第17章缓控释制剂ppt课件.ppt

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1、第十七章 缓释、控释制剂和迟释制剂,缓释、控释和迟释制剂,口服定时和定位释药系统,靶 向 制 剂,3,效应持续时间,1 缓释、控释制剂的概念,4,缓释及控释制剂的定义,缓释制剂(Sustained release preparations)：用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效目的的制剂。,特征：药物释放主要是一级速度过程，缓慢地非恒速释放。,药典定义,缓释制剂 缓释制剂系是指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂。与普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。,6,缓释及控释制剂的定义,控释制剂(Controlled releas

2、e preparations)：药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。,特征：药物释放主要是恒速或接近恒速释。,7,每24小时给药频率与相应的普通制剂比较减少一半或有所减少（从3-4次减到1-2次）。“长效”中国药典2010年版,控释制剂 控释制剂系是指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。,血药浓度,时间,1,2,3,普通制剂,缓释制剂,控释制剂,缓释、控释制剂与普通制剂的比较,10,减少服药次数，提高病人服药的顺应性。

3、特别适用于长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病(心绞痛、高血压)、哮喘等。,缓控释制剂的特点,缓释、控释制剂的药物分布(2006),避免峰谷现象，使血药浓度平稳，降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物，保证药物的安全有效。,减少用药总剂量，最小剂量达到最大药效。,国内外发展1.蜡丸最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。2.国外：50年代60年代 70年代 80年代3.我国：80年代90年代 国内部分上市品种：研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）,尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林

4、等；东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等,生活中常用的缓控释制剂,13,不适宜制成缓、控释制剂的药物,1、半衰期很短（24小时）的药物不适合。一般半衰期为28小时较适合。2、一次剂量很大药物（普通制剂剂量1g）不适合。,14,3、溶解度太小，吸收不规则、吸收差或吸收受机体生理条件影响大的药物。维生素B2：十二指肠主动转运吸收4、有些药物治疗时需要使血药浓度出现峰谷现象。青霉素等抗生素药物：制成缓控释剂型易产生耐药性。,缓控释制剂的不足：,在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，

5、当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。,16,2 缓释、控释制剂释药原理和方法,17,良好的缓控释给药系统应能调控药物的释放，改善药物在体内的动态行为，在减少用药剂量的基础上提高靶部位的药物浓度和持续时间，最大限度增加药物的疗效，减少毒副作用。,缓控释给药系统的基本要求,18,骨架型缓控释制剂 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中。膜控型(贮库型)缓控释制剂 药物被包裹在高分子聚合物膜内。,缓控释给药系统的分类,19,溶出扩散溶蚀渗透压离子交换作用,缓、控释制剂的释药原理,一、溶出原理,不同制剂吸

6、收路径,口服给药,崩解,溶出,吸收,血液循环,片剂 胶囊剂丸剂,颗粒剂 散剂 混悬剂,溶液剂,剂型因素,生理因素,减小现有药物的溶解度，增大药物的粒径，可降低药物的溶出速度达长效治疗目的。,22,1、制成溶解度小的盐或酯 青霉素普鲁卡因盐 睾丸素丙酸酯(药效约延长2-3倍)2、与高分子化合物生成难溶性盐 鞣酸或海藻酸生物碱类药物：N-甲基阿托品鞣酸盐 鱼精蛋白胰岛素：鱼精蛋白胰岛素3、增大药物的粒径 药物颗粒直径增加，比表面积减小，溶出减慢，吸收减慢。,具体方法,23,以扩散为主的缓控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。,二、扩散原理,透膜扩散膜材料

7、控制型膜孔扩散多孔膜控制型骨架材料扩散孔道控制,（二）扩散原理,1.结构,Ficks第一定律,Higuchi方程,零级,零级,非零级,溶出速度 扩散速度,EC,EC+MC,水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散,26,具体方法,1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片剂4.增加黏度以减少扩散速度5.制成植入剂6.制成乳剂,27,1、包衣 将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。,阻滞材料：肠溶材料水不溶性高分子材料,28,水不溶性包衣膜 胃肠道中不溶解的聚合物（醋酸纤维素，乙基纤维素等）作为衣膜材料。,29,含水性孔道的包衣膜 乙基纤维素与甲基纤维素混合膜材，其中甲基纤维素起致孔作用。,30

