抗菌药物新药研发进展概述课件.pptx

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1、讲述内容,一、抗生素回顾二、抗菌药物研发概况三、抗菌药物研究展望,一、抗生素回顾,前几个世纪。连年战争伴随着瘟疫，欧洲有13的人口死于黑死病暴发；墨西哥有半数人口被天花夺走性命。原有2000万印第安人的美洲，白人登陆后由于外来疾病的传入使人口锐减。,一、抗生素回顾,从19世纪后期到20世纪初，德国科学家首先进行了用化学合成物治疗病原菌的开拓性动物实验，终于发现了能杀死锥虫、对梅毒螺旋体有效、但对人体无害的“百浪多息”，即磺胺的前身。,一、抗生素回顾,1929年英国人弗莱明(Alexander Fleming,18811955年)发现青霉菌产物青霉素能抑制金黄色葡萄球菌的生长。1940年Flor

2、ey等提取出青霉素的结晶纯品，并证实了其临床应用价值，给感染疾病的临床治疗带来了一次大的革命。,一、抗生素回顾,此后链霉素(1944年)、氯霉素(1947年)、四环素(1948年)、红霉素(1952年)、头孢菌素（1959年）、林可霉素(1962年)以及庆大霉素(1963年)、奎诺酮类（1980年）相继被发现并研制成功。,链霉素,四环素,红霉素,一、抗生素回顾,由于抗生素的广泛使用,特别是不合理的临床误用,在临床上出现两个问题：1、细菌耐药性逐年增加，致使一些抗生素疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西林的金葡球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素的肠球菌(VRE)和多耐药性结

3、核杆菌（MDRTB）,一、抗生素回顾,1990年，耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的“食肉链球菌”被发现。,1920年，医院感染的主要病原菌是链球菌。,1960年，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA），MRSA取代链球菌成为医院感染的主要菌种。耐青霉素的肺炎链球菌同时出现。,一、抗生素回顾,2010年，研究者发现携有一个特殊基因的数种细菌具有超级抗药性，可使细菌获得超级抗药性的基因名为NDM1。同年10月巴西大规模爆发KPC超级病菌导致多名感染者丧生。,2000年，出现绿脓杆菌，对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%；肺炎克雷伯氏菌，对西力欣、复达欣等16种高档抗生素的

4、耐药性高达52%-100%。,一、抗生素回顾,2、一些非致病菌成为条件致病菌,如铜绿假单胞菌是一种常见的革兰阴性致病菌,是引起病人在住院期间发生感染的第三大致病菌。,因此开发化学结构独特及有创新性的作用机制对耐药菌有效的抗感染药物是各国政府科研机构和临床医师所共同面临的紧迫任务。,二、抗菌药物研发概况,近些年各国首次上市的抗细菌抗生素有25种,新合成抗菌药15种,还有一批颇具特色的新抗菌药正在研究开发中。,续上表,二、抗菌药物研发概况,（一）新型抗菌药物的研发特点 1、新上市抗菌药物逐年减少，短期内不会有太多的抗菌药物上市。,历年上市的新抗生素数量,2023/1/20,14,抗菌药物新药量和死

5、亡数,2、通过对现有药物结构修饰获得的新型抗菌药物(化合物)报道较少，主要集中在头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类等个别品种。新出现的抗菌药物正成为研究热点，如酮内酯类、恶唑烷酮类、链阳霉素类、棘白霉素类等。3、抗革兰阳性菌与抗真菌药物所占比例较高，包括糖肽类、恶唑烷酮类、棘白霉素类、三唑类等,二、抗菌药物研发概况,4、针对耐药菌的药物开发比较活跃，特别是耐药革兰阳性菌，5、随着基础科学研究进展，新的抗菌靶位以及新的先导化合物寻找将成为下一轮抗菌药物开发重点。,二、抗菌药物研发概况,（二）抗菌药物的研究方向1、对抗生素进行结构修饰 2、合成抗菌药物成为重要的研究领域 3、在基因组领域里进行新的探

