缓控释制剂ppt课件.ppt

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1、1,缓 控 释 制 剂,中国药科大学吴琼珠,2,第一节 概述,一、有关缓释及控释制剂的概念广义地讲，控释制剂包括控制释药速度、部位和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。,3,1、中国药典的定义,缓释制剂(sustained release preparations)：指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能增加患者的顺应性的制剂。,4,控释制剂(controlled release preparation)：指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药

2、频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能增加患者的顺应性的制剂。又称口服定速给药系统。,5,迟释制剂(delayed release preparation)：系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。,6,2、USP对缓释制剂及控释制剂的定义,缓释(sustained release)、控释(controlled release)、长效(prolonged release)等视同延释(extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。,7,调释(mo

3、dified release)制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂(delayed release)，后者即通常意义上的肠溶制剂。,8,缓控释制剂,9,二、缓控释制剂的特点,1、对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人的服药顺应性。2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。3、可以减少用药总剂量。,10,三、缓控释制剂不足,1、在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；2、缓控释制剂是基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在病理状态的体内动力学特征有所改变

4、时，不能灵活调整给药方案；3、缓控释制剂的制备成本较昂贵。,11,普通制剂与缓控释制剂比较,12,13,四、缓释控释制剂的分类,1、骨架型缓、控释制剂：包括亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。2、膜控型缓、控释制剂：包括微孔包衣片、肠溶膜控释片、膜控小片和膜控小丸等。3、渗透泵控释制剂。4、植入型缓、控释制剂。5、经皮给药系统。6、脉冲式释药系统或自调式释药系统。,14,第二节 缓(控)释制剂的释药制备与评价,一、释药原理和方法缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两种。骨架型：药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂。贮库型：药物被包裹在

5、高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。释药原理：主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换。,15,(一)溶出原理,Noyes-Whitney方程描述：dc ADK(Cs-C)=dt Vh式中，K-溶出常数(K=D/V)；D-药物扩散系数；-扩散层边界厚度；V-溶出介质的量；S-溶出界面的面积。在漏槽条件下，C0：dC/dt=KSCs,16,具体方法：1、制成溶解度小的盐或酯，如青霉素普鲁卡因盐、睾丸素丙酯。2、与高分子化合物生成难溶性盐，如鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐。,17,3、控制粒子大小，药物的表面积减小，溶出速度减慢。4、将药物包藏在溶蚀性骨架中，用脂肪、蜡类等物质为主要基质

6、制成的缓释片。5、将药物包藏在亲水性胶体物中，用亲水胶体为骨架制成的片剂。,18,Matrix Controlled-Release,主要辅料：HPMC丙烯酸树脂乙基纤维素蜡类脂肪酸类,19,（二）扩散原理,1、透膜扩散膜材料控制型（水不溶性包衣膜）2、膜孔扩散多孔膜控制型（含水性通道）3、骨架材料扩散孔道控制,20,药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：1、水不溶性膜材包衣 如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick第一定律：dM/dt=ADKC/L释放过程可接近零级过程(若A、D、K、C、L恒定)或是非零级过程(若A、D、K、C、L中有一个或多个变化)。,21,2、含水性孔道的包衣膜,

7、如MC与EC混合组成的膜材，其释放速度：dM/dt=ADC/L 释放过程可接近零级过程(若A、D、C、L恒定)。,22,3、水不溶性骨架片,水不溶性骨架缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：Q=DS(p(2A-Sp)t1/2式中，Q单位面积在t时间的释放量，D扩散系数，p骨架中的孔隙率，S药物在释放介质中的溶解度，骨架中的弯曲因素，A单位体积骨架中药物含量。,23,利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：(1)增加粘度以减少扩散速度；(2)包衣；(3)制成微囊；(4)制成不溶性骨架片剂；(5)制成植入剂；(6)制成药树脂；(7)制成乳剂。,24,膜控型释药示意图,聚合物缓释包衣层,药物

