循证证据级别及研究类型简介课件.pptx
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1、,循证证据级别及研究类型简介,张永燊 2015.9.18,本节学习目标,临床研究相关的名词解释:RCT,队列研究,回顾性研究,meat分析;非劣性设计,优效性设计;如何估计样本量;P值的意义;不良事件、不良反应、副作用的差别;森林图如何解读;药理学相关名词解释:PK,PD,竞争性抑制剂,竞争性抑制,非竞争性抑制剂,非竞争性抑制剂,共价键,离子键,生物利用度,半衰期,半抑制浓度IC50,临床研究证据级别,临床研究的证据级别分类,目前,被国际上广泛接受和使用的证据等级划分标准主要来自牛津大学循证医学中心(Oxford Centre for Evidence-based Medicine)在2001
2、年制定的证据等级标准(证据水平分为5级,推荐建议分为A、B、C、D 4级)以及在2004年推出的将各个分级标准综合而形成的GRADE标准(分为高、中、低、极低4个等级;推荐建议只分为“强”、“弱”两级)。,临床研究的证据级别金字塔,杨学宁.临床证据水平分级和推荐级别.循证医学.2003,3(20):111-3.,RCT,临床研究的证据级别金字塔,SUNY Downstate Medical Center.Medical Research Library of Brooklyn,7,2021/3/2,Set area descriptor|Sub level 1,临床指南均给出证据推荐级别和证据
3、水平,Update on Prevention of Cardiovascular Disease in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus in Light of Recent Evidence:A Scientific Statement From the American Heart Association and the American Diabetes Association,8,2021/3/2,Set area descriptor|Sub level 1,临床指南均给出证据推荐级别和证据水平,临床研究类型简介,随机对照试验(Randomi
4、zed Controlled Trial),基本方法:将研究对象随机分组,对不同组实施不同的干预,以对照效果的不同。在研究对象数量足够的情况下,这种方法可以确保已知和未知因素对各组的影响相同。特征为:1、随机分组 参加者(研究对象)被分配完全是随机的(eg.利用随机数字分组,研究者和研究对象双盲)2、设置对照 2组,通常有多个组别 3、施加干预 eg.不同组别不同给药,或药物不同,或剂量不同 4、具有前瞻性 5、论证强度为最强金标准,临床证据分级中的级证据,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,RCT 举例:,以下均为随机对照试验(Randomized Controlle
5、d Trial,RCT),Rosenstock J,et al.CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION.2009;25(10):2401-2411.,一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究,纳入401例(18-77岁,7%HbA1c 10%)患者接受安立泽 2.5mg(N=102),5mg(N=106),10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周,对比各组HbA1c及FPG、PPG的变化,*P0.0001,P=0.0074,P=0.0009,安立泽单药治疗显著降低HbA1C、FPG和PPG(24周),DeFronzo RA,et al.Diabetes
6、 Care.2009;32(9):1649-1655.,安立泽 5 mg+二甲双胍,安慰剂+二甲双胍,一项随机双盲、安慰剂对照研究,743名T2DM患者(7%HbA1C 10%)接受安立泽2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(1500-2500mg)联合治疗24周,对比各组HbA1c、FPG及PPG的变化,校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl),FPG,PPG,*P0.0001,P0.0001,安立泽联合二甲双胍显著降低HbA1C、FPG和PPG(24周),安立泽联合二甲双胍疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍
