投08 1内酰胺抗生素d课件.ppt

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1、第八章抗生素,Antibiotics,2,抗生素定义,某些微生物的代谢产物或合成的类似物 在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活对宿主不会产生严重的毒性最初统称抗菌素,随着发展,发现用途很广,现称抗生素.,3,发现,青霉素是第一个用于临床的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而得,4,发现,1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素的代谢产物。20世纪30年代，实验室制备的青霉素提取液在临床少量应用。40年代，英，美，德加紧研究，1941年大量用于临床。1945年，发现头孢菌素，1962年成功应用头孢菌素，出现了第一代头孢菌素。,5,细心与协作精神的胜利,青霉素的发现始于一个现象的意外观察，

2、而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。A.Fleming,6,应用,1,抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病 2,具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗 3,免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。,7,来源,生物合成（发酵）化学全合成 半合成方法,8,半合成抗生素,通过结构改造增加稳定性降低毒副作用扩大抗菌谱减少耐药性改善生物利用度提高治疗效力,9,分类,抗生素的种类繁多，结构比较复杂 多种分类方法 产生菌 抗菌谱 化学结构,10,化学结构分类的优点,认识抗生素的化学特性，理化性质，稳定性 进行结构修饰寻找新的半合成抗生素，扩大临床应用,11,主要内容,介

3、绍用于细菌感染疾病治疗中常用的抗生素的化学-内酰胺抗生素 四环素类抗生素 氨基糖苷类抗生素 大环内酯类抗生素等,12,相关内容,在其他章节中介绍 抗肿瘤抗生素 抗真菌抗生素和抗结核的抗生素不介绍生物合成(发酵）方法,13,抗生素杀菌作用的主要机制,14,细菌对抗生素的耐药机制,1、使抗生素分解或失去活性2、使靶点发生改变 3、细胞特性的改变4、细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞,第一节-内酰胺抗生素,-Lactam Antibiotics,16,-内酰胺环,四原子环组成的-内酰胺环的抗生素,17,-内酰胺环的作用,发挥生物活性的必需基团-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长 分子

4、张力比较大使化学性质不稳定 易发生开环 导致失活,18,-内酰胺抗生素的分类,经典青霉素类（Penicillins）头孢菌素类（Cephalosporins）,非经典,19,非经典的-内酰胺抗生素,碳青霉烯（Carbapenem）青霉烯（Penem）氧青霉烷（Oxypenam）单环的-内酰胺（Monobactam）,20,结构特征,21,立体化学,稠合环不共平面沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠 青霉素类 2S、5R、6R头孢类 6R、7R,22,X单晶衍射,苄青霉素钾的三维立体结构图象,23,一、青霉素类二、头孢菌素类三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,24,青霉素,Be

5、nzylpenicillin苄青霉素，青霉素G（Penicillin G）盘尼西林,25,结构和化学名,（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸,26,青霉素的结构特征,由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成,27,结构特点,母核由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大,28,结构特点,易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破裂 环中羰基和氮的孤对电子不能共轭来自细菌则产生药效 来自其它情况则导致失效,29,生产,用发酵的方法进行制备 天然的Penicillins至少有五种,30,天然存在的青霉素,

6、青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N,31,性状,有机酸（pKa 2.652.70）不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）常用钠盐或钾盐 水溶液在室温下易分解 用粉针，注射前新鲜配制,32,稳定性,1，强酸性2，弱酸性3，碱性或酶4，胺和醇,-内酰胺环上羰基和氮的未共用电子对不能共轭,所以易受亲核性和亲电性试剂的进攻而开环.N处于棱锥形的顶端,易受亲电试剂的进攻,羰基C原子易受亲核试剂的进攻.,33,强酸性,34,弱酸性,霉胺和青霉醛.青霉二酸可进一步分解为D-青,35,碱性条件或酶,36,胺和醇,胺和醇向-内酰胺环进攻生成青霉酰胺和青霉酸酯,37,注射给药,不能经口服给药 胃酸导致-内酰胺

