抗血管生成课件.ppt
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1、探索抗血管生成靶向治疗之路,目,录,目,录,血管生成是肿瘤生长的关键机制,Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,血管生成理论的进展历程,1800,1971,1983&1989,1787,最初描述血管生成by Dr John Hunter,里程碑的发表:Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2,一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1,Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3,1990s,Ferrara.N与他的同事确立了
2、VEGF的重要地位4,Terman分离提纯VEGFR25,1.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows Oncogene,6(9)(1991),p.1677,持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关,ClinOncol,2001;19:1207-122
3、5.,抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法,抗肿瘤血管生成示意图,阻断血管生成,Folkman J.N Engl J Med.1971;285:1182-6.,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖,迁移,通透性和生存,在血管发生和血管生成中起首要作用。,Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,VEGFR2在血管生成中起首要作用,VE
4、GF与VEGFR2的胞外区特异性结合,激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路,参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。,Holmes K,et al.Cell Signal.2007;19(10):2003-12.,胃癌中VEGFR2呈广泛高表达,Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.2002 Oct;2(10):795-803.,肿瘤的脉管系统中,VEGFR-2的表达是正常情况的5倍2,阳性率70%,VEGFR2高表达的患者预后不良,Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.2002 Oct;2(10):795-803
5、.,VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素,与患者的生存密切相关。,抗血管生成的靶向治疗策略,抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略:减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统 抗VEGF/VEGFR的主要药物类型:抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs,抗VEGF/VEGFR的主要药物类型,Ferrara N,Kerbel RS.Nature.2005;438:967-974.,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,目,录,VEGF/VEGFR2 是血管生成的关键通路,Grothey A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2009
6、 Sep;6(9):507-18.,VEGF家族及其受体,1.Li et al.BMC Cancer 2010,10:529 2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.2004:64;7099-7109.3.Mendel DB,et al.Clin Cancer Res,2003,9(1),327-337.4.Harris PA,et al.J Med Chem.2008,51(15),4632-4640.,阿帕替尼对VEGFR2的高度选择性,*:抑制某生物过程,功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度,阿帕替尼已获CFDA批准,批准文号国药准字H20140103(规格
7、 0.25g)国药准字H20140104(规格 0.375g)国药准字H20140105(规格 0.425g),http:/,适用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者,28天为一个周期,持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受主要终点:总生存期(OS)次要终点:无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、生活质量评分(QoL),阿帕替尼三线治疗晚期胃癌,ASCO 2014.Abstract#4003,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存期,ASCO 2014.Abstract#4003,PPS集中,阿帕替尼组的mOS较安慰剂组显著延长2.6个月,阿帕替尼
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