6、索4、窄谱抗生素渐受重视 5、联合治疗对抗耐药性 6、开发以病原菌群体感应系统为靶标的新型抗菌药物7、继续寻找天然产物抗生素,二、抗菌药物研发概况,1、对抗生素进行结构修饰天然抗生素结构的适当修饰可改善其性能,是探索开发新药的有效途径之一。在历年上市的新抗生素中,结构修饰物所占的比率逐年上升,历年上市的新抗生素数量,2001年以来上市的新抗生素(6 种),二、抗菌药物研发概况,根据需要与可能,对不同的抗生素进行多种多样的结构修饰,可以达到（1）扩展抗菌谱（2）增强抗菌活性（3）克服耐药性（4）改善药物动力学性能(如增强稳定性、提高血药浓度、延长消除半衰期)（5）降低毒副反应（6）适应制剂需要等

7、目的,（1）扩展抗菌谱,通过向青霉素G 侧链导入氨基等的修饰,开发出氨苄西林(ampicillin)与阿莫西林(amoxicillin)等广谱青霉素;向侧链导入羧基等的修饰,研制出对铜绿假单胞菌等难控制的革兰阴性菌也有良好作用的抗菌谱更广的羧苄西林(carbenicillin)与磺苄西林(sulbenicillin),继而开发出哌拉西林(piperacillin)与美洛西林(mezlocillin)等活性更强的广谱青霉素,（2）增强抗菌活性,天然头孢菌素C(cephalosporin C)、头霉素(cephamycins)与头菌素(cephabacins)抗菌谱广,但抗菌活性极低,都不能应用。

8、经过适当的修饰不但提高了抗菌活性,而且扩展了抗菌谱。临床应用的头孢菌素类抗生素已由第一代发展到第四代,成为当前最重要的一类抗感染药物,利用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素(sulfaze-cin)、SQ-26700 与PB-5266 等单环-内酰胺类化合物抗菌活性低微,不能应用。经过大量结构修饰,筛选出的氨曲南(azteronam)与卡芦莫南(carumonam)具有很强抗革兰阴性细菌,包括铜绿假单胞菌活性,已临床应用。,（2）增强抗菌活性,去掉土霉素的6位氧,制得多西环素(doxycycline),抗菌谱同四环素,但抗菌活性比四环素强2 8倍。将四环素4 位的二甲氨基再导入7 位,合成出米诺环素

9、(minocycline),抗菌活性比四环素强8 12 倍。,（2）增强抗菌活性,（3）克服耐药性,细菌耐药性机制 1、细菌产生抗生素失活酶2、细菌外膜通透性改变 3、细菌体内靶位改变4、主动外排,根据细菌耐药性的发生机制及其与抗菌药物结构的关系，寻找和研制具有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性的新抗菌药；同时可以针对某些因细菌灭活酶而失效的抗菌药物，寻找适当的酶抑制剂，与抗菌药物联合应用时可保护药物不受灭活酶的破坏而保存其抗菌活性,（3）克服耐药性,降低底物对酶的结构适应性可行的主要措施有:（1）设置障碍基团（2）消除钝化酶作用基团（3）增辟新作用点（4）增强青霉素结合蛋白(PBP s)亲和力的修

10、饰,（4）改善药物动力学性能(如增强稳定性、提高血药浓度、延长消除半衰期)适当地结构修饰可改善抗生素的药物动力学性质,如增强稳定性、改善吸收、提高血药浓度、延缓消除半衰期和提高生物利用度等。,引入适当基团提高血药浓度向苯唑西林的苯环上导入氯或氟,可提高血药浓度,此类异口恶唑类青霉素对青霉素酶稳定,用于治疗产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌感染,二、抗菌药物研发概况,（5）降低毒副反应 早期的碳青霉烯有一定中枢神经毒性,可引起痉挛。构效关系研究表明:中枢神经毒性与2 位含氮取代基有关。,直接向鼠脑中注入亚胺培南(imipenem)引起间歇性与强直性痉挛的ED50分别为11 与17ug/小鼠，注入培尼培

