药物化学及化学制药工艺学课程设计.docx

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1、药物化学与制药工艺学课程设计学校： 安徽中医学院班级： *组员： * * *指导老师： *目录一、 制药工艺学部分任务书二、 Dapoxetine简介三、 Dapoxetine化学和药理学特性四、 Dapoxetine药动学特性五、 Dapoxetine的合成路线刷选六、 盐酸达泊西汀的合成七、 Dapoxetine的生产工艺流程框图八、 物料衡算九、 能量衡算十、 参考文献十一、结束语十二、附表一、制药工艺学部分任务书一、设计名称根据药物化学课程设计内容，拟定设计题目，如：“年产 800 kg 达泊西汀 原料药的工艺流程设计”。二、设计条件1 操作条件（1） 反应器加热采用电加热，冷却采用地

2、下水（10）；（2） 设备操作方式为间歇操作；（3） 每年按300天计；每天24 h连续运转。2 生产能力根据市场状况，确定年生产能力，一般为全世界年销售量的110；3 设备型式 常用设备；三、设计任务1 选择合适的合成工艺路线，画出生产工艺流程图；2 在总物料衡算的基础上，选择一个反应及后处理工序，进行物料衡算，确定反应器的类型和容积；3 对所选择的一个反应工序，进行能量衡算，确定加热电能的消耗量或制冷量。四、设计说明书的内容1. 封面、首页（任务书）、目录及页码；2. 前言；3. 简述设计内容，自己选择的合成工艺路线（含以分子结构表示的工艺路线图），引用的文献等；4. 总物料衡算，确定每批

3、操作所需要的时间和原料投料量；5. 选择一个反应及后处理工序，进行物料衡算，确定原辅材料消耗量，产品量，得率，转化率，选择性，反应器的类型和容积，后处理工序所用设备的型号规格；6. 对所选择的一个反应工序，计算反应物和生成物分子的燃烧热，确定反应的吸/放热量，再结合反应过程的溶解热，汽化热，反应温度维持等，进行能量衡算，确定加热电能的消耗量制冷量；7. 主要数据一览表；8. 主要设备一览表。五、工艺流程图画出生产工艺流程图，手工、计算机绘图均可。二、Dapoxetine简介达泊西汀 ( dapoxetine, LY2 210448, 1)是一个选择性的 5羟色胺再摄取抑制剂 ,结构上类似于氟西

4、汀并同样具有抗抑郁作用 ,临床研究用其盐酸盐 1 。达泊西汀最初由美国礼来制药公司 (EliLilly)研制并作为抗抑郁药进行了 I期临床试验,但其抗抑郁作用并没有得到人们的一致认可;后该药归 PPD制药公司所有，并在其子公司 PPD GenuPr o指导下作为治疗早泄药进行了 II期临床试验;最后该药完全归强生公司 ( Johns on&Johns on)的子公司阿尔扎(ALZ A)所有 ,并作为治疗早泄药在美国 60个医疗中心进行 期临床试验 2 。2005年 5月 ,强生公司在 100届全美泌尿协会科学会议 (AUA2 2005)期间公布了达泊西汀有关治疗早泄的 期临床试验数据 ,同时也

5、公布了其药物相互作用和药效学试验结果。各项指标均显示作为治疗早泄药物 ,其半衰期短 ,良反应小 ,效果显著 3 。分析家预言达泊西汀的峰销售额可达到5亿美元。虽然 ALZA公司曾于 2005年 10月 27日宣布 FDA由于上报资料不全及经销商问题拒绝批准其盐酸达泊西汀用于治疗早泄 ,但现该药仍在审核之中。达泊西汀化学名为 ( + ) S-(N , N - 二甲氨基 )-3-（萘基-1- 氧基 ) -1- 苯基丙烷 ,结构式见图 1。三、Dapoxetine化学和药理学特性盐酸达泊西汀为水溶性的白色至灰白色的粉末, 相对分子质量为341.88, pKa为8. 6, 生理条件下呈离子状态, 有利

