新指南安全性推荐解读课件.pptx

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1、2013 ACC/AHA 降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南,余丹青广东省人民医院 广东省心血管病研究所,2013 AHA/ACC 新指南推荐大部分4类他汀获益人群使用高强度他汀,Stone NJ,et al.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,已存在ASCVD 如无禁忌症或年龄75岁，启动高强度他汀LDLC 190 mg/dL 如无禁忌症，启动高强度他汀糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C 70-189 mg/dL 如无禁忌症，启动中等-高强度他汀无ASCVD或糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C 70-189 mg/dL，10年

2、ASCVD风险7.5%如无禁忌症，启动中等-高强度他汀,临床如何权衡高强度他汀治疗的风险获益比？,新指南对他汀安全性的推荐,RCTs&RCTs的荟萃分析常常确定重要安全性问题允许评估他汀治疗的净获益ASCVD风险的降低 vs.不良事件专家对他汀相关不良事件的管理进行了指导，包括肌肉症状建议使用其他信息，包括药剂师提供的信息、处方信息&复杂病例药物信息中心的信息,新指南针对他汀安全性的推荐,Stone NJ,et al.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2.Safety Recommendations for Statins,2.1.Selec

3、tion of the appropriate statin and dose.Characteristics predisposing individuals to statin adverse effects:不良反应风险高：Multiple or serious comorbidities,including impaired renal or hepatic function.存在严重并发症或并存多种疾病（肝功能或肾功能受损）History of previous statin intolerance or muscle disorders.既往不能耐受他汀类药物或有肌肉损害史Unex

4、plained ALT elevations 3 times ULN.无法解释的谷氨酸转氨酶（ALT）升高正常上限的3倍；Patient characteristics or concomitant use of drugs affecting statin metabolism.同时使用影响他汀类药物代谢的其他药物。75 years of age 年龄75岁,Safety Recommendations for Statins,2.2a.CK should not be routinely measured in individuals receiving statin therapy.II

5、IA 不建议常规监测肌酸激酶（CK）水平2.2b.Baseline measurement of CK is reasonable for individuals believed to be at increased risk for adverse muscle events.IIaC 肌肉不良事件风险高者监测CK基线水平2.2c.It is reasonable to measure CK in individuals with muscle symptoms.IIaC 出现肌肉症状须监测CK,Safety Recommendations for Statins,2.8.to evalu

6、ate and treat muscle symptoms in statin-treated patients according to the following management algorithm:评估及治疗肌肉症状obtain a history of prior or current muscle symptoms to establish a baseline before initiating statin therapy.起始他汀类药物治疗之前应详细询问既往或目前肌肉症状病史，避免不必要的停药。If unexplained severe muscle symptoms o

7、r fatigue develop,promptly discontinue the statin and address the possibility of rhabdomyolysis by evaluating CK,creatinine,and a urinalysis for myoglobinuria.若出现无法解释的严重的肌肉症状或疲劳症状加重，则立即停药，并检测CK、肌酐水平，查尿液分析有无肌红蛋白尿以明确是否存在横纹肌溶解。,If mild to moderate muscle symptoms develop 轻中度肌肉症状加重Discontinue the statin

8、 until the symptoms can be evaluated.停药Evaluate the patient for other conditions that might increase the risk for muscle symptoms检查加重肌肉症状的其他疾病If muscle symptoms resolve,and if no contraindication exists,give the patient the original or a lower dose of the same statin to establish a causal relationsh

9、ip between the muscle symptoms and statin therapy.停药后若肌肉症状消失，且无明确禁忌，则给予低剂量相同他汀类药物，以明确是否存在因果关系。If a causal relationship exists,discontinue the original statin.Once muscle symptoms resolve,use a low dose of a different statin.若因果关系存在，则停药，待肌肉症状缓解后换用低剂量其他种类他汀,Once a low dose of a statin is tolerated,gra

10、dually increase the dose as tolerated.若因果关系不存在，患者可耐受低剂量他汀类药物，则逐渐加量至所能耐受的最大剂量。If,after 2 months without statin treatment,muscle symptoms or elevated CK levels do not resolve completely,consider other causes of muscle symptoms.停药2个月后肌肉症状未完全缓解，CK水平未降至正常，则需考虑其他引起肌肉症状的原因。If persistent muscle symptoms are

11、 determined to arise from a condition unrelated to statin therapy,or if the predisposing condition has been treated,resume statin therapy at the original dose.确定肌肉症状与他汀类药物无关或增加肌肉症状风险的疾病已被治疗后，继续服用初始剂量他汀类药物,Safety Recommendations for Statins,2.9.A confusional state or memory impairment,to evaluate the

