抗生素概论和合理应用(修改)课件.ppt

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1、抗菌药物概论及合理应用,华中科技大学同济医院 呼吸内科 刘辉国,主要内容,不同类型感染的病原体分布细菌耐药性的现状结合PK/PD，合理使用抗生素,不同类型感染的病原体分布,社区获得性感染医院获得性感染,社区获得性呼吸道感染,社区获得性呼吸道感染包括上呼吸道感染，支气管炎，社区获得性肺炎(CAP)与非住院病人的慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD)等，其中CAP与AECOPD是急诊入院的最常见原因。,社区获得性肺炎(CAP),指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义的肺间质）炎症具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎,新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现

2、脓性痰；伴或不伴胸痛发热肺实变体征和（或）湿性啰音WBC10 x109L或4x109L,伴或不伴核左移胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液,以上14项中任何一款加第5项并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等,社区呼吸道感染病原体,Bartlett JG.Mannagement of Respiratory Tract Infections 1997:1-117,流感嗜血杆菌,10%,肺炎链球菌,46%,金黄色葡萄球菌,5%,肺炎衣原体,14%,肺炎支原体,25%,社区获得性肺炎,特殊病原感染的危险因

3、素青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）,65岁以上3个月内应用-内酰胺类抗生素酗酒免疫抑制性疾病多种并发疾病,肺炎链球菌首选青霉素治疗,但有极少数可出现耐药,特殊病原感染的危险因素肠杆菌（革兰氏阴性菌）,养老院的老年人患有心脏病多种并发疾病最近应用抗菌药,厌氧菌老年CAP的特殊危险因素,老年CAP多合并吸入因素 60%以上存在误吸，特别是因CNS疾患导致吞咽功能障碍的患者通常不伴有任何症状一旦口咽部寄殖的细菌（主要是厌氧菌）进入下呼吸道是引起老年CAP及HAP的重要危险因素,NAKAGAWA,T,etal.Journal of Internal Medicine.2000 February;247

4、(2):255-259,医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia,HAP),定义：入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48h后在医院（包括老年护理院、康复院）内发生的肺炎,新出现咳嗽、咳痰、或原呼吸道疾病加重，并有脓痰，伴或不伴胸痛；发热；肺实质体征或湿啰音；WBC 10109/L或4109/L,核左移；X 线：片状、斑片状阴影或间质改变，胸液,HAP的病原体分布特点,主要革兰阴性杆菌,肠杆菌科非发酵菌群,大肠埃希氏菌肺炎克雷伯菌肠杆菌属,铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌,院内感染主要革兰氏阴性杆菌,葡萄球菌属金黄葡萄球菌（MRSA，MSSA）凝固酶

5、阴性葡萄球菌链球菌属肺炎链球菌肠球菌属粪肠球菌屎肠球菌,院内感染主要革兰氏阳性菌,HAP分类:早发性与迟发性HAP,HAP患者的起病时间与肺炎的病原谱和耐药性有密切关系：Early-onset HAP定义为患者患者入院后48小时并5天内发生的HAP通常预后较好，感染多由非耐药菌所引起Late-onset HAP定义为患者入院后 5天发生的HAP 则多由MDR病原体引起，通常具有较高的病死率和 致残率,US-HAP Guidelines 2005,病原学特点,不同国家，不同地区，不同医院HAP病原谱经常存在差异，一般认为：早发性HAP致病菌主要为社区获得性病原体 如肺链、流感嗜血杆菌、MSSA和

6、非耐药的革兰阴性肠杆菌（大肠 杆菌、肠杆菌属、肺克、沙雷氏菌和变形杆菌等）。迟发性HAP的致病菌主要考虑耐药致病菌 革兰染色阴性杆菌(55-85%)，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、耐药肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌，革兰染色阳性球菌(20-30%)，部分为MRSA。,细菌的耐药性,社区感染3种病原菌对青霉素耐药率变化,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.1997,27:21-28,92,84,5%,-内酰胺类对肺链易发生交叉耐药,中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2008年）,参加单位上海华山医院上海瑞金医院北京协和医院卫生部北京医院浙医

