无菌液体制剂ppt课件.ppt

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1、第七章 无菌液体制剂,第一节 概述,一、无菌制剂的含义、分类限菌制剂允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌无菌制剂不得检出任何活的微生物,无菌制剂分类,1.注射剂小容量注射剂大容量注射剂粉针剂冻干粉针剂,2.眼用制剂供手术或角膜穿透伤等使用的滴眼剂、眼用膜剂、眼膏等。3.植入型制剂如植入片等。4.创面用制剂如溃疡、烧伤及外伤用的溶液、软膏、气雾剂等。5.手术用制剂如止血海绵和骨蜡、用于伤口或手术后切口的冲洗液和透析液等。,二、注射剂概述,注射剂（injections),俗称针剂药物与溶剂或分散介质制成的，供注入体内的溶液、乳状液、混悬液

2、、供临用前配制的粉末、供临用前配制的浓溶液的无菌制剂。,(一）注射剂的特点,1.药效迅速、作用可靠直接注射入人体组织、血管或器官内，所以吸收快，作用迅速。静注，药液可直接进入血液循环，更适于抢救危重病症之用。不经胃肠道，故不受消化系统及食物的影响，作用可靠。2.适用于不宜口服给药的患者昏迷、抽搐、惊厥、消化系统障碍3.适用于不宜口服的药物不易被胃肠道吸收具有激性被消化液破坏如酶、蛋白等生物技术药物,4.发挥局部定位作用如牙科和麻醉科用的局麻药。5.注射给药不方便且安全性较低使用不当更易发生危险。且注射时疼痛，易发生交叉污染，安全性差。6.其他注射剂制造过程复杂，生产费用较大，价格较高等。,无针

3、注射给药系统,不使用针头无针、无痛、无交叉感染、使用方便医护人员、患者能很方便地学会使用适用于有恐针感的患者和小儿患者,(二）注射剂的质量要求,1.无菌不得含有任何活的微生物。2.无热原特别是供静脉及脊椎注射的制剂3.可见异物不得有肉眼可见的混浊或异物。微粒注入后，较大的可堵塞毛细血管形成血栓，侵入肺、脑、肾、眼,形成栓塞，并由于巨噬细胞的包围和增殖，形成肉芽肿。,4.安全性刺激性毒性反应动物实验5.渗透压与血浆的渗透压相等或接近静注还要等张性6.pH与血液相等或接近(人体正常血液pH约7.247.45)7.稳定性具有必要的物理和化学稳定性8.降压物质用猫试验,(三）注射剂的分类和给药途径,1

4、.注射剂的分类(1)溶液型注射剂(2)混悬型注射剂粒度在15um以下醋酸可的松注射液鱼精蛋白胰岛素注射液(3)乳剂型注射剂不得有相分离现象不得用于椎管注射静脉用粒度90%应在11um以下，不得有大于5um的球粒。静脉营养脂肪乳注射液等。(4)注射用无菌粉末:亦称粉针青霉素蛋白酶(5）注射用冻干粉,2.注射剂的给药途径,(1)皮内注射表皮与真皮之间0.2ml以下过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液、白喉诊断毒素等。(2)皮下注射真皮与肌肉之间12ml药物吸收速度慢(3)肌内注射15ml(4)静脉注射几毫升至几千毫升油溶液和混悬液或乳浊液易引起毛细血管栓塞，一般不宜静脉注射，但液滴平均直径l|um

5、的乳浊液，可作静脉注射。,(5)脊椎腔注射注入脊椎四周蛛网膜下腔内不超过10ml由于神经组织比较敏感，且脊椎液缓冲容量小、循环慢，故脊椎腔注射剂必须等渗，pH在5.08.0之间，注入时应缓慢。(6)其他动脉内注射心内注射关节内注射滑膜腔内注射：关节，滑膜和软骨之间穴位注射以鞘内注射：脊髓鞘内,三、热原,热原：引起恒温动物体温异常升高的致热物质热原包括：细菌性热原内源性高分子热原内源性低分子热原化学热原药品中的热原，主要是细菌性热原，是细菌的代谢产物，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是微生物的一种内毒素。霉菌与病毒也能产生热原内毒素:磷脂、脂多糖、蛋白质组成的复合物。脂多糖是主要成分，有特别强的

