抑郁症神经递质学说及其课件.ppt

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1、抑郁症神经递质学说及其,抑郁症神经递质学说及其抑郁症神经递质学说及其,历史,历史（1）,研究时代：黑胆汁淤积 粘液淤积,影响脑功能,历史（2）,现代抑郁症生物学的病因学说：40年 脑内缺乏去甲肾上腺素：20世纪60年代 实验室技术水平的不断提高 新发现 分子生物学和电脑影像技术 抑郁症本质的认识及治疗探索。,神经递质学说概述,神经递质的研究是从外周神经开始：1869年首次发现毒蕈碱对心脏的抑制作用并与刺激迷走神经的作用相似。1921年有人证实刺激迷走神经所产生的神经活性物质是乙酰胆碱()建立了神经递质概念,概述（1）,概述（2）,激素、神经激素和神经递质的概念及其相互作用：激素()腺细胞分泌的

2、化学物质，通过血流对远隔的部位(靶器官)起作用。神经递质()神经递质的公认标准5条,概述（3）,神经递质的公认标准：5条 包含在神经元内 为神经元所合成 在神经元去极化时释放 生理作用在神经元 对突触后神经元的作用效果与释放递质的神 经元功能相同,神经细胞模式图,突触模式图,突触模式图,概述（4）,神经激素()部分神经细胞能合成及分泌的一些肽物质 血流 远距离的靶器官 其在生理学性质上类似于神经元,故称为“神经内分泌细胞”，其所分泌的神经肽称为神经激素()促肾上腺皮质释放素（）：丘脑下部分泌 垂体门静脉 垂体细胞（靶器官）分泌。,神经内分泌环路图,概述（5）,调质和神经调质：调质()分为两种

3、一般调质：由神经元或神经胶质产生的二氧化碳、氨、前列腺素等,其作用是影响神经细胞的兴奋性。神经调质：由突触或接头部位释放出来,其作用不同于神经递质有选择性直接改变神经细胞的膜电位,而是影响神经递质的作用。,概述（6）,信使 第一信使：神经递质 第二信使：神经递质与突触后膜受体结合 产生的中间物质（：环腺苷酸；：环鸟苷酸）生理效应。第二信使属于神经介质()。,第二信使系统,概述（7）,信使第三信使()为磷蛋白。由去磷蛋白经蛋白激酶的作用而产生磷酸蛋白，其产生受第二信使控制。第三信使作用于离子通道，影响神经递质的合成及释放，也影响基因表达的调节,从而产生各种不同的生理作用。,基因表达模式图,基因表

4、达模式图,中枢神经递质,神经递质（1）,去甲肾上腺素()的生物合成酪氨酸 多巴()多巴胺()（能神经元内：）。的代谢：7595%由突触前膜再摄取()进入囊泡。的代谢酶：，。外周组织：为主；中枢神经系统：为主,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,多巴胺-羟化酶,神经递质（2）,中枢神经系统能受体及其功能 肾上腺素能受体分为型及型。-肾上腺能系统与精神药物副反应有关：1 姿势性低血压或镇静作用。2 抑制性神经元 中枢交感神经 冲动传出 血压 型受体激动的效应则相反。,阻滞,激动,神经递质（3）,多巴胺()生物合成：酪氨酸 多巴()多巴胺()。脑内及分布并不一致即是的前体,又是独立的神经递质。但能神经元中不含

5、有DH。生物代谢：经及的作用，最终生成高香草酸()排出体外。,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,神经递质（4）,多巴胺()受体：受体分为四亚型D1、D2、D3及D4;另外又将其分为D1型受体：D1及D4；及D2型受体：D2、D3。D1型受体与腺苷基环化酶()偶联,使升高。D2型受体与不相偶联,能使减少,神经递质（5）,D2受体的功能 与呕吐、旋转活动，镇定有密切关系 与催乳素()分泌良好相关。3H示踪法纹状体内有受体,结节漏斗通路中的可促使下丘脑分泌多种神经激素 氯丙嗪阻断该通路受体 下丘脑催乳素释放抑制因子()的释出 有人认为本身就是,神经递质（6）,脑内受体功能：与躯体运动功能有密切关系，黑质纹状

