生物信息学概论课件.ppt

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1、2023/1/22,1,生物信息学Bioinformatics,2023/1/22,2,理论课讲授内容第一讲 生物信息学概论第二讲 医学信息学基础及信息学基本技术第三讲 生物信息中心、核酸和蛋白质序列 资源第四讲 生物信息重要数据库,2023/1/22,3,第五讲 序列比对第六讲 生物医学文献及PCR第七讲 序列特征分析第八讲 生物信息学与基因芯片,2023/1/22,4,生物信息学概论,2023/1/22,5,内容,生物信息学概况生物信息学简介 生物信息学、生物学基础 历史、内容、任务、技术和方法 发展趋势及研究热点,生物信息学简介,2023/1/22,7,三大自然科学之谜,宇宙的起源生命的

2、诞生思维的奥秘,2023/1/22,8,2023/1/22,9,What is bioinformatics?from http:/en.wikipedia.org/wiki/Bioinformatics,Bioinformatics and computational biology involve the use of techniques including applied mathematics,informatics,statistics,computer science,artificial intelligence,chemistry,and biochemistry to so

3、lve biological problems usually on the molecular level.Research in computational biology often overlaps with systems biology.Major research efforts in the field include sequence alignment,gene finding,genome assembly,protein structure alignment,protein structure prediction,prediction of gene express

4、ion and protein-protein interactions,and the modeling of evolution.,2023/1/22,10,生物信息学,说文解字：生物+信息+学(bioinformatics)biology+information+theory广义 应用信息科学的方法和技术，研究生物体系和生物过程中信息的存贮、信息的内涵和信息的传递，研究和分析生物体细胞、组织、器官的生理、病理、药理过程中的各种生物信息，或者也可以说成是生命科学中的信息科学。狭义 应用信息科学的理论、方法和技术，管理、分析和利用生物分子数据。,2023/1/22,11,计算生物学/生物信息

5、学：三种科学文化的融合,2023/1/22,12,A marriage of,Biology,Informationtechnology,2023/1/22,13,生物信息学（Bioinformatics),美国人类基因组计划实施五年后的总结报告中，对生物信息学作了以下定义：生物信息学是一门交叉科学，它包含了生物信息的获取、处理、存储、分发、分析和解释等在内的所有方面，综合运用数学、计算机科学和生物学的各种工具，来阐明和理解大量数据所包含的生物学意义。,2023/1/22,15,生物信息学的历史,从人类基因组计划（HGP）说起,2023/1/22,16,曼哈顿原子弹计划,阿波罗登月计划,人类基

6、因组计划,(Manhattan Project)美国陆军部于1942年6月开始实施的利用核裂变反应来研制原子弹的计划,阿波罗计划（Projec Apollo），是美国从1961年到1972年从事的一系列载人登月飞行任务,2023/1/22,17,60年代初，美国总统Kennedy提出两个科学计划：登月计划攻克肿瘤计划 人类遗传信息的复杂性,人类基因组计划(HGP，Human Genome Project)目标：整体上破解人类遗传信息的奥秘,为什么提出HGP？,2023/1/22,18,生命活动三要素：物质、能量、信息,DNA:遗传物质(遗传信息的载体)双螺旋结构 A,C,G,T四种基本字符的复

7、杂文本 基因（Gene）：具有遗传效应的DNA分子片段,DNA、基因、基因组,2023/1/22,19,基因组(Genome)：包含细胞或生物体全套的遗传信息的全部 遗传物质。原核生物(细菌、病毒等)真核生物(真菌、植物、动物等),人类基因组：3.2109 bp,2023/1/22,20,尽管比之于人类登月，HGP的投入资金要少得多，但HGP对人类生活的影响要更为深远。因为随着这个计划的完成，DNA分子中编码的遗传信息将对人类存在的化学基础作出最终的回答。这将不仅帮助我们理解我们是如何作为健康的人发挥正常功能的，而且也将在化学水平上解释遗传因子在各种疾病，如癌症、早老痴呆症、精神分裂症等一些严

