人卫版药理学第8版 37 胰岛素及其他降糖药ppt课件.ppt
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1、37 胰岛素及其他降血糖药,Diabetes mellitus,Diabetes mellitus,often simply referred to as diabetes,is a group of metabolic diseases in which a person has high blood sugar,either because the body does not produce enough insulin,or because cells do not respond to the insulin that is produced.This high blood sugar
2、 produces the classical symptoms of polyuria(frequent urination),polydipsia(increased thirst)and polyphagia(increased hunger).,Types of diabetes,Type 1 diabetes:results from the bodys failure to produce insulin,and presently requires the person to inject insulin.(Also referred to as insulin-dependen
3、t diabetes mellitus,IDDM for short,and juvenile diabetes.)Type 2 diabetes:results from insulin resistance,a condition in which cells fail to use insulin properly,sometimes combined with an absolute insulin deficiency.(Formerly referred to as non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM for short,an
4、d adult-onset diabetes.)Gestational diabetes:is when pregnant women,who have never had diabetes before,have a high blood glucose level during pregnancy.It may precede development of type 2 DM.,Epidemiology,In 2000,according to the World Health Organization,at least 171 million people worldwide suffe
5、r from diabetes,or 2.8%of the population.Its incidence is increasing rapidly,and it is estimated that by 2030,this number will almost double.Diabetes mellitus occurs throughout the world,but is more common(especially type2)in the more developed countries.The greatest increase in prevalence is,howeve
6、r,expected to occur in Asia and Africa.The increase in incidence of diabetes in developing countries follows the trend of urbanization and lifestyle changes,perhaps most importantly a Western-style diet.,Complications of DM,Acute complications include diabetic ketoacidosis and nonketotic hyperosmola
7、r coma.Serious long-term complications include cardiovascular disease,chronic renal failure,and diabetic retinopathy(retinal damage).Adequate treatment of diabetes is thus important,as well as blood pressure control and lifestyle factors such as stopping smoking and maintaining a healthy body weight
8、.,糖尿病,由胰岛素分泌绝对或相对不足,或胰岛高血糖素过多引起,属于代谢紊乱性疾病。发病率在全球范围内呈上升趋势,是全世界发病率和死亡率最高的疾病之一病因:与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素改变有关分类:型(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)自身免疫性疾病,细胞破坏,胰岛素分泌缺乏型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)细胞功能低下,胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR),糖尿病人数及医疗支出,世界糖尿病人数由1980年1.53亿增至2008年3.47亿,预计2025年增至5亿人。2010年中国
9、有超过9240万的糖尿病患者,已成为全球糖尿病第一大国。印度有5080万人,美国2580万人。现在全球每年用于糖尿病治疗的费用360亿美元,预计2025年达493亿美元。据IMS数据显示,2009年,中国口服糖尿病用药的市场销售额已达3.24亿美元;2010年将增长17.2%,达到3.8亿美元;未来5年内,中国口服糖尿病用药的市场销售额将超过6亿美元,到2018年将达到7亿美元。,糖尿病并发症,糖尿病并发症是一种常见的慢性并发症,是由糖尿病病变转变而来,后果相当严重。足病(足部坏疽、截肢)肾病(肾功能衰竭、尿毒症)眼病(模糊不清、失明)脑病(脑血管病变)心脏病、皮肤病、性病等是糖尿病最常见的并
10、发症是导致糖尿病患者死亡的主要因素。,糖尿病分类,糖尿病治疗方法,型糖尿病 胰岛素替代疗法型糖尿病 控制饮食,体育锻炼 口服降血糖药物治疗 胰岛素治疗,第一节 胰岛素,胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛,占胰腺总体积的1%2%。胰岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种。其中最重要的有A和B细胞。A细胞占胰岛细胞总数的25%,分泌胰高血糖素;B细胞约占胰岛细胞总数的60%,分泌胰岛素。D细胞数量较少,分泌生长抑素。,胰岛素(insulin),来源:由细胞分泌、为 51个AA的小分子 蛋白质。A、B链由二硫键以 共价键相连,来 源,1965年我国首先合成牛胰岛素