8、层,色衣层,基丸,25,(三)溶蚀与扩散、溶出结合,药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。1、骨架系统；2、通过化学键将药物与聚合物直接结合；3、膨胀型控释骨架。,26,(四)渗透压原理,利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更优越。,27,渗透泵型片剂结构,片芯：由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成；半渗透膜：外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能；释药小孔：一端壳顶用适当方法(如激光)开一细孔，又称释药孔。,28,渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压。水渗

9、透进入膜内的流速:dV/dt=KA(-p)/L 式中，K-膜的渗透系数，A-膜的面积，L-膜的厚度，-渗透压差，p-流体静压差。若K、A、L、p保持不变，则dV/dt=K,29,药物通过细孔的释放速率：dm/dt=CsdV/dt=KCs式中，K常数，Cs膜内药物饱和溶液浓度。只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物。,30,Osmosis-Pump Controlled-Release,半透膜包衣材料渗透压活性物质促渗透聚合物又称推进剂、膨胀剂（HPMC等）致孔剂其他,水,水,31,(五)离子交换作用,药物游离释放：树脂-药物-X-树脂-X-药物树脂-药物+Y+树脂-Y

10、+药物-X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从树脂中扩散出来。,32,二、缓控释制剂设计,（一）影响制剂设计的因素：理化性质及生物学性质安全性、剂量溶解性、pKa、分配系数等吸收与代谢首过效应生物半衰期,33,（二）设计目标,1、生物利用度：80%120%2、释放时间、释放部位、释放速度3、峰谷比：小于或等于普通制剂,34,（三）剂量设计,每日3次：2040mg/次，总剂量60120mg每日2次：3060mg/次；每日1次：60120mg/次；速释部分与缓释部分？,35,（四）剂型选择,片剂（溶蚀片、骨架片、亲水凝胶片）胶囊（溶蚀、骨架、凝胶颗粒或小丸）膜包衣片、膜包衣小丸；其它：渗透

11、泵片、树脂片、胶囊、混悬剂、微囊等,36,（五）缓 释、控释制剂的常用辅料,1、骨架型阻滞材料溶蚀性骨架材料常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。,37,亲水性凝胶骨架材料甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普(carbopol)、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖，chitosan)等。,38,不溶性骨架材料有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS，Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。,39,2、包衣膜阻滞材料,不溶性高分子

12、材料，如EC等。肠溶性高分子材料，如醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、L和S型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其在肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。,40,3、增稠剂,增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。,41,一、缓、控释剂型的释药类型(一)骨架型缓、控释制剂1、骨架片(1)亲水性凝胶骨架片骨架材料：HPMC-K4M(4000 cPas)、HPMC-K15M(15000 cPas)、MC(400 cPas，4

13、000 cPas)、羟乙基纤维素(HEC)、CMC-Na、海藻酸钠等。,第三节 缓、控释剂型的处方和制备工艺,42,(2)蜡质类骨架片由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。制备工艺：溶剂蒸发技术；熔融技术；药物与十六醇在60混合，团块用玉米朊醇溶液制粒。,43,(3)不溶性骨架片骨架材料：乙基纤维素(EC)、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物(methyl acrylate-methacrylate copolymer)等。,44,2、缓、控释颗粒(微囊)压制片3、

14、胃内滞留片，又称胃漂浮片实际是一种不崩解的亲水性凝胶骨架片，一般在胃内滞留达5-6h。,45,4、生物粘附片：生物粘附高分子聚合物：卡波普(carbopol)、羟丙基纤维素(HPC)、CMC-Na等。5、骨架型小丸：工艺：旋转滚动制丸法、挤压-滚圆制丸法和离心-流化制丸法等。,46,举例：Matrix-type,(1)Naproxen(萘普生，抗炎解热镇痛药)SR tab.Naproxen 100gHPMC K4M 100g乳糖 25gPVP 4g硬脂酸镁 2g滑石粉 2g,47,(2)Nimodipine(尼莫地平)SR tab.Nimodipine 10.5%PVP60000 7%cros