8、重危害人类健康的疾病中的作用。毕竟对人类自身更深入的了解是人类活动中最重要的一个部分。Watson,1990,Science,2023/1/22,21,HGP的历史回顾,1984.12 犹他州阿尔塔组织会议，初步研讨测定人类整个基 因组DNA序列的意义1985 Dulbecco在Science撰文“肿瘤研究的转折点:人 类基因组的测序”美国能源部(DOE)提出“人类基因组计划”草案1987 美国能源部和国家卫生研究院（NIH）联合为“人类 基因组计划”下拨启动经费约550万美元1989 美国成立“国家人类基因组研究中心Watson担任 第一任主任1990.10 经美国国会批准，人类基因组计划正

9、式启动,2023/1/22,22,第一个自由生物体流感嗜血菌(H.inf)的全基因组测序完成1996 完成人类基因组计划的遗传作图 启动模式生物基因组计划,H.inf全基因组,Saccharomyces cerevisiae酿酒酵母,Caenorhabditis elegans秀丽线虫,2023/1/22,23,1997 大肠杆菌(E.coli)全基因组测序完成1998 完成人类基因组计划的物理作图 开始人类基因组的大规模测序 Celera公司加入，与公共领域竞争 启动水稻基因组计划1999.7 第5届国际公共领域人类基因组测序会议，加快测序速度,大肠杆菌及其全基因组,水稻基因组计划,2023

10、/1/22,24,2000 Celera公司宣布完成果蝇基因组测序 国际公共领域宣布完成第一个植物基因组拟南芥全基 因组的测序工作,Drosophila melanogaster果蝇,Arabidopsis thaliana拟南芥,2023/1/22,25,2001年2月15日Nature封面,2001年2月16日Science封面,2000.6.26 公共领域和Celera公司同时宣布完成人类基因组工作草图2001.2.15 Nature刊文发表国际公共领域结果2001.2.16 Science刊文发表Celera公司及其合作者结果,2023/1/22,26,1999年12月1日，22号染色

11、体测序完成 2006年5月18日,美国和英国科学家在英国自然杂志网络版上发表了人类最后一个染色体1号染色体的基因测序 全部人类基因组约有2.91Gbp，约有39000多个基因；1号染色体包含基因数量最多，达3141个，是平均水平的两倍，共有超过2.23亿个碱基对；19号染色体是含基因最丰富的染色体，而13号染色体含基因量最少,2023/1/22,27,HGP带来的科学挑战,随着实验数据和可利用信息急剧增加，信息的管理和分析成为HGP的一项重要的工作,发现生物学规律,解读生物遗传密码,认识生命的本质,研究基因组数据之间的关系,分析现有的基因组数据,利用数学模型和计算技术,2023/1/22,28

12、,各学科参与、协作：生命科学、数学、物理学、化学、计算机 科学、材料科学以及伦理、法律等社会科学 首要科学问题 如何找到记载在基因组DNA一维结构上控制生命时间、空间 的调控信息的编码方式和调节规律。应用数学、复杂系统理论、信息论、非线性科学 催生生物信息学、计算生物学 芯片技术 交叉性技术领域：物理学、微电子信息技术、生化技术、信 息技术、自动化、材料科学 结构生物学 前沿领域之一：生物物理学、生物化学、晶体学、波谱学、光谱学以及X射线晶体衍射技术、核磁共振技术,2023/1/22,29,生物学数据的收集、存储、管理与提供 基因组序列信息的提取和分析 功能基因组相关信息分析 生物大分子结构模

13、拟和药物设计 生物信息分析的技术与方法研究 应用与发展研究,生物信息学的主要研究内容,2023/1/22,30,基因组数据库,蛋白质序列数据库,蛋白质结构数据库,DDBJ,EMBL,GenBank,SWISS-PROT,PDB,PIR,生物分子数据的收集与管理,2023/1/22,31,数据库搜索及序列比较,搜索同源序列在一定程度上就是通过序列比较寻找相似序列 序列比较的一个基本操作就是比对（Alignment），即将两个序列的各个字符（代表核苷酸或者氨基酸残基）按照对应等同或者置换关系进行对比排列，其结果是两个序列共有的排列顺序，这是序列相似程度的一种定性描述多重序列比对研究的是多个序列的共