12、 patient for nonstatin causes,as well as for systemic and neuropsychiatric causes,possibility of adverse effects associated with statin drug therapy.IIb C 出现精神混乱或记忆障碍，须排除他汀类药物不良反应的可能及非他汀类药物原因，是否存在全身及神经系统疾病等,Nonstatin Safety Recommendations,3.4.Safety of Cholesterol-Absorption Inhibitors胆固醇吸收抑制剂3.4.1

13、.It is reasonable to obtain baseline hepatic transaminases before initiating ezetimibe.When ezetimibe is coadministered with a statin,monitor transaminase levels as clinically indicated,and discontinue ezetimibe if persistent ALT elevations 3 times ULN occur.IIa,B服用依折麦布前需检测肝脏ALT基础水平。若与他汀类药物联用时密切监测AL

14、T变化。当ALT升至正常上限3倍时停用依折麦布3.5.Safety of Omega-3 Fatty Acids-3脂肪酸3.5.1.If EPA and/or DHA are used for the management of severe hypertriglyceridemia,defined as triglycerides 500 mg/dL,it is reasonable to evaluate the patient for gastrointestinal disturbances,skin changes,and bleeding.IIa,B 重度高TG血症（TG 500

15、 mg/dL）患者应用二十碳五烯酸（EPA）和/或二十二碳六烯酸（DHA）时应注意胃肠功能紊乱、皮肤改变及出血。,3.6.Safety of Fibrates 贝特类3.6.1.Gemfibrozil should not be initiated in patients on statin therapy because of an increased risk for muscle symptoms and rhabdomyolysis.III,B不建议吉非罗齐与他汀类药物联用3.6.2.Fenofibrate may be considered concomitantly with a

16、low-or moderate-intensity statin only if the benefits from ASCVD risk reduction or triglyceride lowering when triglycerides are 500 mg/dL,are judged to outweigh the potential risk for adverse effects.IIb,C只有当TG5.6mmol/L或在降低ASCVD事件方面的获益超过潜在风险时，可考虑非诺贝特与中-低强度他汀类药物联用,Nonstatin Safety Recommendations,Non

17、statin Safety Recommendations,3.6.3.Renal status evaluated before fenofibrate initiation,within 3 months after initiation,and every 6 months thereafter.非诺贝特使用前及3个月后复查肾功能，此后每6个月复查1次 eGFR 30 mL/min per 1.73 m2:Fenofibrate should not be used eGFR 30-59 mL/min per 1.73 m2,the dose of fenofibrate=54 mg/d

18、ay.If,during follow-up,the eGFR decreases persistently to 30 mL/min per 1.73 m2,fenofibrate should be discontinued,血脂监测管理的推荐,RCT证据支持：起始及调整剂量后4-12周复查空腹血脂水平，此后每3-12个月评估一次LDL-C的监测是为了观察患者对药物的依从性、对他汀生物反应的变异性一般来说，高强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C50%一般来说，中等强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C30%-50%,Stone NJ,et al.JACC(2013),

19、doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,临床中，如何选择安全他汀？,出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性,临床中，如何选择安全他汀？,出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性,2013他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识,共识8 长期使用他汀类药物治疗总体上是安全的。他汀类药物用于卒中一级预防人群中不增加脑出血的风险（类推荐，A级证据），针对卒中二级预防人群中有脑出血病史及脑出血高风险人群应权衡风险和获益合理使用（类推荐，B级证据）。,2010荟萃分析：强化他汀治疗未增加ICH风险证据来源于5项研究，其中3项为阿托伐他汀,0.5 0.75 1

20、1.25 1.5,Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaboration.Lancet.2010;376(9753):16701681,入选5项强化他汀治疗研究，n=39,612，平均随访5.1年主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中,来自中国的最新研究：阿托伐他汀未增加ICH史的卒中患者的出血风险,P=0.980,ICH复发时间与阿托伐他汀治疗的关系,P=0.480,此单中心回顾性队列分析了354例中国缺血性卒中且均有脑出血病史的患者。随访了12-60个月。结果显示，阿托伐他汀未增加ICH病史的卒中患者出血风险，且出血性卒

21、中复发的时间间隔也无显著性差异。,Jia W,et al.J Clin Neurol.2013 Jul;9(3):139-43.,临床中，如何选择安全他汀？,出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性,FDA advisory for Asian patients警告亚洲人应半量服用瑞舒伐他汀,瑞舒伐他汀在亚洲人的血药浓度（AUC和Cmax）是白人的2倍,瑞舒伐他汀推荐起始剂量为10mg/日，但下列特殊人群应从5mg/d始:亚洲患者;使用免疫抑制剂如环孢素;严重肾功能不全.,美国FDA:瑞舒伐他汀说明书（2007年版）,研究显示，瑞舒伐他汀血药浓度中国人是白种人的2倍,Clin Pharma