6、于快速全身分布 4 。达泊西汀的化学结构与氟西汀相似, 且与SSRI和氯米帕明有相似的药理作用, 但它是惟一不含有卤素原子的SSRI, 含有萘基, 这些结构特点可能是达帕西汀汀药动学特性所在4 。射精是CNS与脊神经构成的高级互联网, 是由感受器、运动中枢神经和脊神经组成的反射活动。研究表明, 中枢神经递质5-HT 和多巴胺以及它们的受体对射精调节起到重要的作用 5 。5-HT 由脑干中的旁巨细胞核( nPG i)下行至腰骶运动核对射精产生强烈的抑制作用, nPG i是中枢射精的关键核 6, 7 。5- HT1B 受体和5- HT2C 受体的兴奋与5-HT1A受体的抑制均可产生延迟射精的作用8

7、 。W aldinger等 9 认为PE 是IELT 存在生物学个体差异的神经生物学现象, 与遗传和5- HT 中枢神经递质数量及特定的5- HT 受体紊乱有关, 5- HT 神经递质的浓度降低和5-HT1A 受体兴奋性提高或5-HT2C受体的兴奋性降低均可促使射精。SSR Is通过抑制突触前膜5- HT 的再摄取部位, 增加突触间隙5-HT的浓度, 激活突触后膜5-HT2C和5-HT1A受体,提高射精阈值, 发挥延迟射精的作用。达泊西汀通过抑制5- HT 转运体, 能有效地抑制5- HT 再摄取,提高突触间隙5- HT 的浓度。研究表明, 达泊西汀中枢抑制射精反射, 巨细胞外侧核是必需的脑结

8、构 10 。达泊西汀高浓度时, 可抑制单胺蛋白转运系统 11, 对多巴胺的再摄取也有抑制作用。达泊西汀可增加阴部运动神经元反射的潜伏时间 12 。四、Dapoxetine药动学达泊西汀吸收快, 能快速达有效的血药浓度, 达峰时间1. 4 2. 0 h, 单剂量达泊西汀30和60mg的血峰浓度分别为297 和498 ng mL- 1, 呈剂量相关性 13 。分布容积为2. 1 L kg- 1, 组织分布广, 神经组织的药物浓度与血药浓度接近; 绝对生物利用度为42% ; 蛋白结合率为99% 4 。其经多种途径( CYP450, FMO I)代谢, 代谢产物多达40种左右, 主要代谢产物为去甲基达

9、泊西汀和达泊西汀- N 氧化物。达泊西汀排泄快, 单剂量的达泊西汀的血药浓度24 h降至峰浓度的5% 左右, 其排泄分两相, 初始相t1 /2约为1. 4 h, 终末相t1 /2约为20 h。连续用药4 d达到稳态血药浓度, 有轻度蓄积(约1. 5倍)。达泊西汀的药动学特征显示为剂量相关性和时间不变性, 同时不受多剂量的影响, 其主要代谢产物也同样不受多剂量的影响 13 。研究表明 , 年青人和老年人的Cmax和AUC 相似, 食物可降低达泊西汀的吸收速率, 其Cmax 减少11% ( 398 对443 ng mL- 1 ),Tm ax延长30m in, 但AUC 不受影响。五、Dapoxet

10、ine的合成路线刷选(一)达泊西汀的合成方法达泊西汀的合成方法按起始原料的不同 ,可分为以下 4种。1， 以苯甲醛和丙二酸为原料苯甲醛和丙二酸经过克脑温格尔缩合反应生成 氨基苯丙酸 (2) ,继而其氨基用甲醛还原烃化得到 3-(二甲氨基 ) -3-苯基丙酸 (3)后将其制成乙酯 4 ( Scheme 1)。4也可直接以肉桂酸乙酯为原料,与二甲胺通过迈克尔加成获得。然后, 4用二 (2- 甲氧基乙氧基)氢化铝或者四氢锂铝还原得到氨基醇 (5) , 5在氢化钠作用下与 1-氟萘反应生成达泊西汀消旋体 (6) ,最后用 L-( + ) -酒石酸拆分就可得到本品 (1)1 4, 15 ,合成路线见图