14、性。序列的多重比对可用来搜索基因组序列的功能区域，也可用于研究一组蛋白质之间的进化关系。,2023/1/22,32,基因组序列分析,遗传语言分析天书 基因组结构分析基因识别基因功能注释基因调控信息分析基因组比较,CTCAGATTGAACGCTGGcGGCAGGCCTAACACATGCAAGTCGAACGGTAACAGGAAGCAGCTTGCTGCTTCGCTGACGAGTGGCGGACGGGTGAGTAATGTCTGGGAAACTGCCTGATGGAGGGGGATAACTACTGGAAACGGTAGCTAATACCGCATAACGTCGCAAGACCAAAGAGGGGGACCTTCGGGCCT

15、CTTGCCATCGGATGTGCCCAGATGGGATTAGCTAGTAGGTGGGGTAACGGCTCACCTAGGCGACGATCCCTAGCTGGTCTGAGAGGATGACCACCCACACTGGAACTGAGACGACGGTCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGCGCAAGCCTGATGCAGCCATGCCGCGTGTATGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAAGTACTTTCAGCGGGGAGGAAGGTGTTGAGGTTAATAACCTCATCGATTGACGTTACCCGCAGAAGAAGCACCGGCTAACTCCG

16、TGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGGTGCAAGCGTTAATCGGAATTACTGGGCGTAAAGCGCACGCAGGCGGTCTGTCAAGTCGGATGTGAAATCCCCGGGCTCAACCTGGGAACTGCATTCGAAACTGGCAGGCTAGAGTCTTGTAGAGGGGGGTAGAATTCCAGGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGAGATCTGGAGGAATACCGGTGGCGAAGGCGGCCCCCTGGACAAAGACTGACGCTCAGGTGCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAA

17、ACGATGTCGACTTGGAGGTTGTGCCCTTGAGGCGTGGCTTCCGGAGCTAACGCGTTAAGTCGACCGCCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGTTAAAACTCAAATGAATTGACGGGGGCCcGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGATGCAACGCGAAGAACCTTACCTACTCTTGACATCCAGAGAACTTTCCAGAGATGGATTGGTGCCTTCGGGAACTCTGAGACAGGTGCTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTTGTGAAATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCT

18、TATCCTTTGTTGCCAGCGGTCAGGCCGGGAACTCAAAGGAGACTGCCAGTGATAAACTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAGTCATCATGGCCCTTACGAGTAGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGCATACAAAGAGAAGCGACCTCGCGAGAGCAAGCGGACCTCATAAAGTGCGTCGTAGTCCGGATTGGAGTCTGCAACTCGACTCCATGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGTGGATCAGAATGCCACGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTA,2023/1/22,34,基因表达数据的

19、分析与处理,基因表达数据分析是目前生物信息学研究的热 点和重点 目前对基因表达数据的处理主要是进行聚类分 析，将表达模式相似的基因聚为一类，在此基 础上寻找相关基因，分析基因的功能 所用方法主要有：相关分析方法、模式识别技术中的层次式聚类方法、人工智能中的自组织映射神经网络、主元分析方法 等表达数据缺点：仅反映mRNA丰度，噪声，,2023/1/22,35,蛋白质结构预测,蛋白质的生物功能由蛋白质的结构所决定，蛋白质结构预测成为了解蛋白质功能的重要途径蛋白质结构预测分为:二级结构预测空间结构预测,蛋白质折叠,2023/1/22,36,二级结构预测,在一定程度上二级结构的预测可以归结为模式识别问

20、题 在二级结构预测方面主要方法有：立体化学方法图论方法统计方法最邻近决策方法基于规则的专家系统方法分子动力学方法人工神经网络方法 预测准确率超过70%的第一个软件是基于神经网络的PHD系统,2023/1/22,37,空间结构预测,在空间结构预测方面，比较成功的理论方法是同源模型法 该方法的依据是：相似序列的蛋白质倾向于折叠成相似的三维空间结构 运用同源模型方法可以完成所有蛋白质10-30%的空间结构预测工作,发展趋势及研究热点,2023/1/22,39,系统生物学(Systems Biology)：由分析为主走向分析与综合并举的系统方法 微观还原论 整体系统论统一生物学(General Bio