11、南(penipenem)引起间歇性与强直性痉挛的ED50分别为29 与41ug/小鼠,经过修饰获得的比阿培南(biapenem)直接注入鼠脑 300ug/小鼠亦不引起间歇性与强直性痉挛,临床应用中从未出现中枢神经毒性反应。,脂肽类抗生素毒性大,且有溶血作用,不能临床应用。修饰脂肽肺囊康定(pneumocandin)B0 与A0 分别开发出卡泊芬净(caspofungin)与米卡芬净(m icafun-gin)。两者均为1,3-葡聚糖合成酶抑制剂,作用于真菌细胞壁,具有良好抗真菌活性,不与现有的抗真菌药物交叉耐药,毒副反应远低于作用于真菌细胞膜的两性霉素B 等多烯类抗生素,用于治疗侵袭性曲霉菌病

12、与念珠菌病。,二、抗菌药物研发概况,（6）适应制剂需要等目的 有些抗生素为了适应制剂要求,需进行必要的修饰。如红霉素、氯霉素味苦,经修饰制成无味红霉素(2-O-丙酰红霉素十二烷基硫酸盐)与无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯)便于服用。四环素经Mannich 反应制得的吡咯烷甲基四环素(rolitetracycline)水溶性大,便于注射应用。,二、抗菌药物研发概况,现在认为,新的抗生素先导化合物的最好来源是那些老的、以前没有发展的抗生素的结构。例如在兽医学上已应用多年的潮霉素和截短侧耳素,采用新的化学方法对其进行改造,就成为新一类的抗生素。对老的抗生素进行化学改造成为了“新的”抗生素发现策略。,二、抗

13、菌药物研发概况,2、合成抗菌药物成为重要的研究领域 20世纪60年代末用筛选方法获得了许多目前仍在临床应用的抗生素。当从自然界筛选这一方法已不能再产生新的抗生素时,化学家们开始采用对有效的抗生素进行半合成改造并获得了许多成功。20世纪80年代早期,制药公司想在这条道路上再去发掘新的专利化学药品已非常困难。因此几乎所有制药公司都启动了喹诺酮计划。但近来报道,喹诺酮类不仅在活性上增加的可能越来越少,并且延长其效用的选择已出现耗竭。当从微生物发酵产物中筛选抗生素变得困难时,探索开始向筛选小分子领域扩展。因此,合成抗菌药物成为重要的研究领域。,二、抗菌药物研发概况,（1）噁唑烷酮类（oxazolidi

14、nones）,噁唑烷酮类是一种主要对G+菌显示良好活性的新型化学合成抗菌药物，其作用机制为抑制细菌蛋白质的合成。目前还未发现该类药物与其他蛋白质合成抑制剂有交叉耐药性。,噁唑烷酮类化合物的开发主要是保持噁唑烷酮5 位碳原子S 构型不变的情况下，对噁唑烷酮环、3 位芳基和5 位侧链等位点进行结构修饰，如利奈唑胺、吗啉噁酮、羟哌噁酮。,噁唑烷酮的结构,二、抗菌药物研发概况,（2）喹诺酮类（quinolones）,一般以喹啉为先导化合物，在C-2、C-6 和C-7 位进行结构修饰合成新的喹诺酮类化合物。,2,6,7,二、抗菌药物研发概况,3、在基因组领域里进行新的探索 在致力于合成抗生素的同时,根据