11、2。2， 以3-苯基丙醇、1-氟萘为原料 3-苯基丙醇、1-氟萘为起始原料,在氢化钠作用下成醚得到化合物 4 , 4经NBS苄位溴代得到 5 ,化合物 5与二甲胺进行亲核取代反应得到化合物 6 , 6经L-( + ) - 酒石酸拆分,成盐酸盐得目标化合物 1 15 ,合成路线见图 3。3， 直接以手性化合物 N -Boc- ( R) - 苯基甘氨酸为原料 手性化合物N -Boc- ( R) -苯基甘氨酸用硼烷还原得氨基醇 ( 9) , 9和甲磺酰氯反应得甲磺酸酯(10) ,再与氰化钠反应得氰基物 (11) , 11在酸性条件下水解同时脱去 N上保护基 Boc得到手性-氨基酸 (12) , 12

12、用硼烷还原得羟基物 (13) , 13经 Eschweiler2 Clarke甲基化后生成二甲胺物 ( 14) , 14与1- 氟萘缩合即得到本品 15 ,合成路线见图 4。4， 以 ( R)-1-苯基 -1，3-丙二醇为原料 用对甲基苯磺酰氯对 (R ) -1-苯基 -1，3-丙二醇选择性磺酰化羟基得 15, 15和 1-萘酚缩合得到 ( R ) -3-( 1-萘氧基 )-1-苯基丙醇 16 ( Scheme 5)。化合物 16也可以用 (R ) -3-氯-1-苯基丙醇和 1-萘酚缩合反应得到(Scheme 6)。然后 16和甲磺酰氯反应生成甲磺酰化产物 17, 17和二甲胺反应得到目标产物

13、 16, 17 ,合成路线见图 5。（二）对合成方法的评价方法 1的起始原料苯甲醛和丙二酸价廉易得 ,但制备化合物 2的收率较低 ,路线较繁琐;而选用肉桂酸乙酯虽然解决了路线繁琐的问题 ,但是其副反应较多 ,产率也相当的低 ,合成过程中需用到 MeO(CH2 ) 2O 2AlH, L i AlH4 和 NaH等价格较贵的进口试剂 ,且这些试剂对无水条件的要求较高。方法 2除了 3-苯基丙基溴的价格偏高外,所有原料和试剂均为常用,且均为常规反应,反应条件温和。方法 3的原料 N - Boc-(R ) - 苯基甘氨酸不易得且价格高 ,另用到价贵不易得的硼烷和极毒品NaCN,总的反应步骤较长 ,生产

14、成本高 ,且不易实现工业化。方法 4的原料 (R ) -1- 苯基 -1，3- 丙二醇来源困难价格高 ,虽然合成步骤与方法 2相同 ,均为 4步 ,但原料成本远高于方法 2。综上所述 ,方法 2具有合成路线短、 收率高、 成本低、 适合工业化生产等优点 ,是较为理想的合成路线。六、盐酸达泊西汀的合成1，合成路线文献报道的合成盐酸达泊西汀( 1)的方法较多。本方法以 3-苯丙醇( 2)、1-氟萘( 3)为起始原料,在氢化钠作用下成醚得到化合物 4 , 4经NBS苄位溴代得到 5 ,化合物 5与二甲胺进行亲核取代反应得到化合物 6 , 6经L-( + ) - 酒石酸拆分,成盐酸盐得目标化合物 1

15、。合成路线见图。与方法1比较, 本路线改进了制备 1- 苯基-3-( 1- 萘氧基)丙烷( 4)的方法, 方法1中醚化原料为 3- 苯基丙基溴和 1- 萘酚,因前者原料价格昂贵,本路线改用市售易得的 2和 3反应得到化合物 4,改进后反应时间由 18 h缩短为 5 h,后处理避免了柱色谱分离过程, 收率由 82.5 % 提高到92.7 %。在用N - 溴代丁二酰亚胺 ( NB S)溴代制备 1- 溴-1-苯基- 3-( 1- 萘氧基 )丙烷 ( 5)时, 为了减小毒性,改用环己烷代替四氯化碳; 方法1中此步反应会产生萘环上溴代副产物,现改变 NB S的加料方式, 并在保证偶氮二异丁腈 ( A