15、-PVP 22.6%lactose 10%Eudragit RS 10%Eudragit RL 29.5%Ca stearate 0.75%,48,(二)膜控型缓、控释制剂,主要适用于水溶性药物，通过包衣膜达到缓、控释目的。包衣液：包衣材料、增塑剂和溶剂或分散介质、致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂等。,49,目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：乙基纤维素(EC)，商品名为Aquacoat和surelease；聚丙烯酸树脂，商品名为Eudragit L 30D-55与Eudragit RL 30D。,50,(1)微孔膜包衣片包衣材料：通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚

16、物、聚丙烯酸树脂等。包衣液中加入如PEG类、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐作致孔剂，也可加入不溶性粉末，如 滑石粉、二氧化硅等。,51,(2)膜控释小片：将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片(minitablet)，其直径约23mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。(3)肠溶膜控释片：膜材料：羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、或HPMCP与EC混用等。,52,(4)膜控释小丸由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料；包衣膜有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。,53,Membrane Controlled-Release,54,Membrane-CR typ

17、e,Omeprazole(奥美拉唑)SR pellets：(1)CoreOmeprazole 200gMonitol 1610glactose 60gHPC 60gMCC 40g,55,(2)wetting agentspluronic F68 10gNa2HPO4 24gwater 450g,56,(3)isolated layerCore 500gPVP 30galcohol 400g,57,(4)CR coating layerpellets 500gcetanol（鲸蜡醇）5gHPMCP 680gCH2Cl2 371gC2H5OH 680g,58,(三)渗透泵片,半透膜材料：醋酸纤维素

18、(CA)、EC等。渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯(分子量3万500万)、PVP(分子量1万36万)等。,59,渗透泵片有单室和双室渗透泵片，其中双室渗透泵片适用于制备水溶性过大或难溶于水的药物的渗透泵片。,60,渗透泵型缓控释系统/单室渗透泵,它由外层和内层两部分组成，外层是具有释药小孔的半透膜,内层是由辅料和主药组成的片芯。适合于溶解度比较适中的药物。,61,渗透泵型缓控释系统/多室渗透泵,推挽式渗透泵德国拜耳公司硝苯地平控释片,62,63,Osmosis-type Sulbutamol(沙丁氨醇，平喘药)osmosis tab:,(1)

19、core tab.Lactose 14.50gNaCl 72.30gCross-CMC-Na 1.80gStearic acid 0.35gMg stearate 0.90g,64,(2)coating agents CA(cellulose acetate，39.8%)90%CA(32.0%)10%CH2Cl2:EtOH(8:2)Q.S,65,(3)micro-pores coating CA 49%HPMC-PEG4000 50%CH2Cl2:EtOH(8:2)Q.S,66,(四)植入剂,按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗

20、剂等。,67,第四节 缓(控)释制剂的体、内外评价,一、体外释放度试验 Release test(Dissolution test)1、释放度方法仪器：CP：I(basket)、II(oar)、III(small cup)USP：III(reciprocating cylinder)释放介质：Release media：water、dilute HCl(pH1.2)Buffer(pH 4.5，6.8，7.4，etc.)special media介质体积：150-1000ml转速：50150rpm,68,Equipment,DISSOLUTION APPARATUS,DISINTEGRATION

21、 APPARATUS,69,2、取样点的设计,释药的全过程的时间不应低于给药时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。释药速率曲线图中至少选取3个取样点:第一点为开始0.52h的取样时间点，累积释放率约30%，用于考察药物制剂是否有突释效应；第二点为中间的取样时间点，累积释放率约50%，用于确定释药特性；最后的取样时间点712h，累积释放率75%，用于考察释药量是否基本完全。,70,二、体内生物利用度和生物等效性试验,生物利用度(bioavailability)是指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度。生物利用度一般是用血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)计算吸收的数量(程度)；吸收

