探讨QbD)理念 提升分析方法开发 检证和转移水课件.pptx

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1、探讨质量源于设计(QbD)理念,提升分析方法开发,检证和转移水准,分享学习QbD的体会;抛砖引玉,使各位对于QbD如何结合工作实践带来一些有益地思考,了解QbD的定义和基本概念,初步建立QbD理念是如何融入分析方法开发-验证/转移,不渉及必须遵守规则性(SOP),和具体应用实践细节,讲课目的,www.ICH.org,“Quality can not be tested into products;it has to be built in by design”Jospeh M Juran,产品质量不是被测试出来的,质量必须被设计进产品。,Quality By Design QbD,QbD is

2、 defined as“a systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasises product and process understanding based on sound science and quality risk management”定义:用于研发中的一种系统方法。预先设定好产品的质量目标,并强调在可靠的科学和质量风险管理的基础上,真正理解产品以及工艺过程。,QbD 四要素,了解工艺过珵,科学技术,建立在风险基础上,过程控制,产品/工艺研发和分析方法的Q

3、bD平行对比,QbD理念的分析方法过程,QbD 应用于分析方法,病人和产品要求,制订综合控制策略,提出方法目标,风险评估,规定设计空间,方法开发,验证,规定控制空间,技术转移,QC应用,继续改进,方法开发,稳健性,坚固性,控制空间,技术转移,QbD理念的方法开发/验证/转移过程,输入,方法目标:选择性,灵敏度,精确度,等等客户要求;方法开发策略,输出符合目的方法,选择参数研究,选择噪音研究,风险评估,设计空间,设计要求,设计选择,设定控制参数,方法验证,验证控制参数,Parameters which can be fixed,1.方法要求,API关健质量属性(CQAs)的来源,病人需求,Saf

4、ety,Efficacy,Consistent,medication,performance,安全,有效,2.方法开发,一般不考虑API和相关杂质的物质的物化性质和结构特点，随机选择色谱柱和其他分离参数(流动相组份,pH值,缓冲盐,柱溫,检测方式等等),试错方式,缺乏科学背景,单个参数的优化形成的方法不在最佳分离参数群空间中,开发方法非常耗时,对分离难度大的方法,常找不到适宜的分离条件,传统分析方法开发过程,理解原料药以及相关物质的分子特征,分子的极性大小?分子的酸碱性以及相关联的pKa?脂肪类酸碱基团还是芳香类酸碱基团?芳环取代基对pKa的影响?与pH变化相关联的分子极性的改变,进而引起分离

5、选择性和保留值变化?分子极性与pH无关的“中性”分子，分离选择性和保留值不受流动相的pH影响分子极性与pH无关的离子性分子,分离选择性和保留值不受流动相的pH影响芳香环/杂环与直链碳氢类在C18类,苯基或其他类型柱上的分离选择性差异?含有或不含有氢键受/供基团分子在乙腈或醇类流动相中的分离选择性差异?分子的UV吸收特征?一定波长下,响应值强弱随pH而变化,酸性,碱性和中性分子在反相柱上与pH相关的保留行为,最少数量的柱子提供最大的可能分离度的疏水相互作用，氢键作用,偶极距,酸碱性和金属螯合性的综合评估的基础上，挑选5根柱子作为方法开发的核心用柱稳健性最好的柱子,即不同批号之间有高度重现性具有高

6、塔板数的色谱柱,如粒径分布均匀的小颗粒;裝填均匀,色谱柱的选择,方法参数筛选:6 pH,5 根色谱柱,3 种有机相,Column temp:40CDetection:DAD/MSDFlow=1.0 mL/min,Gradient:Time%B,C,D%A0 min 5%95%30 min 95%5%,C,MeCN,D,柱切换阀,MeOH,MeCN/MeOH,柱#3,柱#1,A1,0.1%TFApH 2,A2,A3,流动相切换阀,0.1%HOAcpH 3.3,10 mM NH4OAcpH4.8,A4,A5,10 mM NH4OAcpH5.8,10 mM NH4OAcpH6.8,柱#4,A6,10

7、 mM NH4OAcpH4.0,柱#2,柱#5,UV波长选择,结果评估,各组份的保留值,峰对称性,响应值和分离度随pH的变化,柱温和梯度时间优化,3.风险评估-设计空间,方法开发,稳健性,坚固性,控制空间,技术转移,QbD理念的方法开发/验证/转移过程,输入,方法目标:选择性,灵敏度,精确度,等等客户要求;方法开发策略,输出符合目的方法,选择参数研究,选择噪音研究,风险评估,设计空间,设计要求,设计选择,发现设计和控制空间,方法验证,验证控制参数,Parameters which can be fixed,ICH Q9:质量风险管理,使用专业知识,以及在方法开发过程中获得的数据/发现的规律，使