6、致热活性热原=内毒素=脂多糖热原反应：热原注入体内，半小时产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。,(一）热原的性质,1.耐热性180C，34小时250C，3045分钟650C，1分钟2.过滤性l5nm，可通过一般的滤器可被活性炭吸附3.水溶性由于磷脂结构上连接有多糖，所以能溶于水。,4.不挥发性蒸馏可除去在蒸馏时，可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水中，因此在蒸发室设隔沫装置，以分离蒸汽和雾滴。5.其他被强酸破坏被强碱破坏被强氧化剂(高锰酸钾、过氧化氢）破坏被超声波破坏被表面活性剂(如去氧胆酸钠)破坏,(二）热原的主要污染途径,1.溶剂注射用水，是热原污染

7、的主要来源2.原辅料用生物方法制备的药物易滋生微生物，如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等药物3.容器、用具、管道与设备应按GMP要求认真清洗处理，否则常易导致热原污染。4.制备过程与生产环境卫生差，操作时间过长，产品灭菌不及时或灭菌不合格。5.使用过程的输液器具和调配环境应符合静配中心管理规范,(三）热原的去除方法,1.高温法能经受高温的容器与用具，如针头、针筒或其他玻璃器皿250度，30分钟2.酸碱法玻璃容器、用具重铬酸钾硫酸清洗液稀氢氧化钠液强氧化剂3.吸附法活性炭0.05%0.5%,4.离子交换法除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原5.凝胶过滤法制备无热原去离子水。6.反渗透法三醋酸纤维膜除去热

8、原7.超滤法3.015nm孔径的超滤膜8.其他方法提高灭菌温度和时间微波也能破坏热原,四、注射剂常用的附加剂,(一）增加主药的溶解度增溶剂:主要助溶剂：个例质量规格要求为“注射用”安全性较好吐温类、卵磷脂、普朗尼克,(二）防止主药的氧化,抗氧剂金属螯合剂配液和灌封时通入惰性气体氮气二氧化碳,(三）抑制微生物生长,抑菌剂静脉输液、脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液：不加。注射量超过15ml的注射液：不加。加有抑菌剂的注射剂，在标签中应标明所加抑菌剂的名称与浓度,(四)调节pH,盐酸氢氧化钠缓冲溶液,案例：亮菌甲素,齐二药二甘醇代替丙二醇,(五）调节渗透压,与血浆等渗0.9%的氯化钠、5%的葡萄糖溶

9、液为等渗溶液肌注：可耐受0.45%2.7%的氯化钠溶液静脉：调整为等渗或偏高渗低渗易造成溶血高渗易引起红细胞萎缩，形成血栓只要注射速度足够慢，血液可自行调节使渗透压很快恢复正常，所以静脉注射液可以适当调节为偏高渗，但不宜过高。,常用的等渗调节方法有：冰点降低数据法氯化钠等渗当量法查数据可得：药物的冰点降低数据、氯化钠等渗当量没有数据可查需自行测定,1.冰点降低数据法,依据：冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压。血浆冰点为-0.52C，任何溶液冰点降低到-0.52C，即与血浆等渗。W=（0.52-a）/b,2.氯化钠等渗当量法,X=0.09V-EW,等张调节,等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等。等渗

10、不一定等张，等张亦不一定等渗。如盐酸普鲁卡因、甘油、丙二醇，其等渗溶液注入体内，还会发生溶血。即使所配制的溶液为等渗溶液，为用药安全，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节为等张溶液,(六）其他作用,局部止疼助悬乳化延效各种附加剂：表7-2,第二节 小容量注射剂,小容量注射剂,也称水针剂装量小于50ml生产过程包括：原辅料和容器的前处理称量配制过滤灌封灭菌质量检查包装,小容量注射剂生产工艺流程图,、安瓿洗涤,为避免折断安瓿瓶颈时产生玻璃屑、微粒进入安瓿污染药液，我国强制推行曲颈易折安瓿。塑料安瓿也有应用，塑料安瓿材质为聚乙烯。,制造安瓿的玻璃及安瓿的规格,玻璃质量影响稳定性：pH改变

11、、沉淀、变色、脱片等。中性玻璃是低硼酸硅盐玻璃。最常用含钡玻璃耐碱性好作碱性较强的注射液的容器。含锆玻璃有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好用于酸碱性较强及对pH敏感等药物安瓿的容积：l、2、5、10、20ml等几种规格。,(一)安瓿的质量要求及检查,1.安瓿的质量要求应无色透明，以利于检查药液的可见异物、杂质以及变质情况;有低的膨胀系数、优良的耐热性，使之不易冷爆破裂;溶点低，易于熔封;不得有气泡、麻点及砂粒;应有足够的物理强度，能耐灭菌时压力差，能避免在生产、装运和保存过程中的破损;有高度的化学稳定性，不与注射液发生物质交换。,2.安瓿的检查,按药典物理检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳

12、定性化学检查耐酸、碱性和中性检查等。装药试验安瓿与药液的相容性，证明无影响方能使用。,(二）安瓿洗涤技术与设备,1.安瓿的洗涤方法甩水洗涤法喷淋机灌满纯化水，再用甩水机将水甩出，如此反复3次。洗涤质量不高，基本不用,汽水喷射洗涤法纯化水与压缩空气由针头喷入安瓿内冲洗顺序：气-水-气-水-气。最后一次用水应是经过微孔滤膜精滤的注射用水,超声波洗涤法清洗洁净度高、清洗速度快等特点。特别是对盲孔和各种几何状物体，洗净效果独特。,2.安瓿的洗涤设备,一般将安瓿洗瓶机安装在安瓿干燥、灭菌、灌封工序前，组成联动线:洗烘灌封,2.安瓿的洗涤设备,气水喷射式安瓿洗瓶机组三大部分组成供水系统压缩空气及其过滤系统

13、洗瓶机气水洗涤程序自动完成,2.安瓿的洗涤设备,超声波安瓿洗瓶机利用超声波清除瓶内、外黏附较牢固的物质与汽水喷射联用，自动完成全套生产过程:进瓶超声波清洗外洗内洗出瓶,(三）安瓿洗涤岗位的洁净度要求,D级温度控制在1826C相对湿度45%65%。,(四）安瓿洗涤操作过程,以QCL100立式超声波洗瓶机操作过程为例,二、安瓿的干燥灭菌,(一）安瓿干燥灭菌技术与设备设备：烘箱隧道式烘箱（分三区：预热、灭菌、冷却）电热远红外线,(二）安瓿干燥灭菌岗位的洁净度要求,D级1826C，相对湿度45%65%,(三）安瓿干燥灭菌操作过程,（以ASZ620/38灭菌干燥机为例）,三、配液与过滤,(一）注射剂配液

14、与过滤常用的技术与设备称量时应两人核对。灭菌后药物含量下降，酌情增加投料量。含结晶水要换算。,1.配液,浓配法加入部分溶剂，配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需浓度此法可滤除溶解度小的杂质。稀配法加入于全部溶剂，一次配成所需浓度，再行过滤此法可用于优质原料。,配制油性注射液,注射用油经150干热灭菌12小时冷却至60C过滤,配液罐,不锈钢配液罐分为浓配罐和稀配罐带有夹层通蒸汽加热，提高解速度;通冷水，吸收药物溶解热。罐盖上装有搅拌器，转速约20r/min顶部有喷淋装置便于清洗,2.过滤,采用三级过滤预滤-钛滤器精滤-微孔滤膜(0.220.45um)终端过滤-0.22um微孔滤膜,(1)

15、钛滤器,以钛粉(纯度99.68%)高温烧结而成。特性:化学稳定性好，能耐酸、耐碱;机械强度大，易再生、寿命长;孔径分布窄，分离效率高;抗微生物能力强;耐高温，可在300C以下正常使用;无微粒脱落，不对药液形成二次污染。常用于浓配环节中的脱炭过滤以及稀配环节中的终端过滤前的保护过滤。,(2)微孔滤膜滤器,孔径从0.02514um过滤机制主要是物理过筛作用微孔滤膜材料醋酸纤维聚丙烯聚四氟乙烯,优点孔隙率高过滤速度快吸附作用小不滞留药液不影响药物含量设备简单拆除方便缺点耐酸、耐碱性能差对某些有机溶剂如丙二醇适应性也差微粒易使滤膜阻塞，影响滤速，故应用其他滤器预滤后，才可使用该滤器过滤。,(二）配液与

16、过滤岗位的洁净度要求,浓配间洁净度按D级稀配及过滤间按C级精滤后药液在C级洁净度下存放,(三）配液与过滤操作过程,1.配液罐操作过程(1)生产前准备检查设备、容器、场地清洁是否符合要求;检查水、电、气是否正常;检查设备状况是否正常;按生产指令领取物料，并确保物料的品名、批号、规格、数量、质量符合要求;挂状态标志，进入生产操作。(2)生产操作(3)生产结束:当药液达到工艺要求时，关闭蒸汽阀，关闭搅拌桨电机;将配好的药液通往过滤器进行过滤;生产结束后，清洗配液罐。,2.微孔滤膜滤器操作过程,(1)微孔滤膜使用前处理:检查微孔滤膜有无气泡、针孔、破损情况，测定起泡点；起泡点:产生气泡的压力，检查滤膜