15、微生物的基因组序列所得靶标进行高通量筛选可以获得更为有希望的先导化合物。将抗生素产生链霉菌的基因或基因组进行克隆和表达,可制造出新的人造抗生素。微生物来源的抗生素能很容易被识别出来。那些无法在实验室培养的微生物的基因也能在其他生物体中克隆和表达。所以,在基因组领域里进行新的探索,有可能会发现新的抗生素。,二、抗菌药物研发概况,4、窄谱抗生素渐受重视 20世纪80年代医药工业开始把重心转移到窄谱抗生素。窄谱药物会有广阔的前景,原因是相对于大企业而言,小生物技术公司在窄谱制剂的小市场会更活跃；此外快速分子诊断学的发展以及与其联用的靶向治疗都使窄谱抗生素更受欢迎。,二、抗菌药物研发概况,广谱抗生素，

16、长期使用会使正常菌群中大量益生菌被杀死，从而导致 原有菌群之间的平衡关系遭到破坏。临床上称此种现象 为“菌群失调症”。如长期使用广谱抗生素治疗 铜绿假单胞菌感染，结果会发生条件致病菌所致的肠炎。,头孢磺啶钠,二、抗菌药物研发概况,5、联合治疗对抗耐药性 甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲唑是能以相同的代谢途径先后代谢的两种抗生素,被认为可以联合使用。发展新抗生素的又一策略是寻找使抗生素失活的酶抑制剂。-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸和舒巴坦,已能够成功地阻断使氨苄青霉素和其他青霉素类失活的酶。,二、抗菌药物研发概况,6、开发以病原菌群体感应系统为靶标的新型抗菌药物 具有极强抗药性的“超级细菌”的出现,使人们意识到

17、解决细菌耐药性的问题已迫在眉睫。目前临床上广泛使用的抗生素都是以细菌的蛋白质合成、细胞壁合成、叶酸合成等重要生命代谢过程为靶点,直接杀死微生物或抑制微生物生长,在这种生存压力的选择下,病原微生物逐渐产生耐药性。这使得人们逐渐认识到以传统方法筛选获得的抗菌药物已无法从根本上解决细菌耐药性问题。通过寻找新的靶点开发新型抗菌药物已成为生物医学领域的一项紧迫课题。,群体感应,Fuqua 等在1994 年,首先提出细菌具有群体感应现象(quorum sensing,QS)。QS 是细菌根据自身细胞密度变化进行自我协调的一种群体行为。许多细菌产生并释放一种自诱导物(auto inducer,AI)的信号分

18、子,随着细胞密度的增加,信号分子逐渐积累,当达到一定浓度时则会与细胞浆或细胞膜上的受体蛋白结合,激活或抑制相关基因的表达,从而使细菌形成一种群体行为来有效地抵御环境压力、攻击宿主等,二、抗菌药物研发概况,近些年来,细菌群体感应系统成为药物研究者关注的焦点。针对该信号系统筛选的抗菌药物与传统抗生素相比,优点在于它能有效阻断病原菌的毒力因子的生成,但不影响细菌的生长,因此不会对细菌耐药性产生选择性压力。如群体感受系统抑制剂（如LED209），目前正处于临床前研究阶段。,二、抗菌药物研发概况,7、继续寻找天然产物抗生素,天然抗菌物质普遍存在于动植物中,许多活性成分是新药研究与开发的先导化合物。随着我

19、国天然药物研究不断深入,越来越多抗菌、杀菌活性成分被发现,包括抗菌肽、萜类、黄酮类、生物碱类、木脂素、酚类、皂苷和新型结构的活性成分,天然抗菌、杀菌活性成分的来源也越来越广泛,黄酮类,二、抗菌药物研发概况,A21978组分：R=正癸酰基,反异-十一烷酰基，异十二烷酰基,反异-十三烷酰基,达托霉素是脂肽家族的一员，属于环十脂肽结构群，由玫瑰孢链霉菌(Streptomyces roseosporusNRRL11379)发酵而得。发酵产物通常是一组包含不同长度脂酰侧链的环脂肽复合物A21978。A21978的成分之一是含有十碳脂肪侧链的脂肽达托霉素(图1:R=正癸酰基，C72H101N17O26)。