11、 早期猪、牛胰岛提取 现在通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得,体内过程,口服无效,被消化酶破坏,必须注射给药代谢快,t1/2为9-10 min,作用可维持数小时主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键,再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸,或被肾胰岛素酶直接水解,药理作用,1.糖代谢:调节血糖,促进合成代谢 1)促进组织对糖的转运与摄取 2)加速糖元合成,抑制分解 3)加速糖的氧化 4)抑制糖原异生,来源 去路 Ins 肠道吸收 肝、肌肉合成糖原(-)(+)肝内糖异生 血糖 组织氧化供能 肝糖原分解 转化为甘油三酯 Ins对糖代谢的作用,2、脂代谢:促进脂肪酸的转运 促进脂肪合成 抑制分解 游离
12、脂肪酸和酮体生成 3、蛋白质代谢:促进蛋白质合成、氨基酸转运 抑制分解,其他药理作用,钾离子转运:激活钠、钾-ATP酶,K+内流增加,胞内K+浓度增加。加快心率,心肌收缩力增加,肾血流量减少。,二.作用机制,胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个13kD的-亚单位两个90kD的-亚单位-亚单位在胞外,含胰岛素结合部位-亚单位为跨膜蛋白,其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。,作用机制假说 胰岛素诱导第二信使形成,与InsR-亚单位结合,激活-亚单位的自身磷酸化,激活-亚基上的酪氨酸蛋白激酶,导致活性蛋白的磷酸化,进而产生生物效应。,胰岛素,-亚单位,-亚单位内酪氨酸蛋白激酶,(+),G蛋白,磷脂酶C,(
13、+),水解,磷脂酰肌醇,磷脂酰肌醇聚糖(PI3),二酰基甘油(DAG),酶、底物、蛋白质磷酸化/去磷酸化,蛋白激酶C,葡萄糖、Na+/H+交换氨基酸、Na+K+-ATP酶,胰岛素双信使系统作用示意图,丝氨酸、蛋白激酶、磷酸酶,入胞,(+),促进,门冬胰岛素(诺和锐),门冬胰岛素(人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代)。比可溶性人胰岛素起效更快,持续作用时间更短,由于快速起效,所以一般须紧邻餐前注射,可于餐后立即给药。胰岛素药芯是特别设计与诺和诺德公司胰岛素注射器及诺和针配合使用。诺和诺德生产:57亿美元(2014),中、长效胰岛素制剂,延长胰岛素作用时间,制成中、长效制剂 用碱性蛋
14、白质与之结合,提高等电点(7.3);加入微量锌使制剂稳定,成为混悬剂 注射后沉淀缓慢释放吸收 中、长效制剂,不可静脉注射(皮下注射),来得时(甘精胰岛素)销售额:63.4亿欧元(2014),赛诺菲生产。占据了长效胰岛素市场80的份额。是一种在中性pH液中溶解度低的人胰岛素类似物。在本品酸性pH(pH=4)注射液中,完全溶解。注入皮下组织后,因酸性溶液被中和而形成的微细沉积物可持续释放少量甘精胰岛素,从而产生可预见的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药浓度/时间特性。,常用胰岛素制剂,四.临床应用治疗糖尿病,重症糖尿病(IDDM,型)非胰岛素依赖型糖尿病,经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生
15、各种急性或严重并发症(酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等)合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病,其他临床应用,极化液由胰岛素、葡萄糖与KCl组成极化液(GIK)合剂纠正胞内缺K+提供能量,减少缺血心肌中的游离脂肪酸(FFA),防治心率失常,心梗 能量合剂由胰岛素、ATP与辅酶A组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰 胰岛素休克 精神病,五.不良反应,低血糖反应:是指血糖水平低过4.0mmol/l的现象,此现象只能发生在服用某种药丸或注射胰岛素期间。血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死及早发现,严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏
16、迷过敏反应:异体蛋白进入人体所致胰岛素耐受性局部反应:皮下脂肪萎缩或增生,胰岛素耐受性 胰岛素抵抗,胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降,即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态,分为 急性型:血中拮抗物质增多,pH值降低,胰岛素与受体结合率下降。诱因:并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施:处理诱因,调整水电解质平衡,加大胰岛素用量慢性型:每日需用胰岛素200u以上,持续4872小时以上,且无并发症。抗胰岛素受体抗体,抗胰岛素物质增多 受体水平变化,数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等)靶细胞膜上葡萄糖转运系统
17、失常(受体后异常),培养胰岛素分泌细胞,2014年科学家用人类干细胞培养出胰腺细胞,这种细胞能合成分泌胰岛素。I型糖尿病患者就是因为这种细胞丢失造成的,不过用胚胎干细胞或诱导干细胞培养成这种细胞,方法复杂。这种细胞并不能克服患者自身免疫系统对这种细胞的免疫攻击,但毕竟向糖尿病的细胞治疗前进了一大步。,第二节 口服降糖药,(Oral Hypoglycemic Drugs),2型糖尿病判断标准,2012年ADA糖尿病诊断标准:HbA1c6.5%FPG 7.0mmol/L(126mg/dl)OGTT 11.1mmol/L(200mg/dl)有高血糖的症状或高血糖危象,且随机血糖11.1 mmol/L
18、(200 mg/dl,新指南2型糖尿病控制目标更新:血糖微调、血压放宽、血脂从严的综合管理,2型糖尿病的控制目标,*毛细血管血糖,中国2型糖尿病综合控制目标,2013,2010,2010年版中国2型糖尿病防治指南2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿,GLU/2014/SL06V1 Valid until Apr.2015,高血糖治疗路径,二甲双胍仍为一线首选取消二/三线的备选路径充分考虑药物卫生经济学、疗效和安全性等方面的临床证据以及我国国情,2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿,GLU/2014/SL06V1 Valid until Apr.2015,2型糖尿病的降糖药物治疗
19、(2014ADA),如果没有禁忌症且能够耐受,二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物。在新诊断的2型糖尿病患者,如有明显的高血糖症状和/或血糖或A1C水平明显升高,一开始即考虑胰岛素治疗,加或不加其他药物。如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在3个月不能达到或维持A1C目标,加第二种口服药物、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂或胰岛素。以患者为中心的方案应该用以指导药物的选择。考虑的因素包括有效性、花费、潜在的副作用、对体重的影响、伴发病、低血糖风险和患者的喜好。由于2型糖尿病是一种进行性疾病,大多数2型糖尿病患者最终需要胰岛素治疗。,2型糖尿病治疗药物,胰岛素增敏剂,磺酰脲类,双胍类,
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