16、IBN )裂解后降低反应温度,使副反应明显减少,后续反应中不需分离此副产物,简化了操作。制备N, N - 二甲基- 1- 苯基- 3-( 1- 萘氧基)丙胺 ( 6)时, 按方法1 方法用乙醇作溶剂时,固液反应所需时间较长,换成乙腈后成为均相反应,反应时间由 16 h缩短为8 h , 并且在由 6制备达泊西汀 ( 7)前,不需纯化产物 6 ,直接进行下一步反应, 将原后处理方法大为简化。改进后的路线共 5步, 原料与试剂均易得,条件温和,操作简便,消旋体收率达 61.2 %,总收率21.0 %,更有利于工业化生产。2, 实验部分熔点采用 RY - 1型熔点测定仪测定, 温度未经校正。1H- N

17、MR谱采用 B ruker AV - 300型核磁共振仪测定, TM S为内标。质谱采用 A g i lent1100 ESI- M S型质谱仪测定。IR谱采用 N i lcolet I m pact 410型红外光谱仪测定,固体 KB r压片法。所用试剂均为化学纯。2.1 1-苯基- 3-( 1- 萘氧基)丙烷( 4)的合成将 20.0 g ( 147 mmo l)化合物 2 溶于无水DMF 350mL中,搅拌, 冰浴下分批加入质量分数60%的氢化钠 17.6 g ( 441mm o l ) , 升温至 70 ,搅拌 1 h。加入 21.68 g ( 148 mmo l)化合物 3 ,100

18、 反应 4 h。冷却至室温, 缓慢滴加冰水( 80mL) ,搅拌 30m i n。减压蒸除溶剂,加 150mL水,乙酸乙酯 ( 80 mL 4)提取, 合并有机层,活性炭脱色,无水硫酸钠干燥,过滤, 滤液减压浓缩得淡黄色油状液体,用乙酸乙酯 ( 10mL )溶解, 2 6 下滴加 80 mL石油醚, 搅拌, 析出固体, 抽滤, 干燥,得 35.7 g白色固体 ( 4 ) , 收率 92.7 % , mp36 38 (文献 18 : 收率 82.5 %, 油状物 )。1H- NMR ( 300 MH z , CDC l 3 ) : 8.32 8.29 ( m,1H, A r-H ) , 7.81

19、 7.78 ( m, 1H, A r-H ) , 7.52 7.18 ( m, 9H, A r- H ), 6.78 6.75 ( d, 1H, J =7.2Hz , A r- H ), 4.16 4.12 ( , t 2H, J = 6.2 Hz ,OCH2 ), 2.96 2.91( , t 2H, J = 7.5 Hz , PhCH2 ),2.30 2.17(m, 2H, CH2CH2O )。2.2 1-溴-1- 苯基-3-( 1- 萘氧基)丙烷( 5)的合成将 24.0 g ( 91.5mmo l )化合物 4溶于 200mL环己烷中, 加热至 70 ,搅拌 10 m in , 50

20、下分批加入 17.1 g ( 96.0 mmo l ) N - 溴代丁二酰亚胺( NBS )、0.15 g ( 0.9 mmo l ) 偶氮 二异丁腈( A IBN ) ,回流 10 h。反应液冷却至室温, 过滤,滤液减压浓缩, 加入 120mL水, 用乙酸乙酯( 80mL 4) 萃取, 合并有机层, 水 ( 50 mL )洗。无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩, 得 30.3 g黄色固体( 5)。粗品未经进一步纯化, 直接用于下一步反应。2.3 N, N - 二甲基-1- 苯基-3-( 1- 萘氧基)丙胺 ( 6)的合成将 30.3 g ( 88.8mmo l )粗品 5溶于 300mL乙腈

21、中,室温下加入质量分数 33 % 的二甲胺水溶液24.2 g( 178mm o l )及三乙胺 9.0 g ( 89.1mm o l ),回流 8 h。反应液减压浓缩,加 3mo l/L氢氧化钾溶液( 300mL)、 乙酸乙酯 ( 150mL 4)提取, 合并有机层, 浓缩至约 300 mL, 用 1 mo l / L盐酸( 150mL 4)洗涤, 合并水层, 用氢氧化钾调 pH至 11.0 12.0 ,再用乙酸乙酯( 150mL 4)提取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩, 得黄色油状物( 6) 18.6 g。两步收率 66.0 % (以化合物 4计)。1H- NMR ( 300 MHz