21、logy)：探索生命活动本质，产生统一的生命观和统一的生物学实验、理论、计算生物学：(Experimental,Theoretical,Computational Biology)生命科学与数、理、化、计算机等学科的大综合、大交叉生物技术的产业化(Biotechnology)：基础研究转化为生产力 生物工程技术农、林、医药,现代生命科学发展趋势,2023/1/22,40,生物大分子的结构与功能研究基因组与细胞的研究基因组比较研究关于遗传、发育、分化、进化的综合理论研究脑科学和神经科学研究行为科学研究生态学研究人体功能研究,研究手段：实验、理论、计算相结合,现代生命科学发展热点,2023/1/2

22、2,41,生物信息学当前的主要任务,当今生物信息学界的大部分人都把注意力集中在基因组、蛋白质组、蛋白质结构以及与之相结合的药物设计上，随蛋白组学、代谢组学进一步的发展，将在整体水平进行。,2023/1/22,42,基因组,新基因的发现,通过计算分析从EST（Expressed Sequence Tags）序列库中拼接出完整的新基因编码区，也就是通俗所说的“电子克隆”；通过计算分析从基因组DNA序列中确定新基因编码区，经过多年的积累，已经形成许多分析方法，如根据编码区具有的独特序列特征、根据编码区与非编码区在碱基组成上的差异、根据高维分布的统计方法、根据神经网络方法、根据分形方法和根据密码学方法

23、等。,2023/1/22,43,非蛋白编码区生物学意义的分析,2023/1/22,44,非蛋白编码区约占人类基因组的95%，其生物学意义目前尚不是很清楚，但从演化观点来看，其中必然蕴含着重要的生物学功能，由于它们并不编码蛋白，一般认为，它们的生物学功能可能体现在对基因表达的时空调控上。,2023/1/22,45,研究非蛋白编码区生物学意义的两种策略：一种是基于已有的已经为实验证实的所有功能已知的DNA元件的序列特征，预测非蛋白编码区中可能含有的功能已知的DNA元件，从而预测其可能的生物学功能，并通过实验进行验证；另一种则是通过数理理论直接探索非蛋白编码区的新的未知的序列特征，并从理论上预测其可

24、能的信息含义，最后同样通过实验验证。,2023/1/22,46,基因组整体功能及其调节网络的系统把握,把握生命的本质，仅仅掌握基因组中部分基因的表达调控是远远不够的，因为生命现象是基因组中所有功能单元相互作用共同制造出来的。基因芯片技术由于可以监测基因组在各种时间断面上的整体转录表达状况，因此成为该领域中一项非常重要和关键的实验技术，对该技术所产生的大量实验数据进行高效分析，从中获得基因组运转以及调控的整体系统的机制或者是网络机制，便成了生物信息学在该领域中首先要解决的问题。,2023/1/22,47,基因组演化与物种演化(生命之树),2023/1/22,48,尽管已经在分子演化方面取得了许多

25、重要的成就，但仅仅依靠某些基因或者分子的演化现象，就想阐明物种整体的演化历史似乎不太可靠。例如，智人与黑猩猩之间有98%-99%的结构基因和蛋白质是相同的，然而表型上却具有如此巨大的差异，这就不能不使我们联想到形形色色千差万别的建筑楼群，它们的外观如此不同，但基础的部件组成却是几乎一样的，差别就在于这些基础部件的组织方式不同，这就提示我们基因组整体组织方式而不仅仅是个别基因在研究物种演化历史中的重要作用。由于基因组是物种所有遗传信息的储藏库，从根本上决定着物种个体的发育和生理，因此，从基因组整体结构组织和整体功能调节网络方面，结合相应的生理表征现象，进行基因组整体的演化研究，将是揭示物种真实演