22、col Ther2005;78:330-41.,阿托伐他汀10-80mg的安全性在亚裔人群得到证实,回顾性分析，入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性,Chan J et al.Poster GW23-e2689,presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology(GW-ICC)Beijing,China.,临床中，如何选择安全他汀？,出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性,管理他汀治疗的肌肉症状,在接受他汀治疗

23、的患者依据后面的管理方法评估和治疗肌肉症状，包括疼痛、痉挛、无力或全身疲劳是合理的为了避免不必要的他汀停药，在启动他汀治疗前获得肌肉症状病史或当前的肌肉症状情况以确定基线情况,Stone NJ,et al.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,管理他汀治疗的肌肉症状（续）,如果他汀治疗期间出现不明原因的严重肌肉症状或疲劳首先停用他汀通过以下检查，了解有无横纹肌溶解的可能性CK肌酐尿液分析有无肌红蛋白尿,Stone NJ,et al.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,管理他汀治疗的肌肉症状（续）,

24、如果他汀治疗期间出现轻-中度肌肉症状在症状评估前，停用他汀评估患者可能引起肌肉症状风险的其他情况如果停用他汀后2个月，肌肉症状或CK水平升高未彻底缓解，考虑肌肉症状是由其他原因引起其他可能引起肌病的原因：甲状腺功能减退、肾功能或肝功能受损、风湿性疾病如风湿性肌痛、类固醇肌病、维生素D缺乏或原发性肌病,Stone NJ,et al.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2011 FDA不良事件报告数据分析汇总2百万不良事件报告数据客观评估他汀肌肉肾脏安全性,基于20042009年FDA不良事件报告数据库的数据，对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析：瑞

25、舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀评估方法：使用权威药物主动监视工具定量测定药物不良事件信号，包括不良事件报告率比例（PRR）、报告比值比（POR）、IC值、几何平均数（EBGM）评估终点：肌肉相关不良事件包括肌痛、横纹肌溶解、肌酶升高；肾脏不良事件包括肾衰、非致死性肾衰、血清肌酐水平增加,Sakaeda T,et al.PLoS ONE 2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124,结果：瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关,PRR,Sakaeda T,et al.PLoS ONE 2011;6(12):e28124.doi:10.13

26、71/journal.pone.0028124,瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果,文章述评：瑞舒伐他汀的肌痛风险值得关注,虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注。统计指标显示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。,Sakaeda T,et al.PLoS ONE 2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124,2012年再次使用FDA不良事件报告数据库评估不同他汀在“

27、真实世界”人群的肌肉安全性,该研究使用FDA不良事件报告数据库2007年7月1日-2011年3月31日之间的数据，重点对他汀治疗相关的肌肉和肌腱相关不良事件，包括：肌病、肌痛、肌炎和横纹肌溶解等进行评估肌肉不良事件报告数量统计包括“主要事件”，即病例报告以该肌肉症状为主；和“全部事件”，即病例报告中含有该肌肉症状的全部报告例数。结果检索到 39,007例“主要事件”报告；147,789例“全部事件”使用处方比例标化的事件报告比例，评估不同他汀的肌肉不良事件风险,Hoffman KB,Kraus C,Dimbil M,Golomb BA，(2012)A Survey of the FDAs AE

28、RS Database Regarding Muscle and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class.PLoS ONE 7(8):e42866.doi:10.1371/journal.pone.0042866,结果：所有肌肉不良事件风险瑞舒伐他汀显著高于其他他汀,Hoffman KB,Kraus C,Dimbil M,Golomb BA，(2012)A Survey of the FDAs AERS Database Regarding Muscle and Tendon Adverse Events Linked to

29、the Statin Drug Class.PLoS ONE 7(8):e42866.doi:10.1371/journal.pone.0042866,所有肌肉不良事件风险：其他他汀 vs 瑞舒伐他汀,横纹肌溶解风险：瑞舒伐他汀仍然居于高位,Hoffman KB,Kraus C,Dimbil M,Golomb BA，(2012)A Survey of the FDAs AERS Database Regarding Muscle and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class.PLoS ONE 7(8):e42866.doi:

30、10.1371/journal.pone.0042866,横纹肌溶解风险：阿托伐他汀显著低于瑞舒伐他汀和辛伐他汀,众多高质量研究证据显示：阿托伐他汀肌肉安全性良好,肌痛,肌炎,横纹肌溶解,4%,0,0,仅1例患者CK升高10ULN，且不伴肌肉症状,对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好,Newman CB,et al.Am J Cardiol 2003;92:670676,阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当,入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、