17、完整性将滤膜浸泡在纯化水中1224小时，使滤孔充分涨开;以微火煮沸30分钟(或以纯蒸气灭菌30分钟)。(2)微孔滤膜滤器的安装及操作:检查已清洗的不锈钢泵是否达到要求，组装时各结合部位要密封。将微孔滤膜与滤器组装好。开启过滤装置，用注射用水试验并冲洗管道。生产结束后，用注射用水将过滤装置及灌装管道冲洗干净。,四、灌封,(一）灌封常用的技术与设备灌封-灌装、封口。灌装注意:剂量准确。药液不沾瓶。易氧化的药物灌装时应通惰性气体。,封口采用旋转拉丝封口，设备为拉丝灌封机灌封的问题剂量不准封口不严出现泡头平头焦头药液挂在安瓿壁上，形成炭化点灌封机可自动完成进瓶-理瓶-送瓶前充氮灌装-后充氮-预热-拉丝

18、封口-出瓶等工序。与超声波清洗机、隧道灭菌烘箱组成生产线。,(二）灌封岗位的洁净度要求,最终灭菌注射剂灌封-C级背景下的局部A级非最终灭菌注射剂灌封-B级背景下的局部A级度1826相对湿度45%65%,(三）灌封操作过程,（以AGF10A/1-20安瓿灌封机为例）,五、检漏与灭菌,(一）检漏、灭菌常用的技术与设备灭菌4小时内灭菌灭菌与保持药物稳定性是矛盾的两个方面采用热压灭菌法，要求按灭菌效果F0大于8进行验证。检漏通过高温高压灭菌，真空加色水检漏，最后用清水进行清洗处理。检漏灭菌柜有两种类型蒸汽式安瓿检漏灭菌柜水浴式安瓿检漏灭菌柜,(二）检漏、灭菌操作过程,1.灭菌待灭菌物品放入，关闭柜门;

19、夹套加热-使蒸汽进入外层夹套，加热柜室四壁;灭菌-当夹套压力表已达灭菌所需压力时，将控制阀移至灭菌位置，此时热蒸汽进入灭菌柜内，将柜内冷空气和凝结水由下部的疏水器排出，待灭菌柜内压力和温度达到灭菌要求时，旋动压力调节阀，保持恒定，至规定时间;排气-灭菌结束后，排出灭菌柜内的蒸汽。2.色水检漏灭菌后用冷水喷淋使温度降低，然后抽真空，再喷入有色液体，进行检漏。3.冲洗色迹检漏之后安瓿表面留有色迹，打开淋水排管放出热水，冲洗掉附着在安飯外的色迹。,六、质量检查,1.装量不大于2ml者取5支，2ml以上至50ml者取3支，每支的装量均不得少于其标示量。2.可见异物目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长

20、度通常大于50um。3.不溶性微粒溶液型静脉用注射液、注射用无菌粉末及注射用浓溶液按照药典不溶性微粒检查法检查。4.无菌按照药典无菌检查法。5.细菌内毒素或热原静脉用注射剂按药典各品种项下的规定，照细菌内毒素检查法或热原检查法检查。,七、包装,安瓿上印字品名规格批号,八、制备举例,维生素c注射液【处方】维生素-主药依地酸二钠-金属螯合剂碳酸氢钠-调PH亚硫酸氢钠-抗氧剂注射用水-溶剂,第三节 大容量注射剂,、概述,大容量注射剂=输液不小于100ml包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中不含抑菌剂用量大而且直接进入人体血液，应在生产全过程中采取各种措施防止微粒、微生物、内毒素污染，确保安全。生产工艺等亦

21、与小容量注射剂有一定差异。,生产工艺流程,请在此输入您的文本。,(一）大容量注射剂的分类,1.电解质输液补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡氯化钠注射液复方氯化钠注射液乳酸钠注射液2.营养输液糖类输液-葡萄糖注射液氨基酸输液脂肪乳输液3.胶体输液用于调节体内渗透压。右旋糖酐淀粉衍生物明胶聚乙烯吡咯烷酮(PVP)4.含药输液-最多,(二）大容量注射剂的质量要求,对无菌、无热原及澄明度，更加注意;PH力求接近人体血液的pH，过高或过低都会引起酸碱中毒;渗透压应调为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化;不得含有引起过敏反应的异性蛋白及降压物质;不含抑菌剂,二、大容量注射剂的制备,(一）大容量注

