第十三章药物制剂的稳定性课件.ppt

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1、第十三章 药物制剂的稳定性,第十三章 药物制剂的稳定性,第一节药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法,一、概述1.概念：稳定性是指药物在体外发生变化的难易程度。2.研究意义：保证制剂的安全有效 合理设计剂型，预测制剂的有效期 提高经济效益,第一节药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法一、概述,药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的

2、一个重要问题。,药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定系指药,我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。,稳定？,化学稳定：水解、氧化、光照物理稳定：外观、味道、均匀生物稳定：变质、腐败疗效稳定：是否改变毒性稳定：无 有 强,稳定？化学稳定：水解、氧化、光照,二、研究药物制剂稳定性的任务,研究药物制剂稳定性的任务是提高产品的内在质量。为达这一目的，在进行新药的研究与开发过程中必须考察影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品

3、的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。,二、研究药物制剂稳定性的任务 研究药物制剂稳定,制剂中药物化学降解途径,药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。,制剂中药物化学降解途径 药物由于化学结构的不同，其,一、水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。（一）酯类药物的水解 代表药物：盐酸普鲁卡因,一、水解,内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产

4、生水解。,酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。,酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后p,（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。,（二）酰胺类药物的水解,氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8。pH 6.6时，t1/2为39天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定

5、的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1h。乳酸钠注射液对本品水解有显著的催化作用，二者不能配合。,氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8。pH 6.6时，,二、氧化,药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。,二、氧化 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类,（一）酚类药物 左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。（二）烯醇类药物 代表药物：维生素C,（一）酚类药物,影响药物制剂降解的

6、因素及稳定化方法,影响药物制剂分解的因素很多，从处方因素与外界因素两个方面来讨论。一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。,影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 影响药物制剂分解,（一）pH的影响 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。,（一）pH的影响,盐酸普鲁卡因最稳定的pH为

7、3.5左右，据研究本品水溶液t0.9与pH的关系如下表。由此可见，pH对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液中国药典（2005年版）规定pH为3.55.0，实际生产一般控制在4.04.5。若pH=8，则37C时的t1/2仅为66.5小时。,盐酸普鲁卡因pH与t0.9的关系（20C）,盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右，据研究本品水溶液t0.,pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。此外，为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼

8、酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。,第十三章药物制剂的稳定性课件,pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。一些药物最稳定的pH见下表。,pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物,表:一些药物的最稳定pH,表:一些药物的最稳定pH药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸丁卡,（二）广义酸碱催化的影响 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物

9、也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。,（二）广义酸碱催化的影响,为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。,为了

10、观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度,（三）溶剂的影响 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。近年来兽用氯霉素注射液采用吡咯酮为溶剂，含量稳定性得到很大提高，但色泽稍深。,（三）溶剂的影响,（四）离子强度的影响 在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。,（四）离子强度的影响,（五）表面活性剂的影响 一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30C时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷

11、基硫酸钠时则为64分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止OH进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。,（五）表面活性剂的影响,（六）处方中基质或赋形剂的影响 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂基质聚乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。,

12、（六）处方中基质或赋形剂的影响,一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。如表所示，硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。,表：30C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响,一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。如表所示,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。其中温度对各种降解途

13、径（如水解、氧化等）均有影响，而光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大，湿度、水分主要影响固体药物的稳定性，包装材料是各种产品都必须考虑的问题。,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,（一）温度的影响 一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加24倍。然而不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提出的方程（见前面），定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。,（一）温度的影响,药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考

14、虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，,（二）光线的影响 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用100C或115C灭菌20

15、分钟，都很稳定，但对光极为敏感，临床上用5%的葡萄糖配制成0.05%的硝普钠溶液静脉滴注，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。,（二）光线的影响,（三）空气（氧）的影响 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0C为10.19ml/L，25C为5.75ml/L，50C为3.85ml/L。100C水中几乎就没有氧存在。另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。因此，对于易氧化的品种，除去氧气是防止氧化的根本措施。

16、生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。,（三）空气（氧）的影响,前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂(antioxidants)。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化。抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见表11-5，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。,此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。,前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少,抗氧剂分子式（结构式）常用

17、浓度/%水溶性抗氧剂 亚硫酸,维生素C0.2 半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)CO,二丁甲苯酚(BHT)0.0050.02 培酸丙酯(P,（四）湿度和水分的影响 湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶

18、化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。,（四）湿度和水分的影响,（五）金属离子的影响制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。为方便起见，我们也在外界因素的影响这部分讨论。微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10 000倍。铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化作用，它们主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。,（五）金属离子的影响,要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、

19、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为0.005%0.05%。,要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作,（六）包装材料的影响 包装问题往往被人们所忽视，实际上如药物制剂不考虑包装，则可能是最稳定的处方也不能得到优质的成品。药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气（氧）的影响。包装设计就是要排除这些因素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用，包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。,（六）包装材料的影响,玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性

20、物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题，有透气性、透湿性、吸着性。,玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目,材料平均密度水蒸气穿透性气体穿透性(O2)与产品潜在的反应性,聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低无钠钙玻璃2.,三、药物制剂稳定化的其它方法 前面结合影响因素对药物制剂稳定化也作了相应的讨论，但有些方法还不能概括，故在此作进一步的讨论。

21、,三、药物制剂稳定化的其它方法,（一）改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型 凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。青霉素类、头孢菌素类药物目前基本上都是固体剂型。此外也可将药物制成膜剂。例如将硝酸甘油做成片剂，易产生内迁移现象，降低药物含量的均匀性，国内一些单位将其试制成膜剂，增加了稳定性。,（一）改进药物剂型或生产工艺,2.制成微囊或包合物 某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包