7、(52周),安立泽+二甲双胍,格列吡嗪+二甲双胍,数据采用PP分析,一项多中心,随机双盲、平行组、活性对照、三期临床b、非劣效性试验,入选858例T2DM且HbA1c 6.5 10.0%成人患者,接受二甲双胍(稳定剂量1500mg/天)联合安立泽(5mg/天 n=428)或格列吡嗪(根据需要5-20mg/天 n=430)治疗52周,比较两药联合二甲双胍的疗效与安全性,B.Gke,et al.Int J Clin Pract.2010;1-13.,校正后HbA1c自基线的平均变化(%),若组间差异的95%CI 两端的上限0.35%,则结论为非劣效,0.06%(95%Cl:-0.05,0.16),
8、Sorica BM et al.Am Heart J.2011;162 818-25,SAVOR-TIMI 53研究前瞻性安立泽心血管事件研究,长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、IV期临床试验评估安立泽治疗伴心脑血管高危风险的T2DM患者的有效性和安全性,机构权威,PI:Itamar RazHadassah Medical OrganisationDeepak BhattTIMI,人群广泛,全球788个研究中心参加共纳入16492例2型糖尿病患者,设计严谨,纳入和排除标准研究终点,Scirica BM et al.Am Heart J.2011;162:818-825.,在2型糖尿病患
9、者中评估安立泽心血管终点研究(SAVOR)设计,SAVOR研究终点:安立泽具有良好的心血管安全性*,*2年后的K-M事件发生率.HR:危险比;K-M:Kaplan-Meier;Pbo:安慰剂;Saxa:安立泽,天,79838071,77617836,72677313,48554920,851847,安慰剂安立泽,82128280,达到终点的患者(%),14,12,10,8,6,4,2,0,0,180,360,540,720,900,HR 1.00;95%CI,0.891.12P0.001(非劣效性终点)P=0.99(优效性终点),安立泽:7.3%*率/100 人-年 3.7,安慰剂:7.2%*
10、率/100 人-年 3.7,SAVOR研究主要终点:非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡Scirica BM,et al.N Engl J Med.2013.10.1056/NEJMoa1307684.,与安慰剂比较,安立泽在2年时不增加主要复合终点风险(7.3%vs 7.2%;P0.001 非劣性检验;P=0.99 优效性检验).安立泽和安慰剂组中预设的亚组间主要终点无差异.,艾塞那肽AMIGO研究:目的及设计,5 g 艾塞那肽 BID,10 g 艾塞那肽 BID,10 g 艾塞那肽 BID,安慰剂对照临床试验,开放延伸试验,治疗(周),-4,0,4,30,34,156,安慰剂导入期,5
11、 g 艾塞那肽 BID,安慰剂 BID,5 g 艾塞那肽 BID,2型糖尿病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究无洗脱期早餐及晚餐前15分钟皮下注射艾塞那肽或安慰剂,DeFronzo RA,et al.Diabetes Care.2005;28:1092-1100.Buse JB,et al.Diabetes Care.2004;27:2628-2635.Kendall DM,et al.Diabetes Care.2005;28:1083-1091.,本研究在二甲双胍和/或磺脲治疗后未能获得血糖控制的2型糖尿病患者中,评价了艾塞那肽(艾塞那肽 BID)改善血糖控制的能力。,CONF
12、IDENCE研究设计,比较艾塞那肽、胰岛素或吡格列酮治疗新诊断T2DM患者的降糖疗效和细胞功能:一项多中心、随机平行组试验,CONFIDENCE子研究设计,比较艾塞那肽、胰岛素或吡格列酮治疗新诊断T2DM患者的肝脏脂肪含量及体脂分布的影响:一项单中心、随机平行组试验,Meta(荟萃)分析,定义:The statistical analysis of large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating the findings 即:对具备特定条件的、同课题的诸多研究
13、结果进行综合的一类统计方法,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,Meta分析,基本步骤 1.明确简洁地提出需要解决的问题。2.制定检索策略,全面广泛地收集随机对照试验。3.确定纳入和排除标准,剔除不符合要求的文献。4.资料选择和提取,包括原文的结果数据、图表等。5.各试验的质量评估和特征描述。6.统计学处理。7.结果解释、作出结论及评价。8.维护和更新资料。,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,Meta分析,Meta分析优点:论证强度为临床证据分级中的级证据 1.能对同一课题的多项研究结果的一致性进行评价 2.对同一课题的多项研究结果作系统性评价