22、速度是用血药浓度的峰值(峰浓度Cmax)和达峰时间(tmax)来表示。生物等效性(bioequivalence)是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度没有明显的差异。,71,三、体内体外相关性检验,体内-体外相关性系指由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数如Tmax、Cmax、AUC与同一制剂的物理化学性质（如体外释放行为）之间建立的合理的定量关系。,72,A类相关A类相关系指体内每个时间的吸收分数或用折积法计算的参数与体外各时间释放量相关，故又称点对点相关；A类相关一般是直接的线性关系。A类相关是最普遍推荐应用的相关关系。,73,In vitro

23、 in vivo correlation profile(A level),Release%,Absorption%,74,B类相关：应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，不能代表体内完整的血药-时间曲线。C类相关：将一个释放点与一个药动学参数之间单点相关，仅说明部分相关。,75,第五节 口服定位给药系统oral site-specific drug delivery system,一、定义、特点与分类 1、定义：系指利用制剂的物理、化学性质以及胃肠道的pH、酶等特性，将药物选择性地输送到胃肠道某一部位，以速释、缓释或控释方式释放药物的给药系统。,76,2、特点

24、,改善药物在胃肠道的吸收，避免失活如蛋白质、多肽类药物。治疗胃肠道局部疾病，提高疗效。改善因胃肠道影响造成药物吸收不完全等,77,3、分类,胃定位给药系统小肠定位给药系统（肠溶制剂）结肠定位给药系统,78,二、胃内滞留型给药系统,定义：系指能延长在胃内滞留时间的给药系统。分类：1、通过降低药物剂型的密度或者产气使漂浮-胃漂浮型。2、通过膨胀或伸展成大体积药物制剂-膨胀型。3、粘附于胃粘膜-粘附型。,79,胃漂浮型给药系统,1、根据流体动力学平衡体系设计，由药物和一种或多种亲水凝胶材料及附加剂制成，密度1使漂浮。2、系统中加入酸碱系统，产气使漂浮如碳酸氢钠+酒石酸,80,胃内膨胀型给药系统,81

25、,胃内粘附型给药系统,1、通过与胃粘膜或上皮细胞表面发生粘连，达到延长胃内滞留时间的目的。2、通过应用具有生物粘附性的聚合物材料，在药物缓控释系统表面形成一层薄膜，或直接与药物制备成骨架型的释药系统，由于该聚合物具一定粘性，在释放系统进入胃以后，与粘液内的粘蛋白分子进行物理结合，使释药系统粘附在胃膜表面如卡波姆。,82,三、结肠定位给药系统,指通过多种制剂技术使药物口服后在胃、小肠内不释放，只有到达回盲或结肠部位才释放药物的一种给药系统。,83,设计原理,1、利用时滞效应2、利用胃肠道pH的差异3、综合时滞效应和胃肠道pH差异4、利用结肠压力较大5、利用结肠特殊的酶系统6、利用结肠特异的细胞株

26、等,84,第六节 口服定时给药系统,口服定时给药系统（time-controlled drug delivery system)又称脉冲给药系统，系指根据疾病治疗时辰药理学的原理，按生物节律特点设计，口服给药后能定时释放有效剂量的给药系统。,85,已上市的脉冲给药系统,骞尔（Searle)公司与阿尔扎（Alza)公司利用渗透泵片新技术 维拉帕米释药系统加拿大拜维尔（Biovail）公司利用TIMERx双层压片技术 1 日1次盐酸地尔硫卓，商品名：Cardizem XL信赖制药（Reliant Pharmaceuticals)公司 盐酸普萘洛尔控释胶囊，商品名：Innoparan XL,86,举例：24小时给药1次的美托洛尔迟释脉冲制剂（delayed pulse formulation），在晚间10时服药，6小时后开始缓释药物，在上午8时至12时有最大血药浓度，然后维持有效血药浓度至第二次服药。这对于清晨发作频率最高的偏头痛的治疗无疑优于一般的缓释制剂。,87,常用的设计原理,本体溶蚀系统1、时滞系统：表面溶蚀系统 酶激活系统等2、渗透泵系统3、定时塞胶囊系统,88,END,