20、,二、抗菌药物研发概况,抗菌活性肽:当昆虫受到外界环境刺激时会产生大量具有抗菌活性的阳离子多肽，已从中筛选出百余种抗菌肽。体内外实验证实,很多抗菌肽不仅有很强的抗菌、杀菌能力，而且还能杀死肿瘤细胞。,肽键,二、抗菌药物研发概况,（三）已经上市或即将上市的主要药物1、-内酰胺类药物（1）头孢吡普：瑞士Basilea 公司和J&J 公司开发的、具有抗耐甲氧西林葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus，MRS）活性的第五代头孢菌素。通过结构改造，特别是头孢菌素母核3 位修饰，药物与MRS 所特有的青霉素结合蛋白2a 具有强大亲和力，抑制细菌细胞壁合成而杀菌。

21、该产品具有一般第三、四代头孢菌素特点，对各种革兰阳性菌、肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌具有良好抗菌活性。,（2）头孢洛林：加州制药公司Cerexa 和Foreast 公司联合开发的第五代头孢菌素，抑制细菌青霉素结合蛋白（变异和非变异蛋白）发挥抗菌效果，对各种革兰阳性菌，包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、MRSA、异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（hVISA）、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）、青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）和肠杆菌也具有抗菌效果。,二、抗菌药物研发概况,二、抗菌药物研发概况,（3）多尼培南（doripenem）：日本盐野义公司开发的碳青霉烯类药物，对铜绿假单胞菌强

22、于其他碳青霉烯类药物；对肠杆菌科（包括产ESBLs 菌株）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、溶血链球菌和不动杆菌的强于亚胺培南。,二、抗菌药物研发概况,（4）比阿培南（Biapenem）：日本Wyeth 公司开发，2002 年上市。比阿培南对肾脱氢肽酶比美罗培南稳定，不需要与肾脱氢肽酶抑制剂合用。抗G+菌活性与亚胺培南近似或稍差，优于美罗培南。抗G菌活性不如美洛培南，与亚胺培南相似或稍强。抗铜绿假单胞菌活性比亚胺培南强2 倍。,二、抗菌药物研发概况,（5）厄他培南（Ertapenem）：由德国默克集团（Merck）公司开发的可用于社区感染的碳青霉烯

23、类抗生素，对人类的肾脱氢肽酶稳定，半衰期长，可一天一次用药。本品对常见社区获得性感染G菌、G菌、兼性厌氧菌和包括拟杆菌属在内的厌氧菌具有强大的抗菌活性。,二、抗菌药物研发概况,2 酮内酯类（ketolides）泰利霉素（telithromycin）由于有严重肝损害的不良反应，应用受到严格限制。一些正在研发的产品，包括赛霉素、HMR-3004、HMR-3562、,HMR-3787 和TE-802 等，与泰利霉素有类似的抗菌特点。,赛霉素由雅培公司和Advanced Life Sciences 公司共同开发。对各种呼吸道感染病原体具体强大抗菌活性，特别是对链球菌抗菌作用突出，0.5 mg/L 可抑

24、制90%以上的各种肺炎链球菌与化脓性链球菌，包括对大环内酯耐药菌株，对部分耐泰利霉素链球菌也具有抗菌作用。治疗社区获得性肺炎与慢性支气管炎急性加重的有效率分别为82%96%与84%90%，迄今没有发现严重肝损害作用,二、抗菌药物研发概况,3 喹诺酮类（1）西他沙星（Sitafloxacin）：日本第一三共制药公司开发，2008 年在日本上市，用于泌尿道和呼吸道感染，商品名Gracevit。本品属于超广谱氟喹诺酮类药物，对革兰阳性、阴性和厌氧菌都具有抗菌活性，特别是对氟喹诺酮类耐药菌株、MRSA、青霉素不敏感肺炎链球菌、肠球菌也具有抗菌作用；抗厌氧菌作用于亚胺培南、甲硝唑相当。,二、抗菌药物研发