22、射剂的容器玻璃瓶优点:透明度好、热稳定性优良、耐压、瓶体不变形、气密性好;缺点:重量大、易破损、生产时能耗大、成本高。塑料瓶聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)优点:重量轻、不易破碎、耐碰撞、运输便利，化学性质稳定，生产自动化程度高、一次成型、制造成本低；缺点:透明性不如玻璃瓶，有一定的变形性、透气性等。,袋型输液容器优点：依靠自身张力压迫药液滴出，无须形成空气回路，降低二次污染的几率。生产自动化程度较高，其制袋、印字、灌装、封品可在同一生产线上完成。机械强度高、表面光滑，惰性好、能够阻止水气渗透对热稳定、可在121C高温蒸汽灭菌、不影响透明度。,玻璃瓶,应用较多由输液瓶、胶塞、铝盖组成瓶清洗采用超

23、声波与汽水喷射联用技术常用的设备有滚筒式洗瓶机和厢式洗瓶机胶塞丁基橡胶塞丁基橡胶塞具有气密性好，耐热性、耐酸碱性好，内在洁净度高，有较强的回弹性等特点。铝盖胶塞外轧铝盖确保瓶口密封。,(二）大容量注射剂的制备,1.配液与过滤采用浓配法通常加入针用活性炭，活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用配制要求、基本操作及所用器具、设备及其处理方法等基本与小容量注射剂相同。,2.灌封,包括灌注、塞胶塞、轧铝盖等操作要求装量准确，铝盖封紧旋转式自动灌封机自动放塞机自动落盖扎口机,3.灭菌,从配液到灭菌不宜超过4小时用热压灭菌法根据输液容器大且瓶壁较厚的特点，灭菌开始应逐渐升温，一般预热2030分钟，如果骤然升温

24、，能引起输液瓶爆炸待到灭菌温度，维持30分钟。设备为热压灭菌柜，有蒸汽式和水浴式两种。,4.包装,输液经质量检验合格后，应立即贴上标签标签有品名规格批号日期使用事项制造单位,三、大容量注射剂生产过程中容易出现的问题及解决办法,1.可见异物问题炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、黏土、玻璃屑、细菌和结晶等，主要来源是：（1）原料与附加剂:葡萄糖-蛋白质、水解不完全的糊精、钙盐氯化钠、碳酸氢钠-钙盐、镁盐和硫酸盐（2）输液容器与附件:输液中发现的小白点主要是钙、镁、铁、硅酸盐等物质，这些物质主要来自橡胶塞和玻璃输液容器。,（3）生产工艺以及操作:车间洁净度差容器及附件洗涤不净滤器的选择不恰当过滤与

25、灌封操作不合要求（4）医院输液操作以及静脉滴注装置的问题:无菌操作不严静脉滴注装置不净不恰当的输液配伍安置终端过滤器(0.8pm孔径的薄膜)是解决微粒污染的重要措施。,2.染菌,输液染菌后出现霉团、云雾状、混浊、产气等现象，也有一些外观并无变化。主要原因生产过程污染严重灭菌不彻底瓶塞松动不严,3.热原反应,生产过程：污染途径、去除方法使用过程中的污染占84%左右。,四、大容量注射剂的质量检查,1.装量按照2010年版中国药典最低装量检查法检查。2.渗透压摩尔浓度静脉输液及椎管注射用注射液按中国药典，照渗透压摩尔浓度测定法检查。3.可见异物、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素或热原同小容量注射剂。,五

26、、制备举例,葡萄糖注射液【处方】注射用葡萄糖-主药盐酸-调PH注射用水-溶剂【制法】取处方量葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成50%70%浓溶液，用盐酸调节pH至3.84.0，同时加0.1%(g/ml)的活性炭混匀，煮沸约20分钟，趁热过滤脱碳，滤液加注射用水至所需量。测PH及含量，合格后滤至澄明，即可灌装封口，115、30分钟热压灭菌。【注意事项】澄明度问题。多是由于原料不纯或过滤操作不当所致。一般可采用浓配法，加适量盐酸并加热、煮沸使糊精水解，并中和胶粒电荷，使蛋白质凝聚。用活性炭吸附滤除。本品另一质量问题为颜色变黄、PH下降。有人认为是葡萄糖在酸性液中发生降解生成有色物质和酸性产物所致。