6、体系统与躯体的运动的协调有密切关系，当受体受阻断则出现锥体外系综合征。与行为、精神活动、情绪活动有关。下丘脑神经元对垂体的内分泌活动，特别是对促性腺激素的分泌具有控制作用,神经递质（7）,5-羟色胺(5)5生物合成：色氨酸 5-羟色氨酸(5)5。5代谢：突触间隙中的5部分被再摄取重新储存于囊泡中,部分遇而降解。其最终产物是5-羟吲哚乙酸(5),色氨酸-羟化酶,脱羧,神经递质（8）,5受体及其功能 5受体有许多亚型,至今发现至少有14个亚型 在十年以前,5受体只发现四个亚型,(51，52，53，54)，近来又发现55，56，57。每个亚型中又可分为次亚型：51A，51B，51D等。其实经克隆化后

7、可以有15种以上。目前认识较多肯定的有14种。,神经递质（9）,5受体及其功能：由于近年对5受体认识不断深化,其命名也不断改进。如51曾分为51A，51B，51C，51D等但后来发现51C属52族，而归入52族，而重新命名为52C,神经递质（10）,神经递质（11）,神经递质（12）,神经递质（13）,神经递质（14）,51A受体的功能：51A受体在精神活动中占有非常重要的地位。51A受体分布在海马回、隔区、杏仁核、皮质边缘区如缝际核密度较高。51A受体与司派龙()有较高亲和力。51A受体的临床意义丁螺环酮()及坦度螺酮（）是51A的激动剂,有明显的抗焦虑作用，对抑郁症也有效。51A与情绪有明

8、显关系，在51A功能低下时出现焦虑及抑郁。,神经递质（15）,51A受体的功能：酒依赖者、烟瘾者及鸦片、可卡因成瘾者51A都减少。在用吉派龙()后发现对51A有上调作用同时对52A有下调作用，而出现抗焦虑及抗抑郁作用。51A的功能与性欲、食欲有调节作用。,神经递质（16）,51B受体的功能 首先在啮齿类动物脑内发现，在黑质、苍白球中较为集中，现已被克隆化。51B的临床意义参与体温调节,控制呼吸、食欲、性行为，并与攻击行为及焦虑有关。51B有数个群体尚未发现高选择性亲和物质，故难以制造调节51B功能的药物。,神经递质（17）,51D受体的功能：首先见于牛的尾状核,广泛分布在中枢神经中,51D受体

9、与蛋白结合，对腺苷基环化酶有抑制作用。51D的临床意义：不详,可能与焦虑、抑郁症状有关。目前有,可能作用于51D以治疗偏头痛。,神经递质（15）,51其他受体的功能：51E受体见于人类的新皮质。克隆化的51E受体与5亲和力很低,能与结合。临床意义不明。51F受体其结构与51E，51D，51D各同源为70%，63%及60%,与51A同源为53%。51F受体与5-甲氧基色胺及麦角衍生物有较强的亲和力,可能与偏头痛有关。51S受体见于脑干及额叶,在脊髓水平调节痛觉。,神经递质（16）,52受体及其功能：在旧的命名中52为5受体亚型之一，新命名成为次亚型的族名,不特指一种受体。目前各种文献尚未统一命名

10、，故有的文献仍以52来表达次亚型之一，即指的是新命名52A受体：52=52A。,神经递质（17）,52受体及其功能：分布很广，但在全脑中各区域密度不同,以新皮质密度最高。5通过52A受体激活磷脂酶A2(A2),与第二信使偶联而产生神经生理作用。周缘及中枢5能系统，通过影响52A受体，可对抗51A受体的作用，也就是说52A受体及51A受体功能是相反的。,神经递质（18）,52A功能 控制食欲、调节体温、睡眠，心血管的功能 精神病性症状尤其是阴性症状与52A受体功能亢奋有肯定关系 有些抗抑郁药能阻滞52A的兴奋性,而改善51A的功能而消除抑郁及焦虑症状，如米安色林(),神经递质（19）,52A功能

11、 许多52A的拮抗剂也能与受体结合，同时有作用，可能是其既能治疗精神病性症状又能控制焦虑及抑郁症状的机制 52A受体与致幻剂(5-甲氧基N，N二甲基色胺，)有高度选择性结合力，而产生幻觉 近年对52A的研究最为活跃,神经递质（20）,52其他受体亚型及其功能：52B受体:与胃功能有关。未发现与精神状况有关的报导 52C(即原称51C)，有许多功能与52A相似，52C与苯异丙胺类有高亲和力,52C兴奋引起体温上升。虽然52A与52C受体功能相近,但二者与的亲和力相差1000倍,说明二者有不同之处。,神经递质（21）,53受体：见于额叶,海马等区域，53受体具有控制释放功能及能系统的功能。临床功能