8、,T,例.膜控释小片 将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，直径3mm，缓释膜包衣后硬胶囊中。小片上可包不同厚度缓控释衣膜。无论体内体外都可获得恒定释药速率。,影响释药的因素：药物溶解度、囊膜厚度、孔径和孔的弯曲程度,H2O,2、制成微囊,33,3、制成不溶性骨架片剂水不溶性材料 聚氯乙烯 聚乙烯 聚甲基丙烯酸酯等,34,影响释药的因素：药物溶解度、骨架的孔隙率、孔径和孔的弯曲程度。特点：水溶性药物较适宜，难溶性药物释放太慢。,35,4、增加黏度以减小扩散速度 增加溶液黏度以延长药物作用时间，主要用于注射剂或其它液体制剂。,明胶：肝素、维生素B12PVP：胰岛素、肾上腺素、皮质激素、垂体后叶

9、激素、青霉素、局部麻醉剂,36,5、制成植入剂 将水不溶性药物熔融后倒入模型中形成，不加赋形剂（单纯扩散原理），用外科手术埋藏于皮下，药效可长达数月甚至数年。,37,6、制成乳剂 对于水溶性的药物，可制成W/O型乳剂。在体内(肌内)注射后，乳剂内水相中的药物向油相扩散，再由油相扩散到体液，因此有长效作用。一般多以精制羊毛醇和植物油为油相。,38,三、溶蚀与扩散、溶出结合,（三）、溶蚀与扩散、溶出结合 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。,制剂手段,生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）膨胀型控释骨架（减少突释）,40,Acta Pharmaco

10、l Sini 2001；22(8)：761-764,优点：载药量很高，而且释药速率较易控制,通过化学键结合制成的骨架型缓控释制剂,41,Acta Pharmacol Sini 2001；22(8)：761-764,通过化学键结合制成的骨架型缓控释制剂,（四）、渗透压原理,半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水可渗入，药物不能,水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等,激光打孔、加入致孔剂,1.结构和原理,单室,2.特点 水渗透进入膜内的流速:药物通过细孔的释放速率：,片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压,膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物，且与胃肠道

11、pH无关,双室,特点,药物释放与药物性质无关造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用,45,制备 将带正(负)电荷的可解离的药物与阳(阴)离子交换树脂反应，生成药物树脂复合物(药树脂)。,五、离子交换作用,树脂+药物-+X-树脂+X-+药物-树脂-药物+Y+树脂-Y+药物+,释药 口服后被胃肠道中的钠或钾离子、氢或氯离子等将药物置换出来，释放到胃肠液中。交换过程为一平衡过程，因此具有一定的缓释作用。,双重控制：药树脂外用合适的阻滞材料包衣,47,3 缓释、控释制剂的设计,一、影响口服缓控释制剂设计的因素1.药物理化因素1）剂量（0.51.0g）2）pKa、解离度、溶解度（一般应0.01mg/ml）,

12、二、缓控释制剂的设计,弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）,3）分配系数1（较佳）4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶,药物分配系数过高脂溶性过大，水溶性过小胃肠液 中浓度低，与细胞膜亲和、滞留 药物分配系数过低脂溶性过小，水溶性过大较难透 过细胞膜吸收差，生物利用度低,2.生物因素1）生物半衰期（评估消除速度）t1/224h 药物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收 全胃肠道吸收药物较合适 主动吸收药物、局部吸收药物不宜3）代谢 胃肠道首

13、过效应生物利用度（增加剂量或酶抑制剂）,但胃内滞留型、生物粘附型可解决,3.生理因素1）胃排空 被动吸收药物：胃蠕动胃排空吸收（一般）主动吸收药物：胃蠕动胃排空吸收2）胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。3）食物 食物 一般延长吸收；大量脂肪 促进胆汁分泌、增加血液循环 溶蚀型 制剂释药和难溶性药物吸收；酒精加快吸收。,52,二、缓释、控释制剂的具体设计,1、药物的选择2、制剂的设计要求3、缓释、控释制剂的剂量计算4、缓释、控释制剂的常用材料,53,半衰期t1/2为2-8h的药物，半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很