14、和总结 3.提出一些新的研究问题,为进一步研究指明方向 4.当受制于某些条件时,如时间或研究对象的限制,meta分析不失为一种选择 5.从方法学的角度,对现阶段某课题的研究设计进行评价 6.发现某些单个研究未阐明的问题,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,森林图如何解读,森林图即:meta分析图,表示系统评价的资料合成的结果,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,森林图如何解读,图上方为标题(Comparsion)和判效指标(Outcome)图中从左到右依次为单个研究(Study)、试验组(Treatment)对照组(Control)、比值比(OR
15、)、权重(Weight)等中间的短横线代表一个试验结果的可信区间,位于横线中部的小方块代表(OR)比值比(odds ratio,OR)是病例-对照研究中常用的衡量关联的方法,它显示在病例组中暴露的可能性除以对照组中暴露的可能性。如果病例组和对照组暴露的可能性相等,比值比为1.0,提示没有意义,如果病例组暴露的可能性高于对照组OR高于1.0,提示暴露与危险性增高有关,反之OR低于1.0提示保护性作用。横断面研究、队列研究和随机对照研究中,OR是暴露组中发生疾病的可能性除以非暴露组中发生疾病的可能性。可信区间是指比值比的真值可能存在的范围,反映结果的精确性,范围越宽,横线越长,说明样本的量较小,结
16、果欠精确可靠。范围越窄,横线越短,说明样本量较大,结果精确性可靠。Cochrane系统评价中使用的可信区间是95%或99%中线代表OR=1,最下方的菱形符号代表纳入全部试验的综合结果,短横线/菱形符号中与中线接触或相交表示差异无显著统计学意义。对不利结局,短横线/菱形符号在中线左边表示有效,在右边表示无效。对有利结局则相反权重(weight)表示各个试验结果在总体结果中所占的百分比,一般病例数越多,权重越大,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,Meta分析举例,GLP-1 RA与安慰剂相比呕吐发生率显著升高,26,2021/3/2,Set area descriptor
17、|Sub level 1,K.R.Gerrald,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism.2012;14:481492.,支持治疗,支持对照,单一疗法及联合疗法 联合疗法,均值(95%CI),Meta分析举例沙格列汀与西格列汀降低HbA1c疗效相当,队列研究&回顾性研究,暴露,结局,结局,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,暴露,队列研究,回顾性研究,时间轴,“队列”的起源,队列(Cohort)这个词起源于军事,而非医学。一个队列指的是罗马军队中一个步兵大队,由300-600人组成;10 个队列组成一个军团该词的词源告诉我们一个很有用
18、的概念:队列研究(cohort study)由一群或一组人群组成,在时间方向上从暴露迈向结局。,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,队列研究(Cohort study),基本方法:将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组,追踪其各自的结局,比较不同亚组之间结局频率的差异,从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法特征为:1、属于观察法 2、设置对照 2组,通常有多个组别 3、由因到果 4、能确证暴露与结局的因果关系 5、论证强度一般为临床证据分级中的级证据 eg.新药上市后的监测,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet tex
19、tbook,队列研究举例CHOICE研究:艾塞那肽 vs 胰岛素,CHOICE研究是一项24周、前瞻性、非干预观察性研究,2515名初始接受艾塞那肽BID或任意胰岛素治疗的2型糖尿病患者纳入研究,分别于6,12,18,24月时收集临床数据。治疗分组是非随机的,患者治疗方案由医师决定。进入研究时,患者可能服用任一种口服降糖药。,基线数据,Initiators:入组时接受注射治疗的患者;Persister:观察期间未明显改变治疗方案的患者,Mathieu C,et al.Diabetes Ther.2013 Dec;4(2):285-308.,CHOICE研究:艾塞那肽队列有更多患者“三项达标”,