8、用鱼骨图,EMEA法,正交法,预稳健性/坚固性验证,进行风险评估以确定设计空间。,已建立初步符合目的分析方法。,更进一步改进的控制战略;落实解决知识空缺。,决策:接受残余风险或进一步的降低风险;确定控制空间。,將风险管理过程结论写入监管文件(例如:影响方法的关键和一般参数)。建立可靠的分析方法。,启动质量风险管理过程,Failure Mode Effects Analysis(FMEA)失败模式结果分析,A definitionA systematic process for identifying potential design and process failures before th

9、ey occur,with the intent to eliminate them,or minimise the risk associated with them.Its part of“designing in quality”以消除缺陷,或降低与这些缺陷相关联的质量风险为出发点,在实际发生之前就找出潜在设计和工艺缺陷的一个系统过程。,典型FMEA工作过程,1)尽可能找出会引起失败的一切原因2)产生什么结果?严重程度?按严重程度(S)高低打分:如1=低,4,7,10=高4)为什么发生?概率多大?按发生概率(P)大小打分:1=小槪率事件,4,7,10=大概率事件5)如果发生,能觉察(D)

10、到的难易程度?按觉察(D)难易程度打分:1=容易发现,4,7,10=很难发现6)把三个因素相乘:风险因子=S x P x D7)从高到低排列风险因子8)采取措施降低风险,优先解决最高风险因子,风险评估方法,因果关系(鱼骨图),Method Parameters(Chromatography(方法可控参数)Injection Volume(进样量)Flow rate(流速)Wavelength(检测波长)Column Temperature(柱温)Mobile Phase(流动相)Organic Eluent Composition(initial&Final in gradient)(有机组份

11、)Inorganic(Buffer)(无机缓冲溶液)Acidic/Basic modifiers(酸/碱)pHGradient Ramp Time(梯度坡度时间)Gradient Onset Time(梯度初动时间)Sample Preparation factors,e.g.(样品制备因素)Sonication Time(超声振动时间)%organic in diluent(稀释剂中有机溶剂%)Sample stability(样品稳定性)Mixing Time(混合时间)Instrument temperature(仪器环境温度),影响方法的关键参数,1/16/2023Feb.2010,不

12、可控因素-噪音,Glassware quality(玻璃器皿质量)Column(柱子)Operator(操作员)Chromatographic Data System(色谱数据系统)Column Age(柱子新旧程度)Glassware washing(玻璃器皿清洗)Storage of chemicals(化学品储存)Dishwasher detergent(洗甁机所用清洗剂)Glass cleaning process(玻璃器皿清洗过程)Quality/source of solvents/reagents/buffers(化学品的质量/来源)Environmental factors,h

13、umidity,bench level,temperature,electricity(环境因素:湿度,实验台水平度，温度，电源)Site procedures(现场工序)Training(培训)Maintenance standards(维护标准)Location(地域)Equipment usage history(设备使用历史)Calibration procedures(校正步骤)Sample,standard storage conditions(样品,标准品存储条件)Software,hardware control,version updates(软硬件控制，版本更新),有限度的

14、稳健性评估:全高/全低参数组合,1/16/2023Feb.2010,知识空间,失败空间,设计空间,4.方法验证,技术转移,分析方法成功转移基于正确地方法开发和验证,像做一项练习,很少考虑方法将如何在”真实世界”的操作 条件下正常工作 文件上数据看上去滿意了吗?对验证中一些异常结果简常的 再重复,不太考虑失败背后的原因 更关心文件上的稳健性,方法能尽快“转走”一般不考虑使用方法QC人员的经验水准,何种型号仪器,和 技术相配度,传统方法验证关注点,把方法推入“现实世界”的过程?,更关注是通过三个批次测试了吗?,很少关注与方法相关的知识/原理地转移,通常由富有经验和能力的分析人员执行,而很少考虑QC

15、部门以后日复一日地使用,传统方法转移关注点,1/16/2023Feb.2010,知识空间,失败空间,设计空间,控制空间,方法转移例1:pH微变对分离度,保留值影响,方法转移例 2:pH微变对分离度,保留值影响,pH,方法转移例1:波长在280nm处的漂移对响应影响极小,方法转移例1:波长在250nm处的漂移对响应影响很大,将质量建于方法中可大大降低转移过程中的问题,确保方法和方法背后的知识同时转移,及早对方法进行“路试”(Road testing)可更早发现潜在的问题,共享方法开发的学习过程,仪器设备平台,方案和期望值等的标准化,在方法转移中应用QbD理念,知识空间,失败空间,设计空间,控制空间QC Lab A,控制空间QC Lab B,控制空间QC Lab C,分析方法的设计空间和控制空间,确定方法控制空间,并根椐不同的QC实验室的具体条件,建点控制策略。,变更控制程序和质量管理系统确保分析方法设计空间和控制空间标准相符;确保 合适的方法控制策略到位。,谢谢!提问?,