14、差的药物、剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓控释制剂。抗生素类药物，一般不宜制成普通缓控释制剂。,1、药物的选择,54,2、制剂的设计要求,（1）生物利用度缓控释制剂要有较好的生物利用度：相对生物利用度应为普通制剂80%-120%。药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。,55,（2）峰浓度与谷浓度之比,缓控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度波动应小于普通制剂。一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。,3、缓释、控释制剂的剂量计算,经验计算 根据普通制剂用法和剂量，日总剂量相等。

15、药物动力学方法,4、缓释、控释制剂的常用材料,骨架型阻滞材料包衣膜阻滞材料,骨架型阻滞材料,生物降解（溶蚀性）骨架材料：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。亲水凝胶骨架材料：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素；聚维酮、卡波普；海藻酸盐、壳聚糖，乙烯聚合物和丙烯酸树脂。不溶性骨架材料：乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。,不溶性高分子材料：乙基纤维素，醋酸纤维素 肠溶性高分子：纤维醋法酯、丙烯酸树脂L或S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯及醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。,包衣膜阻滞材料,三、缓释、控释制剂的处方和制备工艺,骨架型

16、缓控释制剂膜控型缓控释制剂渗透泵片植入剂,61,（1）骨架片 1）亲水凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片（2）缓控释颗粒（微囊）压制片（3）胃内滞留片（4）生物黏附片（5）骨架型小丸,1、骨架型缓控释制剂,62,骨架片：药物与一种或多种骨架材料及其它辅料，通过制片工艺压制成型的片状固体制剂。,（1）骨架片的处方与工艺,63,1）亲水凝胶骨架片,骨架材料：羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖药物释放：遇水形成凝胶水溶性药物释放速度由药物通过凝胶层的扩散速度决定水溶性小的药物释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定,64,制备：直接压片或湿法制粒压片特点：骨架完全溶解，药物全部释放，生物利用度高

17、。,65,例 茶碱亲水性凝胶骨架片剂的制备,处方:茶碱5g HPMC（E-30）2g 乳糖 2.5g 80%乙醇 适量 硬脂酸镁0.12g50片,茶碱临床上主要用于平喘，治疗范围窄，制成缓释制剂可减少血药浓度的波动，降低毒副作用，减少服药次数,亲水凝胶型骨架材料,改善片剂的外观、硬度,润湿剂,润滑剂,66,制备过程,茶碱、乳糖、HPMC,缓释片,67,2）蜡质骨架片,骨架材料：硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油脂和十八烷醇等水不溶但可被溶蚀药物释放：通过孔道扩散与溶蚀控制。制备：溶剂蒸发熔融技术药物与十六醇60混合,68,3）不溶性骨架片,骨架材料：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯和聚甲基丙烯酸甲酯等

18、骨架随粪便排出制备：缓释材料粉末与药物混合直接压片缺点：药物有时释放不完全，大量药物包裹在骨架中，现已较少使用。,69,（2）缓控释颗粒（微囊）压制片的处方与工艺,具有缓释胶囊和片剂的优点制备：将多种不同释药速度的颗粒混合压片微囊压片药物制成小丸，压片（包薄膜衣）。,70,（3）胃内滞留片：胃漂浮片,药物、一种或多种亲水胶体及其它辅料制成的密度小于胃内溶物的片剂。实际上是一种不崩解的亲水性凝胶骨架片。,71,理想胃漂浮片的特性 与胃液接触后能在表面水化形成凝胶屏障膜，并保持原有片剂形状；能保持制剂的密度小于胃液的密度；能缓慢溶解、扩散，并在胃内滞留较长时间。,72,73,常用材料 羟丙甲纤维素

19、、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚维酮和聚乙烯醇等。,胃内滞留片分为胃内膨胀型、胃内漂浮型、胃内黏附型（黏附在粘膜或上皮细胞表面）,75,（4）生物黏附片,以具有生物黏附性的聚合物为辅料制成的片剂。在体内黏附于生物膜，缓慢释放药物，由生物膜吸收，发挥局部和全身治疗作用。常用材料：卡波普、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠,76,生物黏附片特性,延长在特定部位的停留时间，提高生物利用度。药物由黏膜毛细血管直接吸收，避免肝脏的首过效应。药物直接置于治疗部位或口服后黏附在消化道表面，将药物靶向机体的特定区域，释放和吸收更加精确。黏膜不存在皮肤样角质层，且黏膜下毛细血管丰富，较透皮吸收有更好的生物利