27、灭菌温度和时间、溶液的pH是影响本品稳定性的主要因素。,第四节 粉针剂,一、概述,注射用无菌粉末简称粉针临用前配制成澄清溶液或混悬液的无菌粉末或块状物可用溶剂配制，也可用静脉输液配制。在标签中应标明所用溶剂在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素类药物和生物制品等，如青霉素、头孢菌素类及一些酶制剂等，均需制成粉针。粉针分为注射用无菌分装制品-原料用溶剂结晶法或喷雾干燥法注射用冷冻干燥制品-药物制成无菌水溶液，冷冻干燥,二、注射用无菌分装制品,(一）原辅料的质量要求粉针剂是非最终灭菌的注射剂，产品的无菌很大程度上依赖于原辅料的无菌水平。在灌装前应对原料进行严格的质量检查。原料还应符合下列质量

28、要求:粉末无异物，配成溶液或混悬液的可见异物检查合格;粉末的细度或结晶应适宜，便于分装;无菌、无热原。,(二）制备过程,无菌分装粉针剂的生产工艺-直接分装法。过程为：(1)药物的准备测定待分装物料的热稳定性、临界相对湿度、粉末的晶型和粉末的松密度。(2)分装容器与附件的处理西林瓶清洗、干燥灭菌，处理方法与安瓿相同;胶塞清洗、硅化、灭菌等处理，处理方法与输液相同。(3)分装高度洁净的无菌室螺杆式分装机气流式分装机分装后的小瓶立即加塞并用铝盖密封。,(4)灭菌和异物检查对于不耐热的品种，必须严格无菌操作;对于能耐热的品种可补充灭菌。异物检查一般用目检视，在传送带上进行，不合格者则从流水线上剔除。(

29、5)印字、贴签与包装,(三）无菌分装工艺中可能存在的问题,(1)装量差异粉末流动性差。含水量、吸湿性、粒子形状、室内相对湿度影响流动性。分装机械的性能也会影响装量差异。(2)不溶性微粒药物粉末经过一系列处理，污染机会增加，应从原辅料的处理开始，防止污染。(3)无菌层流净化装置应定期进行验证，为分装过程提供可靠的环境保证。(4)吸潮现象封口不严引起胶塞透气性铝盖松动,三、注射用冷冻干燥制品,注射用冷冻干燥制品=冻干粉针,特点:,避免因高热而分解变质;产品质地疏松，加水后迅速溶解;含水量低，一般在1%3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化;微粒物质少，因为污染机会相对减少;产品剂量准确，外观

30、优良。,缺点,溶剂不能随意选择需特殊设备成本较高,(一）冷冻干燥的原理,在三相平衡点以下的条件下，水的物理状态只有固态和气态升华：固态的冰变为水蒸气。,图7-4 水的三相图,0A线:融化曲线;0B线:升华曲线;0C线:蒸发曲线,冷冻干燥机,组成制冷系统真空系统加热系统电器仪表控制系统,冷冻干燥添加剂,填充剂：明胶、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇。使产品具有一定的体积。防止倒坍：甘氨酸、甘露醇结晶保护剂：牛血清白蛋白、蔗糖。使过分干燥引起的产品结构损坏减至最小。防冻剂：甘油、二甲亚砜、PVP抗氧化剂：维生素E、维生素C改善崩解温度添加剂：葡聚糖、PVPpH调整剂缓冲剂,(二）冻干粉针的制备,药液

31、配制、过滤、灌装无菌操作进行0.22um微孔膜除菌药液灌注到灭菌容器，胶塞半压塞后，转移至冻干箱内。,冷冻干燥的工艺过程分三步进行，即冻结、升华干燥、再干燥。(1)冻结(预冻)冻结温度应低于产品共熔点1020C，否则抽真空时则有少量液体“沸腾”而使表面凹凸。预冻方法慢冻法每分钟降温1形成结晶数量少，晶粒粗冻干效率高速冻法降温至-45，再将制品放入形成结晶数量多，晶粒细产品疏松易溶，引起蛋白质变性的几率小，对酶类、活菌活病毒的保存有利。,（2）升华干燥,升华干燥:维持冻结，抽真空，当压力低于该温度下水的饱和蒸汽压时，冰晶直接升华。一次升华法一次冻结，一次升华适用：共熔点为-10C-20C的制品，