12、：53的拮抗剂能提高记忆力,这可能与增加的释出有关 53受激动后如果过度兴奋可出现胃肠功能障碍,如恶心,呕吐等 有些能激动各5受体亚型,包括53,因此在用后可能出现胃肠功能紊乱副作用,神经递质（22）,54受体:见于海马回中,目前尚未克隆化。对53受体有拮抗作用的制剂,对54有激动作用。临床功能 54受体的功能尚未肯定，有的学者发现54受体与人类的认知功能有关。目前54受体的拮抗剂有6285及205-557，实验发现病者54受体与上述拮抗剂的结合率明显高于正常人。,神经递质（23）,55受体：其氨基酸结构与5受体区别很大，其特性与51D相似，临床意义未明。56受体：见于纹状体及边缘系统。激动剂

13、为,拮抗剂有氯氮平。56可能与精神障碍有关。,神经递质（24）,57受体：存在于边缘系统。能与抗精神病药结合，尤其对利培酮有较强结合力。临床意义：57对视听功能有调节作用 57与精神障碍有明显关系，57与结合出现丰富幻觉 利培酮作用于57受体而控制精神症状可能是其特点之一。,神经递质（25）,组胺()：多种抗抑郁药及抗精神病药对能系统明显的作用,从而出现明显的副反应,故对其生理作用应有一定的了解。受体及其功能:在受体分布在丘脑,边缘脑及大脑皮层。受体激动时出现血压增高、呼吸心率加快、体温下降、呕吐等 受体还参与水平衡，饮食行为,神经递质（26）,受体亚型分为三型：H1及H2及H3 H1受体 在

14、人类的新纹状体中很丰富 H1受体兴奋剂使人处于醒觉状态，并与认知功能有关 氯氮平有强H1受体抑制作用，所以影响认知功能。用H1受体拮抗剂能抑制组织胺的合成 控制食欲拮抗H1受体的药物有及氯氮平,能引起食欲增加及体重上升。,神经递质（27）,受体亚型分为三型：H1及H2及H3 H2受体见于皮层各部,其功能与H1受体相反。H3受体 其结构在研究中,见于新纹状体,伏隔核,扣带回等 H3激动剂能减低组织胺的释出,结果造成明显波的深度睡眠，或清醒度下降 如果用组织胺甲基化抑制剂,减慢组织胺的降解,或H3受体拮抗剂使组织胺释出增多而使人从睡眠中醒觉,抑郁症的5-羟色胺学说,抑郁症的5-羟色胺学说（1）,中

15、枢5能系统的功能主要为稳定情绪，抑郁症病人常具有5能功能低下 当中枢5能功能低下时 同时有去甲肾上腺素()能功能低下,则出现抑郁症 同时有功能过高时则出现躁狂症 检查的5的代谢产物5时,发现抑郁症及躁狂症患者5都较正常人低,抑郁症的5-羟色胺学说（2）,5能功能低下是抑郁症的易感因素 近年5受体亚型的发现，5学说逐渐丰富色氨酸（）利用率，5合成速度 血浆中各种氨基酸()与在进入脑内皆需通过血脑屏障,在通过中产生竞争现象，比值可以衡量脑内5的合成情况，抑郁症病人的该比值比正常人低,进入脑内少 抑郁症的病人对的清除率明显加快,从而影响脑内5的合成。,抑郁症的5-羟色胺学说（3）,突触前5能神经元功

16、能的状况:血小板能够吸收、储存及释出5，血小板的上述功能与中枢5能神经元的状况很相似 周缘血小板的5的功能状况可视作中枢5能神经元的功能状态 多数(6575%)发现抑郁症的病人的血小板酶促反应速率，说明血小板的5吸收量,但目前尚未阐明。,抑郁症的5-羟色胺学说（4）,血浆或血小板5的含量与疗效的关系:血小板中的5可视为周缘5的储存地方。抑郁症病人其含量低于正常人。等(1992)认为,长期服用氟伏草胺()使血小板中5含量下降，治疗有效者比治疗前降低更明显。低血小板5者，对更有效。,抑郁症的5-羟色胺学说（5）,中的5:对中的5的研究报告很多，抑郁症病人的中的5的规律很难找到 正常人与抑郁症病人的