20、用度。,77,（5）骨架型小丸,由骨架型材料(与骨架片相同)、药物、调节释药辅料等制成的大小均匀、硬度适当、光滑圆整的小丸。可填充于胶囊中制成胶囊剂。制备方法：旋转滚动制丸法 挤压滚圆制丸法 离心流化制丸法,78,2、膜控型缓释、控释制剂,适于水溶性药物，用适宜的包衣液制成包衣膜，达到缓控释目的。包衣液组成包衣材料、增塑剂、溶剂、致孔剂、着色剂、抗黏剂、遮光剂。,包衣溶剂 有机溶剂 醇类、酮类、脂类、氯化烃类 易燃、污染、毒性大 水分散体乳胶采用以水为分散介质，聚合物是以直径约50200nm的胶态颗粒悬浮的水性包衣系统包衣溶剂聚合物含量可达30而且显示出低粘度性质，消除了有机溶剂包衣时间短适用

21、性广：薄膜包衣工艺及设备均适用,水包衣材料成膜机理,失水薄层水膜颗粒变形颗粒联结成膜,81,2、膜控型缓释、控释制剂,制剂类型（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）膜控释小丸（4）肠溶膜控释片,82,（1）微孔膜包衣片,胃肠道中不溶解的聚合物作为包衣材料，包衣液中加入致孔剂（水溶性物质），或将药物加在包衣液内作致孔剂和速释部分，包在普通片剂上。,83,（2）膜控释小片,常规压制成小片(2-3 mm)，控释膜包衣后装入胶囊。同一胶囊可装不同包衣材料及不同厚度包衣小片，获理想的恒定释药速度。,（3）膜控释小丸,丸芯与控释膜衣两部分组成。,84,（4）肠溶膜控释片,药物片芯外包肠溶衣，再包含药的糖

22、衣。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中药物释出，延长了释药时间。肠溶衣材料：羟丙基纤维素酞酸酯,85,3、渗透泵片,利用渗透压原理，均匀恒速释放药物。制备的关键是半透膜的厚度、孔径和孔率、片芯处方以及释药小孔的直径。渗透泵片在技术上难度较大，目前上市成熟产品不多。,渗透泵型控释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。释放行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响以及体外释药相关性较好。分单室和双室渗透泵片。,单室渗透泵片（EOP）释药模式图,片芯=药物+渗透活性物质,水,水,水,药 物 溶 液,释药孔,半透性衣膜,（一）单层渗透泵

23、片,现以单室泵型口服渗透泵片为例说明其原理和构造：其结构为一中等水溶性药物及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制成固体片芯，外包控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透压辅料的溶解，故膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达40535066kPa，而体内渗透压仅为760 kPa。由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等直到片芯的药物溶尽。,渗透泵控释制剂包衣成膜材料有：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯等。致孔剂：聚乙二醇400,600,1000，

24、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、尿素。渗透活性物质（产生渗透压）：氯化钠、氯化镁、硫酸镁、硫酸钠、尿素等。产生较高渗透压，作为药物释放的动力释药小孔：激光打孔，药物扩散孔,半透膜,药物溶解,膜内外浓度差,片剂遇水,片芯,饱和溶液,高渗溶液,药物通过小孔释出,水,单室渗透泵片,双室渗透泵片有膨胀室对药物起推进作用。,（二）双室型渗透泵片,构造：在由刚性半透膜所构成的限室内由一层不透性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室：一室为药室，另一室为渗透室(见图),片芯为难溶性药物时，可采用双层或双室渗透泵片特点：渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压，迫使隔膜产生形变或移动，从而挤压药室，使药物从释药孔

25、释出由于在释药过程中，药室的体积将发生变化，其释药速率有其独特的规律.,Oros的结构示意图（双室）,半透膜,释药孔,片芯(药物和渗透剂)膨胀室,双层渗透泵片：,94,4、植入剂,释药机制 膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型,特点 长效作用 缓控释作用：零级或一级释放，提供平稳血药水平。靶病灶区域达最大药物浓度，减轻全身不良反应。不通过胃肠道吸收，可避免肝脏首过效应。,95,应用：长期治疗,避孕：皮下植入 关节炎：关节腔植入 抗肿瘤：局部化疗 胰岛素植入泵给药系统：超声辐射等调节 心血管疾病：抗血栓形成药物避免全身给药的出血。眼部疾病 抗成瘾：增加用药顺应性。,一、体外释放度试验1.释放度试验方