20、“三项达标”复合终点:A1c7.0%,无体重增加(1kg),无低血糖,同时达到血糖7.0%、无体重增加、无低血糖目标的患者比例(%),n 1114 644 1274 815,艾塞那肽BID,胰岛素,Mathieu C,et al.Diabetes Ther.2013 Dec;4(2):285-308.,Initiators:入组时接受注射治疗的患者;Persisters:观察期间未明显改变治疗方案的患者,回顾性研究,病例对照研究(Case-controlled study)也叫回顾性研究概念:这种类型的研究从结局(例如疾病)开始着手,从时间上向曾经看,寻找引起该结局的暴露因素,是追溯性研究。基
21、本方法:回顾性研究的对象是根据其在过去某时点的特征或暴露情况而入选并分组的,然后从已有的记录中,追溯从那时开始到其后某一时点或直到研究时这一期间内,每一样本的情况。是在现在调查过去的既成事实,是一种由“果”至“因”的研究方法。特征为:1、属于观察法 2、选择合适的对照组比较困难 3、由果到因 4、容易造成回忆偏倚 5、论证强度一般为临床证据分级中的级以下证据,eg.某食物造成疾病的爆发,由果追因的调查研究,王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook,艾塞那肽长期心血管结果回顾性分析心血管事件发生率远低于胰岛素,未校正的事件发生率(每1,000人年),使用一个大型国际化的电子医疗
22、记录数据库(GE Healthcare)数据,评估使用艾塞那肽BID(n=2,795)或胰岛素(n=51,547)治疗的人群心衰、心梗、卒中发生率与胰岛素相比艾塞那肽治疗显著降低心衰发生率尽管两组的心梗史没有显著差异,在随访期间胰岛素组的发生率仍然是艾塞那肽组的两倍胰岛素组的卒中发生率超过艾塞那肽组的两倍,ADA 2013,1420-P,与胰岛素相比艾塞那肽可能与减少心血管事件风险相关,艾塞那肽治疗发生心衰的可能性比胰岛素减少49%,心梗的可能性减少38%,卒中的可能性减少49%艾塞那肽治疗相比胰岛素能显著降低心衰和非致死性卒中的发生率与风险!,校正后的风险比:艾塞那肽BID vs 胰岛素,A
23、DA 2013,1420-P,艾塞那肽主要不良心血管事件(MACE)发生率低于对照组,Ratneret al.Cardiovascular Diabetology.2011;10:22.Published online 2011 March 16.doi:10.1186/1475-2840-10-22,一项meta分析回顾性的评估艾塞那肽BID的CV安全性。研究数据来自12项随机、对照临床研究(12-52周),饮食锻炼控糖不佳的2型糖尿病患者接受艾塞那肽治疗,对照为安慰剂或胰岛素,定义的主要严重不良心血管事件(MACE)包括卒中、心梗、心脏死亡、急性冠脉综合征和血运重建。主要MACE的相对风险
24、为0.70(95%CI:0.38,1.31)。,真实世界研究(real world research,RWR),定义:RWR是指在较大样本量的基础上,根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施,开展长期评价,并注重有意义的结局治疗,以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性RWR的目的旨在获得更符合临床实际的证据,使研究结果更易转化到临床实践中。分类:RWR大致分为前瞻性研究、回顾性研究和荟萃分析研究。,RWR与RCT的对比,一项比较沙格列汀及西格列汀(DPP-4抑制剂及磺脲类药物)在真实世界中心衰住院率的研究,2015 ADA Poster 164-LB,真实世界研究举例,研究方法,研究数据来
25、源于美国医保数据库,纳入22w例患者采取观察性、回顾性的队列研究设计,并且遵照FDA糖尿病药物主动监测规范共设计2个队列,分别为沙格列汀和西格列汀队列,DPP-4抑制剂和磺脲队列每个队列又依据基线是否存在心血管疾病(CVD)进行分层,2015 ADA Poster 164-LB,研究设计,起始点(第一次处方目标药物),基线期(入组前365天),随访期主要终点:心衰住院次要终点:急性心梗入院,卒中住院,不稳定心绞痛住院,冠脉重建,上述事件的复合终点(包括心衰住院),队列1:西格列汀 vs 沙格列汀队列2:DPP-4抑制剂 vs 磺脲,随访中止条件:1.中止使用研究药物 2.开始使用对照组药物 3
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