7、一附院上海儿科医院,广州医学院一附院湖北同济医院上海市儿童医院重庆医大一附院甘肃省人民医院新疆医大一附院,2008年CHINET监测网各医院的菌株数,门诊分离株：12.4（4378/35215）住院分离株：87.6（30837/35215）,CHINET耐药监测网革兰阴性菌菌种分布,2008年CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率,2008年12家医院克雷伯菌属的耐药率（%）,产ESBL不仅对二三代头孢耐药，对非头孢类耐药也明显产ESBL者对碳青霉烯类耐药率低其次是舒普深再是哌拉西林/他唑巴坦对内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类耐药率均很高,2008年12家医院大肠埃希菌的耐药率（%）,产E

8、SBL不仅对二三代头孢耐药，对碳青霉烯类耐药率低其次是舒普深和再是哌拉西林/他唑巴坦庆大和环丙不论是否ESBL耐药率均很高,2008年12家医院1416株肠杆菌属细菌耐药率（%）,对碳青霉烯类耐药率2对头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星、头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率次之（20%）,虽然肠杆菌属过去认为产AmpC酶为主，但现发现对四代头孢耐药率高于舒普深提示也产ESBL,2008年12家医院260株柠檬酸杆菌属细菌耐药率（%）,对碳青霉烯类耐药率5%余同肠杆菌属,2008年12家医院13259株肠杆菌科细菌耐药率（%）,2008年12家医院4034株铜绿假单胞菌耐药率（%）,对多数测试药的耐药率

9、在1532，近年来较稳定。碳青霉烯类耐药率增高显著，美罗培南、亚胺培南耐药率分别为25、30，较2007年略低。,碳青霉烯耐药率高于舒普深但总的耐药情况优于2007年,2008年12家医院3508株不动杆菌属(鲍曼不动86.2%)细菌的耐药率（%）,舒普深耐药率最低碳青霉烯耐药率高达40%，均明显差于2007年,2008年12家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（%）,2008年12家医院10017株非发酵菌耐药率（%）,中国细菌耐药性监测-CHINET监测2008,2023/1/20,G-杆菌药敏现状之原因,耐药性的发生机制,灭活酶或钝化酶的产生靶位的改变细菌的泵出机制抗生素的渗透

10、障碍,不同G-菌耐药特征,肠杆菌科-产ESBL酶，尤其是大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌非发酵菌-产酶（不仅ESBL，还有碳青霉烯酶）、外排泵出及通透性下降，可导致多药耐药铜绿假单孢菌及多重耐药不动杆菌,超广谱-内酰胺酶（ESBL）,Bush 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 肺克 质粒 大肠 铜绿 志贺菌 沙雷氏菌Busha 青霉素酶 质粒 PC1 G+球菌（金葡菌）极少见于大肠 b 广谱酶 质粒 TEM-1、2 大肠 克雷白 嗜血杆菌（ROB-1）SHV-1 奈瑟菌 沙门菌 志贺菌 假单胞菌 be 超广谱酶 质粒 TEM-329 大肠杆菌 克雷白菌（ESBLS）SHV-26 铜

11、绿假单胞菌（PER-1）染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌 br 耐酶抑制剂 染色体 TEM-3041 大肠杆菌 TEM-44、45 Bush 金属酶 染色体 L1 嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌 IMP-1 嗜水气单胞菌 芳香黄杆菌 CcrA 脆弱拟杆菌 Bush 青霉素酶 染色体 分子分型不明 洋葱假单胞菌,分类 名 称 来 源 代 表 酶 主 要 产 酶 菌,be 超广谱酶 质粒 TEM-329 大肠杆菌 克雷白菌（ESBLS）SHV-26 铜绿假单胞菌（PER-1）,中国ESBL的发生率变迁,%,*Wang H,Chen M.Diagnos Microbiol Inf

12、ect Dis,2005,51,201-208,NPRS data#CMS data,10 hospitals in China.,year,*,*,#,#,2007年CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率,2008年CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率,有关ESBL现状与思索,ESBL阳性率逐年上升儿童患者上升率最快不同科室均有不同程度存在，手术科室也很常见,增加的ESBL有何危害？产ESBL的细菌如何选择适当药物？.,2008年12家医院克雷伯菌属的耐药率（%）,2008年12家医院大肠埃希菌的耐药率（%）,结论一：ESBL产生可以导致多种药物耐药结论二：ESBL产生后不仅头