26、法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）2.释放介质：,第五节 缓控释制剂质量评价,模拟人体胃肠道 pH、酶（最真实、较烦琐）采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)难溶性药物：漏槽条件 0.5%SLS水溶液 混合溶剂（慎重）,释放溶剂的体积应不少于形成药物饱和溶液量的3倍,溶出介质需脱气处理,三、缓释、控释制剂体内、体外评价,（一）体外释放度试验1.释放度试验方法根据中国药典2005年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。2.取样点的设计释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：1)t为开

27、始0.51h(累积释放率约30%)，用于考察药物是否有突释；2)t为中间时间点(累积释放率约50%)，用于确定释药特性；3)最后的取样时间点(累积释放率约75%)，用于考察释药量是否基本完全。,（二）体内生物利用度和生物等效性,中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。,（三）体内外相关性,系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关

28、系数符合要求，即可认为具有相关性。体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。,体内外相关性归纳为3种：,体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线；将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药代动力学（如AUC、Cmax、tmax）之间单点相关，但它只说明部分相关。,1.体内-体

29、外相关性的建立（1）体外累积释放率-时间的释放曲线（2）体内吸收率-时间的吸收曲线2.体内-体外相关性检验当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数（P0.01），可确定体内外相关。,过程：,3.取样点和释放标准（12h或24h不同）,数学模型拟合：,零级方程 一级方程 Higuchi方程,是否突释,释药特性,释药是否完全,二、体内生物利用度试验1.生物利用度(bioavailability):指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度

30、。2.生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度没有明显的差异。,Cmax、tmax评价,AUC评价,3.生物等效性实验设计1）研究对象：动物（Beagle狗）人类（健康、自愿）2）参比制剂：同类公认高质量制剂3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏4）试验方案：双周期交叉（双盲）单剂量和多剂量,绝对回收率70%；RSD10%；低浓度20%,5）数据统计分析,AUCCmaxTmaxCssVss,方差分析90%置信区间双单侧t检验,制剂间周期间个体间,三、体内相关性评价（线、点或参数相关）,体外累积释放率-时间的释放曲线

31、,体内吸收率-时间的吸收曲线,相关,预测,体内血药浓度-时间曲线,线性最小二乘法回归,第二节 口服定时和定位释药系统,口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system)就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟（time clock)、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive system)。,一、口服定时释药系统,一、口服定时释药系

32、统,（一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲系统（三）柱塞型定时释药胶囊,（一）渗透泵定时释药系统,渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨300左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。,（二）包衣脉冲系统,（1）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。（2）薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技术制成。,1.膜包衣技术,压制包衣脉

33、冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等。,2.压制包衣技术,组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。,（三）柱塞型定时释药胶囊,二、口服定位释药系统,口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的

34、某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。,目的：,改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统；治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂量，降低全身性副作用；改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。,（一）胃定位释药系统,胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统(oral stomach-retained drug delivery system)，对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治

35、疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。,胃定位释药系统,胃内膨胀型胃内漂浮型胃内生物粘附型磁导向定位型,十二指肠,胃内膨胀型给药系统,胃内滞留片分为胃内膨胀型、胃内漂浮型、胃内黏附型（黏附在粘膜或上皮细胞表面）,带有漂浮室的胃漂浮制剂,（二）口服小肠释药系统,该释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的。主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用定时释药系统，但将两种技术结合，可保证药物只在小肠释放。适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物。,（三）口服结肠定位释药系统,(简称OCDDS)是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释

36、放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。,结肠定位释药系统的优点：,提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠部位病变，如Crohns病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；结肠给药可避免首过效应；有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达2030h，因此OCDDS的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次的制剂的开发具有指导意义。,OCDDS的类型：,（1）时控性OCDDS用适当方法制备具有一定时滞即口服后512h开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。,（2）pH敏感型OCDDS是利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的结果。,（3）生物降解型OCDDS是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。还有生物粘附型OCDDS以及前面几种技术综合使用制备的OCDDS等。,渗透泵定时释药系统,活塞,渗透活性物质,药物,