31、肾脏方面的安全性,Am J Cardiol 2006;97:6167,肌痛发生率（%）,(n=7258),(n=4798),临床中，如何选择安全他汀？,出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性,Shepherd J et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:1448-1454.霍勇,何华.北京大学学报;2007,39(6):624-629,ASCVD患者常合并CKD,合并CKD(N=3,107),不合并CKD(N=6,894),回顾性分析，入选3,589名接受过介入治疗的ACS患者，根据患者入院时行造影前血清肌酐水平，运用简化 MDRD方程对所有患者估算肾小球滤过率（

32、eGRF）,PLANET,进展性肾病无糖尿病(N=237)空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗3月,主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/,进展性肾病合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗3月,PLANET,PLANET研究设计,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/,对尿蛋白的影响：阿托伐他汀显著减少，瑞

33、舒伐他汀未减少,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/,eGFR改变(mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,对肾功能的影响：阿托伐他汀延缓肾功能减退，瑞舒伐他汀未延缓,Dick de Zeeuw进一步指出他汀对肾脏的影响不是“类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响,基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr.deZ

34、eeuw 建议“如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”,http:/,PLANET I;II 结果提示：他汀的肾脏保护存在“异质性”,临床研究一致显示，阿托伐他汀对肾脏无不良影响,eGFR改变,CrCl改变,eGFR改变,eGFR改变,eGFR改变,0.18ml/min/1.732/年P=0.01,12%P 0.0001,5.2ml/min/1.732P 0.0001,0.8ml/min/1.732P=0.008,5.21ml/min/1.732P=0.026,Colhoun HM,et al.Am J Kidney Dis.2009;54:810-819Athyros V

35、G,et al.J Clin Pathol.2004;57:728734Shepherd J,et al.Clin J Am Nephrol.2007;2:1131-1139Koren MJ,et al.Am J Kidney Dis.2009;53:741-750Holme I,et al.J Intern Med.2010;267:567575,CKD-慢性肾脏疾病；eGFR-估算肾小球滤过率；CrCl-肌酐清除率,CARDS 1糖尿病+CKD立普妥10mg vs 安慰剂,GREACE 2冠心病+CKD立普妥24mg vs 常规治疗,TNT 3冠心病+CKD立普妥80mg vs 10mg,

36、ALLIANCE 4冠心病+CKD立普妥40mg vs 常规治疗,IDEAL 5冠心病+CKD立普妥80mg vs辛伐他汀20-40mg,MDRD评估法(mL/min/1.73 m2)Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min),P0.0001,(5.6%),(8.3%),P0.0001,(1.4%),(3.3%),0,2,4,6,8,与基线相比的变化,阿托伐他汀10 mg(n=3977),阿托伐他汀80 mg(n=3988),10,eGFR,TNT-肾功能亚组：阿托伐他汀改善肾功能，强化治疗作用更显著,Shepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.

37、2007;2:1131-1139.,阿托伐他汀用于CKD合并血脂异常患者无需调整剂量,2011 欧洲血脂异常管理指南对CKD患者的他汀治疗说明 4,中等剂量的他汀在CKD1-2期患者具有良好的总体耐受性。但在较严重的CKD患者（3-5期），由于他汀治疗的不良事件常常与剂量和血药浓度增加相关，因此他汀治疗的安全问题和剂量调整尤显重要，此时应选择最少经肾脏排泄的他汀（阿托伐他汀）,立普妥产品说明书.2013年4月12日版舒降之产品说明书.2010年7月5日版可定产品说明书.2011年1月5日版European Heart Journal.2011;32:17691818,总结,2013 AHA/ACC新指南推荐大部分4类他汀获益人群使用高强度他汀，并明确了2类高强度他汀：阿托伐他汀40-80mg；瑞舒伐他汀20-40mg临床如何选择更安全的高强度他汀？对于出血性卒中：他汀类药物用于卒中一级预防人群中不增加脑出血的风险；针对卒中二级预防人群中有脑出血病史及脑出血高风险人群应权衡风险和获益合理使用用于亚裔人群：阿托伐他汀10-80mg的安全性在亚裔人群得到证实肌肉安全性：阿托伐他汀肌肉不良事件风险低，80mg与10mg相当肾脏安全性：阿托伐他汀对肾功能无不良影响,结论：针对CKD、肌肉不良事件高风险人群，应优先选择高强度阿托伐他汀，在亚裔人群中尤其如此！,谢 谢！,