13、孢类耐药，而且非 头孢类敏感性也下降,碳青霉烯类抗生素,优势：最强的体外抗菌活性最高的敏感率存在的问题：如果患者免疫力尚可，感染控制；如何患者免疫力下降呢？如高龄、器质性肺病、糖尿病等，则可能增加多重耐药的非发酵菌的感染机会或其它二重感染,产ESBLs细菌感染的治疗,-内酰胺抗生素/酶抑制剂复合物,应用时间较短者抗菌活性较好，应用较久的药物则存在着不同程度的耐药酶抑制剂耐药的原因可能与ESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关,产ESBLs细菌感染的治疗,非-内酰胺类抗生素,产ESBLs菌往往对氨基糖甙类和喹诺酮类呈交叉耐药（如庆大、环丙耐药非常高）选择此类药物时应参照体外药敏试验结果，敏感者

14、可用于产ESBLs细菌感染的治疗,产ESBLs细菌感染的治疗,铜绿假单孢菌 Pseudomonas aeruginosa,铜绿假单孢菌耐药随时间变化情况（1993 2002）,Obritsch MD,et al.Antimicrob Agents Chemother.2004;48:4606-4610,2008年12家医院4034株铜绿假单胞菌耐药率（%）,对多数测试药的耐药率在1532，近年来较稳定。碳青霉烯类耐药率增高显著，美罗培南、亚胺培南耐药率分别为25、30，较2007年略低。,铜绿假单胞菌感染的抗生素选择,-内酰胺类抗生素 青霉素类哌拉西林及其酶抑制剂复合物替卡西林及其酶抑制剂复合

15、物第三代头孢菌素头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶第四代头孢菌素碳青霉烯类,非-内酰胺类抗菌药物喹诺酮类药物环丙沙星左旋氧氟沙星新喹诺酮类药物对革兰氏阳性菌、厌氧菌、分枝杆菌及非典型致病原的作用有所增强，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性杆菌的活性并没有增强氨基苷类抗生素,铜绿假单胞菌感染的抗生素选择,铜绿假单孢菌耐药变化情况,中国国家细菌耐药性监测中心资料,发生MDR-P院内感染危险因素,Cao B,et al.J Hosp Infect.2004:57:112-118,p 0.05,碳青霉烯使用与铜绿假单胞菌耐药相关性研究,Lepper PM,et al.Antimicrob Agents Chemot

16、her.2002;46:2920-2925.,在头孢他啶，哌拉西林/他唑巴坦与亚胺培南三种药物中，唯有亚胺培南的使用与绿脓杆菌的耐药呈显著相关。亚胺培南的使用不仅与绿脓杆菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与绿脓杆菌对头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦耐药呈显著相关。,结论：,铜绿假单孢菌多药耐药机制,固有耐药性:外膜通性低.获得性耐药:降低抗生素结合位点亲和力(quinolones),产生抗生素修饰酶,激活主动外排系统(MexAB-OprM system),通道蛋白丢失(OprD)主动外排系统:如MexAB-OprM系统 可导致多种药物耐药,包括喹诺酮类,内酰胺类,大环内酯类和磺胺.通道蛋白丢失(Opr

17、D):导致内酰胺类耐药.,Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,铜绿假单孢菌生物被膜形成,少量，浮游生长体外药敏常敏感,大量，生物被膜形成,QS(quorum sensors 群落感受器）,LasRRhIR,蛋白酶外毒素 A溶血素绿脓菌素超氧化物岐化酶过氧化氢酶,逃逸宿主免疫侵袭肺组织,低氧，细菌生长缓慢，氨基糖苷和b-内酰胺不敏感,体外药敏与临床治疗不一致,Prince AS.N Engl J Med.2002,14:11101111,常用的药物没有一种敏感性特别高，因此治疗往往需综合治疗首先判断定植与感染：部分痰培养铜绿假单孢菌不一定要

18、治疗选择敏感的或未用过的抗生素注意消除诱因：如排痰、机械通气早日脱机增加机体免疫力：营养支持联合用药：双药联用；全身与局部联用（如局部吸入多粘菌素）尽量避免易诱导铜绿假单孢菌多药耐药的抗生素,泛耐药铜绿假单胞菌抗生素选择对策,联合用药治疗铜绿假单胞菌感染,联合用药在理论上的益处延缓继发耐药的出现具有协同抗菌作用常用的联合治疗方案-内酰胺类+氨基甙类哌拉西林/他唑巴坦+氨基苷类舒普深+氨基甙类头孢吡肟+氨基甙类-内酰胺类+喹诺酮类哌拉西林/他唑巴坦+CIP或LVF舒普深+CIP或LVF头孢吡肟+CIP或LVF,不动杆菌,鲍曼不动杆菌纯培养的镜下形态（革兰染色）,鲍曼不动杆菌在麦康凯琼脂平板上的粉