25、概况,（2）加雷沙星（Garenoxacin）：日本富山化学与大正制药公司共同开发，2007 年在日本上市（商品名Geninax）。为6位去氟喹诺酮类，对革兰阳性、阴性菌，厌氧菌，支原体，衣原体和结核分支菌具有抗菌作用，对葡萄球菌、肺炎链球菌和非典型病原体作用强于莫西沙星，对肠杆菌科细菌活性与氧氟沙星相似，对厌氧菌活性稍弱于甲硝唑。,二、抗菌药物研发概况,（3）奈诺沙星（Nemonoxacin）：美国P&G 公司开发，国内由台湾泰景制药公司进行临床研究，为6 位去氟喹诺酮类。体外抗阳性菌活性优于左氧氟沙星，抗阴性杆菌活性与左氧氟沙星相当。本品在我国处于期研究阶段,二、抗菌药物研发概况,（4）安

26、妥沙星（Antofloxacin）：由上海药物研究所与安徽环球制药有限公司共同研发的一类创新药物，该药通过对左氧氟沙星结构改造而来，两者区别在于安妥沙星在8 位氨基取代。安妥沙星体外抗菌作用与左氧氟沙星相似，对MRSA 的活性较环丙沙星、氧氟沙星、司巴沙星和洛美沙星强8 16 倍。对A、B 组链球菌的作用较环丙沙星、洛美沙星等强2 8 倍。对多数革兰阴性菌作用与环丙沙星、氧氟沙星、司巴沙星和洛美沙星相似或强。对脆弱拟杆菌的抗菌作用也较环丙沙星、氧氟沙星、和司巴沙星强。,4 甘酰胺环素（glycylcyclines）替加环素为辉瑞（原Wyeth）公司开发的四环素衍生物，具有超广谱抗菌作用，对革兰

27、阳性和阴性菌、厌氧菌及临床常见耐药菌，包括MRSA、耐万古霉素肠球菌（VRE）、PRSP、产ESBLs 肠杆菌等具有抗菌活性，但对铜绿假单胞菌和变形杆菌抗菌作用较弱。细菌所产生的四环素主动外排耐药机制对其无效，对四环素耐药细菌有抗菌作用。,美国Tetraphase 利用自身建立的合成平台，成功获得多个含氟四环素类衍生物，其中fluorocycline(TP-434)可能进入临床研究。该化合物抗菌谱与替加环素相似，抗菌活性为替加环素的2 4倍；对小鼠大肠埃希菌菌血症治疗的50%保护剂量（PD50）为1.2 mg/L，替加环素为3.5 mg/L；两者对金黄色葡萄球菌感染的PD50 分别为3 mg/

28、L 和17 mg/L。,5 氨基糖苷类 美国Achaogen 公司通过西梭米星结构修饰获得的ACHN-490 属于新糖苷类化合物（neoglycosides），具有对产氨基糖苷类钝化酶的葡萄球菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌的抗菌活性。对产KPC 型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌，庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星和ACHN-490 的MIC90 分别为64、64、32、1 mg/L。该药物已完成期临床研究，处于期临床研究阶段,6 糖肽类 万古霉素和替考拉宁临床应用已经分别达50 和30余年，除肠球菌外，革兰阳性菌耐药少见。奥利万星（oritavancin）和特拉万星（telavancin）为万古霉

29、素衍生物，达巴万星（dalbavancin）为替考拉宁衍生物。与第一代糖肽类药物相比，第二代糖肽类药物分子亲脂性增强，且互相之间可以形成二聚体，药物以二聚体形式与细菌细胞膜结合，提高了对细菌细胞壁合成的抑制作用，抗菌活性得以增强，对各种细菌的MIC 明显降低。,（1）特拉万星（Telavancin）：美国Theracance 公司开发的脂糖肽类药物，为万古霉素衍生物，2009 年在美国上市（商品名Vibativ），用于复杂性皮肤软组织感染。本品主要对各种革兰阳性球菌具有抗菌作用，包括金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、溶血性链球菌等，对万古霉素不敏感的葡萄球菌和肠球菌也具有一定的作用。

