30、只需要使用两两序列比较算法。常用的程序包有BLAST、FASTA等；2、序列同源性分析。是将待研究序列加入到一组与之同源，但来自不同物种的序列中进行多序列同时比较，以确定该序列与其它序列间的同源性大小。这是理论分析方法中最关键的一步。完成这一工作必须使用多序列比较算法。常用的程序包有CLUSTAL等；3、构建系统进化树。根据序列同源性分析的结果，重建反映物种间进化关系的进化树。为完成这一工作已发展了多种软件包，象PYLIP、MEGA等；4、稳定性检验。为了检验构建好的进化树的可靠性，需要进行统计可靠性检验，通常构建过程要随机地进行成百上千次，只有以大概率（70以上）出现的分支点才是可靠的。通用

31、的方法使用 Bootstrap算法，相应的软件已包括在构建系统进化树所用的软件包当中。为便于使用者查找表三给出了进化分析相关软件的因特网地址。,Phylogeny of 23 completely sequenced Bacteria and Archaea species on the basis of 16s rRNA.,Gene expression,Correlating expression patternsMapping expression data to sequence,structural and biochemical data,基因表达分析和调控网络研究,高通量基因转录

32、实验技术1、mRNAcDNA microarrayOligonucleotide chipRT-PCRSAGE,2、protein2D-PAGE,Hierarchical Clustering,Principal Component Analysis,1,2,3,4,-4,-3,-2,-1,1,2,3,4,-4,-3,-2,-1,Metabolic pathways,Pathway simulationsMetabolic pathwaysRegulatory networkSignal cascadeProtein-protein interaction,Literature,11 mill

33、ion citations Digital libraries for automated bibliographical serachesKnowledge databases of data from literature,其他,郝柏林院士：DNA序列中的分形模式，计算高频片断张春霆院士：z-curve陈润生 拼接方法基因表达数据分析和调控网络研究,基因芯片设计及信息处理,探针设计解决杂交条件一致性问题,芯片优化提高芯片制备效率,公共 数据库,专用 数据库,确定目标自动设计目标序列,数据分析分析杂交检测结果及可靠性,基因芯片 数据库,图像处理,数 据 库 查 询 序 列 分 析,生 物 信

34、 息 学 数 据 挖 掘,杂交检测图像,四、生物信息学研究现状,1、研究机构2、数据库3、软件及应用4、重大成果,国际著名的生物信息中心,NCBI National Center for Biotechnology Information(US)EBI European Bioinformatics Institute(EU)HGMP Human Genome Mapping Project Resource Centre(UK)ExPASy Expert of Protein Analysis System(Switzerland)CMBI Centre of Molecular and B

35、iomolecule(The Netherlands)ANGIS National Genome Information Service(Australia)NIG National Institute of Genetics(Japan)BIC National Bioinformatics Centre(Singapore),国内部分生物信息学和生物医学信息服务器,北京大学生物信息中心 http:/中国生物信息http:/www.biosino.org/北京大学物理化学研究所 http:/北京医科大学生物医学信息 http:/中国科学院微生物研究所 http:/天津大学生物信息中心 htt

36、p:/中科院计算所智能信息处理重点实验室生物信息学研究组http:/http:/,北京大学生物信息中心,安装了70多个数据库，提供200多种软件下载建立了14个国外著名生物信息中心镜象提供了数据库和文献查询、搜索构建了中华民族基因多样性等专用数据库集成和开发了基于Web的生物信息软件工具开展了分子模拟、序列分析等应用研究举办了国际国内培训班、讲习班、讨论会开设了生物信息学概论研究生课程,构建二次数据库,中华民族基因多样性数据库转录因子细胞特异性数据库Cytomer蛋白质结构域数据库Domain蛋白质回环数据库Loop水稻矮缩病毒数据库RDV二硫键信息数据库Bridge,其他数据库,EMBL h

37、ttp:/www.embl-heidelberg.de/http:/www.ebi.ac.uk/embl/GenBank http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/Web/Genbank/DDBJ http:/www.ddbj.nig.ac.jp/Ensembl http:/www.ensembl.org/Medline http:/www2.ncbi.nlm.nih.gov/medline/queryform.html BioMedNet http:/www.BioMedN http:/(biological package)RCSB（结构生物信息学研究联合实验室）www.rcs

38、b.orgPRESAGE（Collaborative resource for structural genomics 结构基因组学联合资源）http:/presage.stanford.edu/ExPASy http:/www.expasy.ch/SRS http:/srs.ebi.ac.uk:5000/Entrez http:/www3.ncbi.nlm.nih.gov/Entrez/GCG:http:/,DictyDb（Dictyostelium discoideum genome database Dictyostelium discoideum基因组数据库）http:/glamdri

39、ng.ucsd.edu/others/dsmith/dictydb.htmlEcoCyc（Encyclopedia of E.coli genes and metabolism 大肠杆菌基因和代谢百科全书）http:/EcoGene（Escherichia coli K12 genome database Escherichia coli K12基因组数据库）http:/bmb.med.miami.edu/EcoGene/EcoWeb/FlyBase（Drosophila genome database 果蝇基因组数据库）http:/flybase.bio.indiana.edu/http:/