32、溶液的浓度、黏度不大，装量在1015mm厚的情况。反复预冻升华法适用：共溶点较低，黏稠难于冻干的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。如某制品共溶点为-25C，预冻至-45C左右，然后将制品升温到共溶点附近，维持3040分钟，再将温度降至-40C，如此反复处理，使制品结构改组，表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华，可缩短冻干周期。,（3）再干燥（二次干燥）,制品经升华干燥后，水分通常并未完全除去，为尽可能除去残余的水，需要进一步干燥。干燥的温度，根据制品性质确定，制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束。,3.封口及扎盖封口压胶塞冻干箱内最好液压装置扎盖铝盖轧口,(三）冻干粉针制备过程中可能存在的问

33、题和解决的办法,产品含水量偏高控制1%3%药液装量过厚、干燥时热量供给不足、真空度不够、冷凝器温度不够低。喷瓶液体从干燥固体界面下喷出预冻温度过高，产品冻结不实，升华时供热过快，局部过热，部分产品熔化为液体所造成。,产品外形不饱满或萎缩药液浓度太高，冻干开始形成的干燥外壳结构致密，升华的水蒸气穿透阻力增大，水蒸气滞留在已干的外壳，使部分潮解，致使体积收缩，外形不饱满。黏度大的样品更易出现这种现象。加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冻升华法，改善结晶状态与制品的通气性。不溶性微粒原料的质量冻干前处理工作有问题,四、制备举例,注射用辅酶A【处方】注射用辅酶A 56.1 U水解明胶 5mg

34、甘露醇 10mg葡萄糖酸钙 lmg半胱氨酸 0.5mg注射用水 适量【制法】将上述各成分用适量注射用水溶解，无菌过滤，分装在安瓿中，每支0.5ml，冷冻干燥，熔封，半成品质检、包装。【用途】用于白细胞减少症，原发性血小板减少性紫癜及功能性低热。【处方分析】注射用辅酶A为主药，半胱氨酸为稳定剂，水解明胶、甘露醇、葡萄糖酸钙为填充剂。,第五节 滴眼剂,一、概述,滴眼剂药物与适宜辅料制成的，供滴入眼内的无菌液体制剂。常用于杀菌、消炎、散瞳、麻醉等。应与泪液等渗，溶液型的应澄明，混悬型的滴眼剂沉降物不应结块或聚集，经振摇易再分散装量应不超过10ml开启后最多可使用4周,眼用制剂,眼用液体制剂滴眼剂洗眼

35、剂眼内注射溶液眼用半固体制剂眼膏剂眼用乳膏剂眼用凝肢剂眼用固体制剂眼膜剂眼丸剂眼内插入剂,二、滴眼剂的附加剂,pH调节剂要求在59之间，不当可引起刺激性磷酸盐缓冲溶液:由0.8%的磷酸二氢钠溶液和0.947%的磷酸氢二钠溶液组成。不同比例配合，可得pH为5.98.0的缓冲溶液。硼酸盐缓冲溶液:由1.24%的硼酸溶液和1.91%的硼砂溶液组成，不同比例配合，可得pH为6.79.1的缓冲溶液。,渗透压调整剂,渗透压应与泪液等渗过高或过低都有刺激性眼球能适应的渗透压：相当于浓度为0.6%1.5%的氯化钠。氯化钠、葡萄糖、硼酸,抑菌剂,有机汞类:硝酸苯汞0.002%0.005%与氯化钠、碘化物、溴化物

36、等有配伍禁忌硫柳汞稳定性较差,季铵盐类苯扎氯铵对硝酸根离子、碳酸根离子、蛋白银、水杨酸盐、磺胺类的钠盐、荧光素钠、氯霉素等有配伍禁忌苯扎溴铵氯己定(洗必泰)配伍禁忌多，遇阴离子表面活性剂、阴离子胶体化合物失效。,醇类三氯叔丁醇与碱有配伍禁忌0.35%0.5%。苯乙醇配伍禁忌很少单独使用效果不好，对其他类抑菌剂有良好的协同作用0.5%苯氧乙醇对铜绿假单胞菌有特殊的抑菌力0.3%0.6%,酯类尼泊金类某些患者感觉有刺激性。酸类山梨酸0.15%0.2%对真菌有较好的抑菌力，适用于含有聚山梨酯的滴眼剂。,黏度调节剂,作用增加黏度降低刺激性延长药物在眼内作用时间，减少流失量甲基纤维素（MC)聚乙烯醇(P