30、,（2）达巴万星（Dalbavancin）：为替考拉宁衍生物，由美国Vicuron 公司研发。本品抗菌谱与替考拉宁相似，抗菌活性更强，对耐万古霉素金黄色葡萄球菌有效，但对万古霉素耐药肠球菌抗菌活性差。,7 具有新型作用机制的抗菌药物（1）达托霉素（daptomycin）：是第一个被批准上市的、作用方式不同于其他抗生素的一种具有环状结构的脂肽类抗生素。它通过结合细菌的细胞膜，改变细胞膜电位，使其快速去极化，从而阻断细胞膜输送氨基酸，抑制细菌DNA、RNA 和蛋白质的合成。对革兰阳性菌，包括MRSA、hVISA 和VRE（耐万古霉素肠球菌)有抗菌活性。,二、抗菌药物研发概况,（2）唑烷酮类（oxa

31、zolidones）唑烷酮类是化学合成抗菌药物，通过与细菌50S 核糖体亚单位结合，选择性地抑制细菌转录的始动而发挥抗菌作用。利奈唑胺（linezolid）为此类药物中第一个上市产品，具有广谱的抗革兰阳性菌作用，包括多重耐药肺炎链球菌、MRSA 和VRE。,二、抗菌药物研发概况,8 其他新靶位与化合物NXL-104 是瑞士Novexel 公司开发的非-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂对A、C 类-内酰胺酶具有确切的抑制作用，对D 类酶具有部分抑制作用，对KPC 碳青霉烯酶也具有抑制效果，但该化合物本身不具有抗菌作用。AstraZeneca 公司把该化合物与头孢他啶或头孢洛林配伍成复方制剂，目前正处于临

32、床前研究阶段,二、抗菌药物研发概况,其他处于非常早期研究阶段的抗菌化合物还包括细菌脂肪酸合成抑制剂（如AFN1252、CG400549 和MUT056399）、肽脱甲酰酶抑制剂（如GSK1322322）、甲基tRNA抑制剂（如RX100472）、LpxC 抑制剂（如CHIR-090）、群体感受系统抑制剂（如LED209）、型分泌系统抑制剂（如MBX-1641 和MBX-1684）及细菌外排泵抑制剂等。,二、抗菌药物研发概况,9 新型抗真菌药物两性霉素B 脂类制剂：包括两性霉素B 脂质复合体（ABLC）、两性霉素B 胶质分散体（ABCD）、两性霉素B 脂质体（L-AmB）。与两性霉素B 常规制剂

33、相比，三者的抗菌谱和抗菌作用与两性霉素B 常规制剂相同，但毒性反应明显降低。,二、抗菌药物研发概况,（1）拉夫康唑(Ravuconazole)：由日本Eisai 公司开发的新型三唑类抗真菌药物，其化学结构与氟康唑及伏立康唑相似，对多种致病真菌具有具有广谱、强效活性。,二、抗菌药物研发概况,（2）泊沙康唑(Posaconazole)：由Schering-Plough 公司开发的新型广谱抗真菌药，从伊曲康唑结构基础上衍生出来的，只有口服制剂。本品抗菌谱广，对曲霉菌、荚膜组织胞浆菌、离蠕孢、接合菌、镰刀菌以及常见的酵母类致病真菌如各种念珠菌、新型隐球菌等都有较强的抗菌作用。,二、抗菌药物研发概况,（