40、gin.ebi.ac.uk:7081/HIV（HIV sequence database HIV序列数据库）http:/hiv-web.lanl.gov/MaizeDB（Maize genome database 玉米基因组数据库）http:/www.agron.missouri.edu/IMGT（ImMunoGeneTics db 免疫基因标记数据库）http:/usc.fr:8104/MAIZE-2DPAGE（Maize genome 2D Electrophoresis database 玉米基因组双向电泳数据库）http:/moulon.moulon.inra.fr/imgd/Mend

41、el（Mendel-GFDb(Plant genes families database)孟德尔植物基因家族数据库）http:/www.mendel.ac.ukMGD（Mouse genome database 小鼠基因组数据库）http:/www.informatics.jax.org/http:/mgd.wehi.edu.au/mgd/http:/bioinformatics.weizmann.ac.il/mgd/http:/mgd.hgmp.mrc.ac.uk/http:/mgd.niai.affrc.go.jp/,MIM（Online Mendelian Inheritance in

42、Man(OMIM)人类孟德尔遗传网上数据库）http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/NRSUB（Non-redundant B.subtilis database 无冗余枯草杆菌数据库）http:/pbil.univ-lyon1.fr/nrsub/nrsub.htmlSGD（Saccharomyces Genome Database 酵母基因组数据库）http:/genome-www.stanford.edu/Saccharomyces/SubtiList（Bacillus subtilis 168 genome database 枯草杆菌168基因组数据库）http:

43、/www.pasteur.fr/Bio/SubtiList/TIGR（The bacterial database(s)of The Institute of Genome Research 基因组研究所的细菌数据库）http:/www.tigr.org/tdb/TubercuList（Mycobacterium tuberculosis H37Rv genome database分支结核杆菌H37Rv基因组数据库）http:/www.pasteur.fr/Bio/TubercuList/GeneCards（GeneCards:human genes,protein and diseases

44、基因卡：人基因、蛋白和疾病）http:/bioinformatics.weizmann.ac.il/cards/ZFIN（Zebrafish Information Network genome database 斑马鱼信息网基因组数据库）http:/zfish.uoregon.edu/ZFIN/酵母功能库http:/www.mips.biochem.mpg.de/proj/yeast/pathways/index.html,ExPASy(swiss institute of Bioinfomativcs)http:/www.isb-sib.ch/(proteomics,protein pre

45、diction)SWISS-PROT http:/www.expasy.ch/sprot-top.html PIR（Protein sequence database of the Protein Information Resource 蛋白质信息资源数据库）http:/pir.georgetown.edu/http:/www-nbrf.georgetown.edu/pir/GDB http:/gdbwww.gdb.org/PDB（Protein Data Bank 蛋白质结构数据库）http:/www.rcsb.org/pdb/http:/www2.ebi.ac.uk/pdb/http:/

46、pdb.wehi.edu.au/pdb/http:/pdb.weizmann.ac.il/http:/SCOP http:/http:/www.pdb.bnl.gov/scop/http:/scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/BLOCKS（BLOCKS 蛋白质模块数据库）http:/www.blocks.fhcrc.org/DOMO（Protein Domain database 蛋白质结构域数据库）http:/www.infobiogen.fr/gracy/domoECO2DBASE（Escherichia coli gene-protein database(2D ge

47、l spots)大肠杆菌基因-蛋白数据库）http:/pcsf.brcf.med.umich.edu/eco2dbase/ENZYME（Enzymes nomenclature database 酶命名数据库）http:/www.expasy.ch/enzyme/GCRDb（G protein-coupled receptor database G蛋白耦联受体数据库）http:/www.gcrdb.uthscsa.edu/,HSSP（Homology-derived secondary structure of proteins database 蛋白质同源二级结构数据库）http:/www.

48、sander.ebi.ac.uk/hssp/Pfam（Pfam protein domain database 蛋白质结构域数据库）http:/genome.wustl.edu/Pfam/http:/www.sanger.ac.uk/Pfam/PRINTS（Protein Motif fingerprint database 蛋白质模式数据库）http:/bioinf.man.ac.uk/bsm/dbbrowser/PRINTS/ProDom（ProDom Protein domain database 蛋白质结构域数据库）http:/protein.toulouse.inra.fr/prod

49、om.htmlPROSITE（PROSITE:protein domains and families database 蛋白质结构域和家族数据库）http:/www.expasy.ch/prosite/REBASE（Restriction enzymes and methylases database 限制性酶和甲基化酶数据库）http:/NRL-3D NRDB PDBsumMMDB http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/MMDB/mmdb.shtml dbSNP http:/www3.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/二级结构推导数据库DSSP

50、http:/www.sander.embl-heidelberg.de/dssp/蛋白质结构（PSdb）http:/www.psc.edu/geigel/PSdb/PSdb.html,EBI FSSP database,fold classification based on structure-structure alignment of proteins http:/www2.ebi.ac.uk/dali/fssp/TRANSFAC（Transcription factor database 转录因子数据库）http:/transfac.gbf.de/TRANSFAC/WormPep（Ca