17、中5之间有何不同尚不知道 事实上,抑郁症病人有冲动性的自杀行为者的中5低于正常人,抑郁症的5-羟色胺学说（6）,突触后5受体 有些研究报告认为抑郁症附着于血小板上的52A受体高于正常人,尚无定论。(1992)发现抑郁症病人细胞内钙高于正常人,说明其52A受体处于高调节状况()。前额皮质的51A受体在非暴力性自杀者明显高于正常人和暴力自杀者。看法不同。可认为抑郁症病人尤其有自杀行为者51A受体在前额叶密度较高,在海马及杏仁核其密度则低于正常人,抑郁症的5-羟色胺学说（7）,神经内分泌改变与5受体功能的关系:有些神经内分泌由5进行调节,有充分证据说明51A，52C及52A受体在人类与皮质醇及的分泌

18、密切关系：、影响轴激素及的分泌 脑膜内或经口大量用5前体(5)导致啮齿类动物体内皮质激素分泌增加。口服2005，的确刺激正常人的轴激素及的分泌,其机制为5能使轴及的分泌上升,抑郁症的5-羟色胺学说（8）,神经内分泌改变与5受体功能的关系：研究发现抑郁症病人在静脉注射后反应比正常人迟钝,可能说明病人从合成为5的过程有障碍 转化为5的数量，突触间隙的5含量突触后5受体(如51A)的反应性，造成的分泌。以上实验结果所见分歧很大,其解释各有不同,应慎重对待,5学说与抗抑郁治疗,5学说与抗抑郁治疗（1）,概述 各种抗抑郁药治疗与一样能引起分泌上升 药物并不能根本改变5潜在的功能缺乏，只是借抗抑郁药的作用

19、使5受体功能增高。,5学说与抗抑郁治疗（2）,抗抑郁治疗作用于52A受体 或 能将52A受体功能下调。有些以下调52A的兴奋性而起到治疗作用。长期使用51A受体激动剂而将52A下调或使52A的敏感性下降。也能治疗与52A功能增高所致的行为障碍,5学说与抗抑郁治疗（3）,抗抑郁治疗作用于51A受体 作用于51A受体而引起治疗效果的研究结果是矛盾的。有的发现，典型抗抑郁药,能使51A受体功能下降。(1993)认为使在海马回中的突触后51A受体功能上调。有人认为,抗抑郁药是下调52A功能,间接激动51A功能而起治疗作用,5学说和学说与临床用药的思考,5学说与学说与临床用药的思考（1）,抑郁症可能由于

20、单纯能系统功能低下 用重吸收抑制药 单纯5能系统功能低下所致 进行治疗,5学说与学说与临床用药的思考（1）,有些病人治疗效果不佳,可能兼有二者的功能低下。20世纪90年代开发了作用于上述两个系统的抗抑郁症新药,可能提高抗抑郁药的疗效 万拉法新()为和5重吸收抑制药()米氮平()为和5释放药（）。,研究展望,研究展望（1）,在脑中的利用度问题：脑对的利用度影响5在脑内的合成，是重要的课题 对输送到脑内的研究也许是必要的 比例低者按理说应该是有效指征,但需进一步证实,研究展望（2）,深一步研究应在尸检中进行 脑内5能的功能指标研究 脑内5与5的浓度 51A、52C及52A的密度 对自然死亡或自杀者

21、抑郁症病人的尸体进行第二信号系统研究 上述研究有利于补充抑郁症的5学说,研究展望（3）,至今所获得的资料尚难从本质上支持抑郁症的5学说 用及研究进一步揭示在抑郁症发作前后以及治疗过程中：5252C 51A的密度变化 5的输送的情况 以进一步对该学说进行检验,研究展望（4）,进一步应用神经内分泌的研究手段：用直接的52A，52C受体激动剂,以揭示抑郁症病人51A受体激动剂()对分泌皮质醇的作用的问题 更多的研究以明确52A、52C与51A之间的相互作用及与抑郁症发生及治疗关系的问题。,研究展望（5）,抑郁症者轴的功能过高的问题研究多年,至今未有一致的见解 轴功能受多方面的影响，如糖皮质素 对通过血脑屏障有影响 对5重吸收有影响 也影响丙咪嗪、氟西汀与血小板的结合 还应揭示糖皮质素作用于5252C、51A受体的情况，可用神经内分泌和影象学手段予以研究。,研究展望（6）,对单胺类递质间关系的研究，如、对5都有作用，其相互作用与抑郁症的关系，目前尚未明确。药物治疗对神经递质的影响是很快的,但精神症状的改变常需数周,如46周。其原理可能与基因表达有关，其间规律、机制尚需进一步揭示。,谢谢,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,