34、3）卡泊芬净(Caspofungin)：是棘白菌素(echinocandins)的第一个上市品种(Merck 公司开发)，通过非竞争性抑制(1，3)D 糖苷合成酶，破坏真菌细胞壁糖苷的合成发挥抗菌作用。,二、抗菌药物研发概况,（4）米卡芬净（Micafungin）：日本安斯泰莱公司生产，对所有实验菌株的MIC 均在0.015 1 g/mL 范围内；念珠菌敏感性顺序为：白色念珠菌平滑念珠菌热带念珠菌葡萄牙念珠菌克柔念珠菌近平滑念珠菌。,（5）阿尼芬净（Anidulafungin）：由礼来公司合成，具有较宽的抗真菌谱，包括近平滑念珠菌、烟曲霉菌、皮炎芽生菌和荚膜组织胞浆菌等；临床用于念珠菌感染及与

35、其他药物联合治疗曲霉菌病。,三、抗菌药物研究展望,值得注意的研究动向 过去的抗菌药都是直接作用于病原体的物质。近年来为了治疗的需要,除继续致力于筛选对耐药菌有效的、具有新抗菌谱和新作用机制或新作用靶位的抗菌药之外,还注意寻找提高与保护抗菌药效能、增强机体防御机能和衰减微生物病原性的物质,1、抗生素增强剂(antibiotic potentiators)最近发现-内酰胺增强剂MC-270252、MC-200616 与-内酰胺并用可使-内酰胺类抗生素对铜绿假单胞菌的MIC 下降500 倍,对其他抗生素如万古霉素与喹诺酮等无增效作用。,三、抗菌药物研究展望,三肽LY-301621 与其立体异构体是甲

36、氧西林抗MRSA 的另一增强剂,其中以D,D,L 异构体活性最强。FKI0076B 为唑类抗真菌药物增强剂,正在进一步研究中。,三、抗菌药物研究展望,2、抗生素灭活酶抑制剂-内酰胺类抗生素耐药性多因细菌产生-内酰胺酶分解抗生素使之失活所致,并用-内酰胺酶抑制剂可克服此种耐药性。棒状链霉菌产生的克拉维酸和由6-氨基青霉烷酸(6-APA)合成的舒巴坦具有很强的-内酰酶抑制活性,与广谱青霉素、头孢菌素组成的6 种复合制剂显示出良好临床疗效。,三、抗菌药物研究展望,3、渗透性促进剂(permeability promo-ters)磷霉素分子小,可通过主动转运,在菌体内形成高浓度,对MRSA 的PBP2

37、等青霉素结合蛋白亲和力强,并能作用于多重耐药性铜绿假单胞菌(MDRP)使其外膜出现破绽。,三、抗菌药物研究展望,4、外排泵抑制剂(efflux pump inhibitors)细菌主动外排进入菌体内的药物是获得耐药性的重要机制之一。近年颇重视外排泵抑制剂探索。在6 位上连有亲脂性烷硫甲基的四环素类衍生物具有抑制外排作用,与多西环素等合用对耐四环素的大肠埃希氏菌、金葡球菌有明显协同作用。,三、抗菌药物研究展望,5、机体防御机能调节剂 免疫增强剂可增强机体生体防御机能,多种与免疫相关的细胞因子与抗菌药有协同作用。磷霉素亦有免疫增强作用。,三、抗菌药物研究展望,6、微生物感染途径阻断与病原性衰减剂 克拉霉素等大环内酯可抑制细菌生物被膜(biofilm)形成,细胞膜表面吸附阻断剂iso-chromophilone II 与chloropertin I 可抑制gp-CD4 结合,酶抑制剂pepststin A 可抑制白色念珠菌致病因子天冬酰蛋白激酶。,三、抗菌药物研究展望,感谢聆听！,对于微生物的世界我们还有多少未知？,课后研讨,当前抗菌药物的研究方向，并列举部分实例。细菌耐药机制及克服耐药性的主要措施有哪些？抗菌药物的结构修饰可以达到哪些目的，并列举实例。,