26、化历史的最佳途径。,2023/1/22,49,基因组对生命体的整体控制必须通过它所表达的全部蛋白质来执行，由于基因芯片技术只能反映从基因组到RNA的转录水平上的表达情况，由于从RNA到蛋白质还有许多中间环节的影响，因此仅凭基因芯片技术我们还不能最终掌握生物功能具体执行者蛋白质的整体表达状况；近几年在发展基因芯片的同时，人们也发展了一套研究基因组所有蛋白质产物表达情况蛋白质组研究技术，从技术上来讲包括二维凝胶电泳技术和质谱测序技术。通过二维凝胶电泳技术可以获得某一时间截面上蛋白质组的表达情况，通过质谱测序技术就可以得到所有这些蛋白质的序列组成。这些都是技术实现问题，最重要的就是如何运用生物信息学

27、理论方法去分析所得到的巨量数据，从中还原出生命运转和调控的整体系统的分子机制。,蛋白质组,2023/1/22,50,基因组和蛋白质组研究的迅猛发展，使许多新蛋白序列涌现出来，然而要想了解它们的功能，只有氨基酸序列是远远不够的，因为蛋白质的功能是通过其三维高级结构来执行的，而且蛋白质三维结构也不一定是静态的，在行使功能的过程中其结构也会相应的有所改变。因此，得到这些新蛋白的完整、精确和动态的三维结构就成为摆在我们面前的紧迫任务。目前除了通过诸如X射线晶体结构分析、多维核磁共振（NMR）波谱分析和电子显微镜二维晶体三维重构（电子晶体学，EC）等物理方法得到蛋白质三维结构,蛋白质结构,2023/1/

28、22,51,另外一种广泛使用的方法就是通过计算机辅助预测的方法，目前，一般认为蛋白质的折叠类型只有数百到数千种，远远小于蛋白质所具有的自由度数目，而且蛋白质的折叠类型与其氨基酸序列具有相关性，这样就有可能直接从蛋白质的氨基酸序列通过计算机辅助方法预测出蛋白质的三维结构,2023/1/22,52,新药设计,2023/1/22,53,随着结构生物学的发展，相当数量的蛋白质以及一些核酸、多糖的三维结构获得精确测定，基于生物大分子结构知识的药物设计成为当前的热点。生物信息学的研究不仅可提供生物大分子空间结构的信息，还能提供电子结构的信息，如能级、表面电荷分布、分子轨道相互作用等以及动力学行为的信息，如

29、生物化学反应中的能量变化、电荷转移、构象变化等。理论模拟还可研究包括生物分子及其周围环境的复杂体系和生物分子的量子效应。,结构 功能 行为,2023/1/22,54,生物信息学的任务远不止于此。在以上工作的基础上，最重要的是如何运用数理理论成果对生物体进行完整系统的数理模型描述，使得人类能够从一个更加明确的角度和一个更加易于操作的途径来认识和控制自身以及所有其他的生命体,2023/1/22,55,生物信息学不仅仅是一门科学学科，它更是一种重要的研究开发工具。从科学的角度来讲，它是一门研究生物和生物相关系统中信息内容物和信息流向的综合系统科学，只有通过生物信息学的计算处理，我们才能从众多分散的生

30、物学观测数据中获得对生命运行机制的详细和系统的理解。,生物信息学不仅仅是一门科学学科，它更是一种重要的研究开发工具。从工具的角度来讲，它是今后几乎进行所有生物（医药）研究开发所必需的舵手和动力机，只有基于生物信息学通过对大量已有数据资料的分析处理所提供的理论指导和分析，我们才能选择正确的研发方向，同样，只有选择正确的生物信息学分析方法和手段，我们才能正确处理和评价新的观测数据并得到准确的结论。,2023/1/22,57,生物信息学的研究意义,生物信息学是21世纪生物学的核心,认识生物本质了解生物分子信息的组织和结构，破译基因组信息，阐明生物信息之间的关系改变生物学的研究方式 改变传统研究方式，引进现代信息学方法在医学上的重要意义为疾病的诊断和治疗提供依据为设计新药提供依据,2023/1/22,58,时刻铭记 实验永远起着决定作用 计算/理论生物学的发展离不开实验生物学的贡献 实验生物学日益依赖计算/理论生物学的指导 重视基础研究，原创！,21世纪生命科学,理论,计算,实验,数学与物理科学,计算生物学/理论生物学与传统生物学的关系,2023/1/22,59,谢谢！,