19、红色菌落,鲍曼不动杆菌在血琼脂平板上的菌落特征,我国鲍曼不动杆菌的耐药性变化趋势2002年前,中国10家教学医院鲍曼不动杆菌的敏感性变迁,S%,2008年12家医院3508株不动杆菌属(鲍曼不动86.2%)细菌的耐药率（%）,不动杆菌甚至可以出现对所有抗生素均耐药,称为泛耐药不动杆菌(PDRA)也有人称之为G-菌的MRSA,真正MRSA与革兰氏阴性菌MRSA区别,真正的MRSA甲氧西林耐药葡萄球菌1、对苯唑西林耐药，预示着对所有-内酰胺类耐药，MRSA还对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药2、但对万古霉素敏感，达到100%。革兰氏阴性菌MRSA不动

20、杆菌1、对碳青霉烯类耐药，预示着对几乎所有抗生素耐药（泛耐药菌）2、没有100%敏感的药物,碳青酶烯类和不动杆菌的相关性研究,Reprinted from Corbella X,et al.J Clin Microbiol.2000;38:4086-4095.,DDD=Defined daily doses of.,头孢哌酮/舒巴坦对耐碳青霉烯的不动杆菌的作用机制,可能与舒巴坦的作用有关有研究发现舒巴坦本身对其有效，最早见于1997年西班牙的报道要注意的是药敏抑菌圈多临界，可能要提高剂量(尤其是舒巴坦剂量)才有较好效果,抗菌药物药代动力学/药效学Pharmacokinetics(PK)/Pha

21、rmacodyamics(PD),PK:抗菌药物浓度在体内随时间的变化PD:药物的浓度变化与抗菌作用的关系,合理运用PK/PD，延缓抗生素耐药，提高抗生素效果,抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图,68,影响抗生素疗效的PK/PD参数,时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC的时间越长，效果越好浓度依赖性抗生素血药浓度高于MIC的倍数越大，效果越好,浓度依赖性抗生素PK/PD参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值,70,Response rate(%),Maximum peak/MIC ratio,Relationship

22、between the Cmax/MIC and the rate of clinical response in 236 pts with G-infection treated with aminoglycoside,Cmax/MIC是浓度依赖性抗生素疗效的关键性PD参数常评价氨基糖甙类抗生素的疗效氨基糖甙类抗生素Cmax/MIC 812，临床有效率90%临界值：Cmax/MIC 1012,药效动力学参数Cmax/MIC,Moore RD.J Infect Dis,1987,155:93-99,AUIC是浓度依赖性抗生素疗效的关键性PD参数常用于喹喏酮类抗生素的疗效评价喹喏酮类抗生素AUI

23、C 125，细菌清除率80%临界值AUIC 125,药效动力学参数AUIC,Cipro-AUIC与肺炎临床疗效,Fass RJ.Antimicrob Agents Chemother,1996,40:1412-1418,时间依赖性抗生素PK/PD参数,TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素：青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等天然大环内酯类如红霉素糖肽类抗生素如万古霉素林可霉素类,TMIC的临界值,Craig

24、 WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12,不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同,结合PK/PD，改进用药方法,浓度依赖性抗生素建议每日一次给药时间依赖性抗菌药物建议每日分次给药重症感染或耐药菌治疗，用内酰胺类药物可以：增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间 或持续给药选用较低MIC药物,抗生素应用中的注意事项,根据实验室或临床做出的病原推断选用抗生素最好有药敏结果的指导应了解所在地区病原的耐药情况应了解所选药物的剂量、特点、副作用选用药物、疗程、给药方式应考虑到病情的严重性及PK/PD特点应注意患者的年龄特点、基础病及用药历史,THANK YOU FOR YOUR ATTENTION&PATIENCE,华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸内科教授、主任医师、博士生导师、副主任中华医学会呼吸分会中青年委员中华医学会呼吸分会睡眠学组委员中华结核和呼吸杂志编委中国呼吸及危重杂志编委国际呼吸杂志编委湖北省医学会呼吸分会常委兼秘书长,个人简介,