7、环开环和侧链水解失去活性 只能注射给药,38,作用机制,抑制细菌细胞壁的合成,39,细菌细胞壁结构,包裹在细胞外面的一层刚性结构 决定着微生物细胞的形状保护不因内部高渗透压而破裂,40,细菌细胞壁成分,主要成分 粘肽 网状结构的含糖多肽 由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成在细菌细胞壁的合成中，线型高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽反应形成网状的细胞壁。,41,-内酰胺类抗生素的作用部位,抑制粘肽转肽酶 不能进行转肽反应阻碍细胞壁的形成导致细菌死亡,42,作用机制,青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合 构成不可逆

8、的抑制作用 这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。,43,选择性,哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁 G+的细胞壁粘肽含量比G-高 Benzylpenicillin对G+的活性比较高,44,吸收和排出,注射给药后，能被快速吸收以游离酸的形式经肾脏排出,45,延长作用时间的方法,与丙磺舒合用降低Benzylpenicillin的排泄速度 制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间,但血药浓度不高，不用于严重感染 普鲁卡因青霉素羧基酯化在体内缓慢释放Benzylpenicillin,46,临床应用,用于G+引起的全身或严重的局部感染 如链球菌、葡萄球

9、菌、肺炎球菌等,47,过敏反应,某些病人中易引起过敏反应 严重时会导致死亡 在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用,48,过敏原,外源性过敏原-蛋白多肽类杂质生物合成时带入（残留量）内源性过敏原-高分子聚合物可能来自于生产，贮存和使用过程-内酰胺环开环、聚合,49,交叉过敏,-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应 抗原决定簇是青霉噻唑基 不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基,50,青霉素的缺点,对酸不稳定 只能注射给药，不能口服 抗菌谱比较狭窄 对G+效果比对G-的效果好 耐药性有严重的过敏性反应,51,半合成青霉素,自五十年代开始，研究了数以万计

10、的半合成Penicillins衍生物取得 重大进展 口服的耐酸青霉素 广谱青霉素 G+，G-耐酶青霉素,52,6-APA(6-氨基青霉烷酸),半合成青霉素的原料,53,半合成青霉素的合成,1，酰氯法2，酸酐法3，DCC法,54,1.耐酸的半合成青霉素 2.耐青霉素酶的半合成青霉素 3.广谱的半合成青霉素,55,1.耐酸的半合成青霉素,不耐酸的原因是侧链羰基氧上电子云密度过高,解决办法是降低其电子云密度,受青霉素V启发,其侧链含苯氧基,是吸电子基团,可耐酸,根据同系物原理合成了一些耐酸青霉素.另外在-位引入O,N,X等电负性原子也可使青霉素耐酸.,56,2.耐酶的半合成青霉素,受三苯甲基青霉素启

11、发,它具有较大空间位阻,阻碍酶与青霉素作用,保护-内酰胺环,据此合成了许多较大位阻的耐酶青霉素.,苯唑西林钠Oxacillin Sodium,57,苯唑西林钠的研究,Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑取代Meticillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。,58,3.广谱的半合成青霉素,头孢霉菌发酵液中分离出青霉素N,对G_作用较强,其结构中含侧链氨基,受它启发,研究了带有氨基侧链的半合成青霉素。得到了氨苄西林,但口服效果差,在苯环对位增加羟基,得到羟氨苄西林(阿莫西林),口服有效.,59,代表药物苯唑西林钠 Oxacillin Sodium,耐酸,耐酶,可制成片剂,胶囊,粉针剂,严封,毒性很低.,60,氨苄西林钠 Ampicillin Sodium,水溶液不稳定,发生水解,酸碱可加速反应.,第一个用于临床的广谱口服抗生素.,具-氨基+茚三酮蓝紫色,61,阿莫西林(Amoxicillin),側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型,62,Penicillins的构效关系,63,小结,重点药物青霉素青霉素类的结构特点半合成青霉素青霉素的构效关系,