37、VA)聚维酮(PVP)羧甲基纤维素钠(CMC-Na)与生物碱盐及氯己定有配伍禁忌,三、滴眼剂的制备,生产工艺流程图 图7-6。,1、容器,应无菌、不易破裂，其透明度应不影响可见异物检查。塑料瓶瓶身-聚乙烯PE或高密度聚乙烯HDPE滴嘴-聚丙烯PP外盖-聚丙烯PP洗瓶方法真空灌水洗涤法汽水加压倒冲洗涤法加压喷淋洗涤法最后一次用滤清的注射用水洗涤滴嘴、外盖洗后，于75%乙醇液中浸泡2小时，沥干，不超过50度烘干。,2.药液的配滤与灌装,滴眼剂的配制与注射剂工艺过程几乎相同。热稳定药物：配滤后灭菌，无菌灌装。热不稳定药物：用已灭菌的溶剂、用具，在无菌柜中配制。灌装针灌装法减压灌装法,眼药水双针灌装机

38、,四、滴眼剂的质量检査,1.可见异物滴眼剂按照中国药典可见异物检查法检查，应符合规定。.2.粒度大于50um的粒子不得超过2个大于90um的粒子0个3.沉降体积比按照中国药典方法检查，不低于0.90。4.装量按照中国药典最低装量检查法检查。5.渗透压按照中国药典渗透压摩尔浓度测定法检查。6.无菌按照中国药典无菌检查法检查。,五、制备举例醋酸氢化可的松滴眼液(混悬液）,【处方】醋酸氢化可的松(微晶）5g硼酸 20g硝酸苯汞 0.02g羧甲基纤维素钠 2g聚山梨酯80 0.8g注射用水加至1000ml【处方分析】可的松-主药羧甲基纤维素钠-助悬剂聚山梨酯80-润湿剂硝酸苯汞-抑菌剂硼酸-PH调整剂

39、、等渗调整剂注射用水-溶剂。,第六节 中药注射剂,、概述,杂质近几年问题多选择注射剂原则（参考）重症、急症;注射给药较其他途径给药疗效更加显著，或其他给药途径无法实现的。,二、中药注射剂的制备,(一）原液的制备1.提取与纯化常用的方法有:水提醇沉法:用水煎煮，水煎液中加入乙醇，将杂质沉淀除去;醇提水沉法:乙醇具有较广的溶解范围，生物碱及其盐类、苷类、挥发油及有机酸等均可用其提取;蒸馏法:挥发油或其他挥发性成分时可用本法提取;透析法:小分子留，大分子除去;超滤法:小分子留，大分子除去;,2.鞣质的除去,鞣质是多元酚的衍生物，既溶于水又溶于醇。发生水解、氧化、缩合反应，产生水不溶性物质，影响注射剂

40、澄明度。鞣质又能与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，肌内注射使局部组织发生硬结、疼痛。方法-明胶沉淀法、醇溶液调pH法、聚酰胺吸附法。,(二）注射剂的制备,根据注射剂的类型，按照大、小容量注射剂及粉针剂的具体制备方法进行。,(三）中药注射剂存在的问题及解决办法,存在的问题药材质量难以统一;有效物质不完全清楚，以致影响产品质量的控制与安全性;质量控制技术相对落后，无法客观、科学、全面评价其质量;中药各成分在体内浓度过低，或体内过程复杂，无法对药物在体内的代谢、排泄、相互作用等进行全面了解，带来临床应用的安全隐患;临床应用不规范，如未经试验与其他药物配伍使用，造成临床的不良反应，时有发生。,解决办法-参考，除了第6点，基本行不通,建立中药材种植及加工规范，采用指纹图谱等更全面的质量控制手段保障中药材质量;加强中药注射剂有效物质的基础研究，对其中的有效成分及含量进行全面控制，保障中药注射剂安全性与有效性;提高制备工艺水平，加强工艺过程控制，建立药材、半成品与成品的制备工艺保障系统;建立更全面的质量控制标准;重视临床前及临床试验中安全性和毒理学试验研究，及早发现安全性隐患;合理使用中药注射剂，说明书的内容要更详细，包括配伍用药、不良反应、药物动力学等。,THE END,