22、合物。3.采用直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物如酒石麦角胺，一些药厂采用联合式干压包衣机制成包衣片，收到良好效果。,2.制成微囊或包合物 某些药物制成微囊可增加药物的稳定性,（二）制成难溶性盐一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。青霉素

23、还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。,（二）制成难溶性盐,第二节 药物稳定性试验方法,本方法是根据中国药典2005年版附录有关药物稳定性试验指导原则和有关文献制定的。稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。,第二节 药物稳定性试验方法 本方法是根据中国药典200,稳定性试验的基本要求是：稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则

24、在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在10 000片左右，特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批量问题国际上要求中试产品即大生产的1/10至少也应达25 000-50 000片,有条件的研究单位也可考虑。,稳定性试验的基本要求是：,供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；加速试验与长期试验所

25、用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。,供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质,一、影响因素试验 影响因素试验（强化试验stress testing）在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一

26、批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验。,一、影响因素试验,（一）高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。若60C无明显变化，不再进行40C试验。,（一）高温试验,（二）高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量

27、试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度751%，15.560C），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%,25C）。,（二）高湿度试验,（三）强光照射试验 供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为5000500 Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采

28、用紫外光照射（200whr/m2）。应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度，光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据药物主要的性质，进行必要的影响因素试验。,（三）强光照射试验,二、加速试验 加速试验(Accelerated testing)是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度402 C，相对湿度755%的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度2 C，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。,二、加速

29、试验,在试验期间第1 个月、第2个月、第3个月、第6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302 C，相对湿度605%的情况下（可用NaNO2饱和溶液，2540C相对湿度64%61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。,在试验期间第1 个月、第2个月、第3个月、第6个月取样一次，,加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（2060C），此种设备，箱内各部分温度应该均匀，若附加接点温度计与继电器装置，温度可控制1C，而且适合长期使用。对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48C）内保存使用，此类药物制剂的加速试

30、验，可在温度252C，相对湿度605%的条件下进行，时间为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。,加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（2060,乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302C、相对湿度605%的条件进行试验，其它要求与上述相同。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度202%的条件（可用CH3COOK，1.5H2O饱和溶液，25C，相对湿度22.5%）进行试验。,乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片,三、长期试验 长期试验(Long-term testing)是在

31、接近药品的实际贮存条件252下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度252C，相对湿度6010%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。长期试验选用252是根据国际气候带制订的，详见本章第七节，有效期是温度的函数，只有在确定的温度下有效期才有意义。由于实测数据的分散性，一般应按95%的可信限进行统计分析得出合理的有效期，若未取得足够数据（如只有18个月），以可进行统

32、计分析，以确定药品的有效期。,三、长期试验,如三批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期限，若差别较大，则取其最短的为有效期，如果数据表明，测定结果变化很小，说明是很稳定的药品，不作统计分析。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62C的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。,如三批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期限，若差别,此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在控制温度下保存，即1530之间。有效期是药品在规定容器或包装中，并在标签指定的条件下贮存在一段时间内药品保持符合批准的质量标准，这段时间

33、叫药品的有效期或贮存期。原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。凡是使用说明书中明确该药品使用时需与其他药物配伍或稀释，均需进行配伍后的稳定性试验。,此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均,四、稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目见表：,四、稳定性重点考察项目,剂型 稳定性重点考察项目,滴眼剂如为澄清液，应考察：性状、澄明度、含量、pH值、有关,酊 剂 性状、含量、有关物质、含醇量。散 剂性状、含量、,（四）经典恒温法,1、理论依据化学动力学原理,（四）经典恒温法1、理论依据,药物稳定性的化学动力学基础,20世纪50年代初期科学家用化学动

34、力学的原理来评价药物的稳定性。化学动力学在物理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制剂稳定性有关的某些内容，简要的加以介绍。,药物稳定性的化学动力学基础 20世纪50年代初期,一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。,一、反应级数,（一）零级反应凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些

35、光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为 积分式为C0-C=k0t或C=C0-k0t式中，Cot=0时反应物浓度；Ct时反应物的浓度；ko零级速率常数，其量纲为浓度.时间-1，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。,（一）零级反应,（二）一级反应凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应，其微分速率方程为 积分式为 lgC=+lgCo或C=Coe-kt 式中，k一级速率常数，其量纲为时间-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截

36、距为lgCo。,（二）一级反应,通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。,通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。,如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正

37、比的反应,称,化学动力学相关公式,=K,=KC,=KC2,lgC=-,+lgC0,=Kt+,化学动力学相关公式=K=KC=KC2lgC=-+lgC,化学动力学相关公式,化学动力学相关公式,二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测,一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式,二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 一）阿仑尼乌斯（A,式中,A频率因子；E为活化能；R为气体常数。上式取对数形式为lg k=+l

38、gA或 lg,（二）试验方法 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法根据Arrhenius方程以lg k对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。,（二）试验方法,实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lg C

39、对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。,实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后,要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在40、50、60、70四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表1,要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重,表1：动力学数据表,表1

40、：动力学数据表t/1/T103k105/h-1lg,将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lg k=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25时的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9=年,将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：,由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以长期试验来确定。,由于药物反应

41、十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际,新药开发过程中药物系统稳定性研究,新药特别是一类新药的开发，稳定性研究是很重要的内容，开发一个新的药物与制剂，一般按以下步骤进行：原料药的稳定性试验；药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；包装材料的稳定性与选择；药物制剂的加速试验与长期试验；药物制剂产品上市后的稳定性考察；药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究。详细内容详见有关规定与文献。,新药开发过程中药物系统稳定性研究 新药特别是一类新,思考题,1.影响药物制剂降解的因素（处方和外界因素）及稳定化的方法(液体、固体和半固体制剂的特点）药物稳定性的主要试验方法,思考题1.影响药物制剂降解的因素（处方和外界因素）及稳定化的,