22、 , CDC l 3 ) : 8.24 8.22(m, 1H, A r - H ), 7.78 7.76(m, 1H, A r-H ), 7.497.26(m, 9 H, A r- H) , 6.66 6.64( d , 1 H, J = 7.6Hz ,A r- H ), 4.10 4.06 ( m, 1H, OCH2), 3.93 3.89 (m, 1H, OCH2 ), 3.61 3.58 ( m, 1H, Ph- CH ),2.69 2.60 ( m, 1 H, CH CH2CH2O ) , 2.31 2.27(m, 1H, CH CH2CH2O ), 2.25 s , 6H, N (C

23、H3 ) 2 。2.4 达泊西汀( 7)的合成将 9.0 g( 29.5mm o l )化合物 6加入到 15mL乙醇中, 搅拌, 加入 3.54 g ( 23.6 mmo l ) L -( + ) -酒石酸水溶液 120mL,室温搅拌 2 h。过滤,滤饼用体积分数 40 %的乙醇重结晶 3次, 得白色固体4.95 g , mp 95 98 (文献 2 : mp 94 96 )。将此固体加入到 3 mo l / L氢氧化钠溶液( 80mL )中,乙酸乙酯( 50 mL 4) 提取, 合并有机层, 水洗, 无水硫酸钠干燥,过滤, 浓缩, 得 3.2 g淡黄色油状物( 7) ,收率 36.5 %

24、(以消旋体 6计 )。2.5 盐酸达泊西汀( 1)的合成 将 3.2 g ( 10.5 mm o l)化合物 7溶于 60 mL无水乙醚中,室温下向反应液中通入干燥氯化氢气体, 搅拌 0.5 h , 至反应液 pH = 1.0 , 停止通气,继续搅拌 1 h。过滤, 滤饼用异丙醇- 正己烷(体积比 1: 8)重结晶,析出白色固体,抽滤,干燥,得 3.37 g白色粉末状固体 ( 1), 收率 94.0 %, 纯度 99.3 %(HPLC面积归一化法), mp 183 185 , 2 5D =+ 128.2(c= 1 %,甲醇);文献19: mp 180 184 , 2 5D = + 131.7

25、( c = 1 % , 甲醇 )。1H- NMR( 300MH z , DM SO -d6 ) : 8.07 8.05( d , 1H, J =7.3Hz , A r- H ) , 7.86 7.83 ( d, 1H, J = 7.9 Hz ,A r - H ), 7.64 7.29 ( m, 9H, A r-H ) , 6.76 6.73( d , 1H, J = 7.5 Hz , A r - H ), 4.75 4.72 ( m, 1H, OCH2), 4.15 4.12(m, 1 H, OCH2 ), 3.74 3.69( , t,1H, J = 7.2 Hz , Ph-CH ), 2.

26、87 2.83 ( m, 1 H,CH CH2CH2O), 2.62 2.58(m, 1 H, CH CH2CH2O ),2.61 s , 6H, N (CH3 ) 2 。M Sm /z : 306 M + H+。IR( KB r) : 699 , 770 , 795 , 1022 , 1101 , 1241 , 1272 ,1389 , 1458 , 1577 , 2461 , 2545 , 2887 , 3029 ,3052 cm- 1七、Dapoxetine的生产工艺流程框图生产工艺流程框图：3-苯丙醇DMF氢化钠1-氟萘缩合反应冷却冰水减压蒸馏提取乙酸乙酯活性炭脱色无水硫酸钠过滤减压浓

27、缩乙酸乙酯石油醚抽滤溶解干燥NBS1-苯基- 3-( 1- 萘氧基)丙烷环己烷偶氮二异丁脂回流冷却水洗萃取无水硫酸钠干燥1-溴-1- 苯基-3-( 1- 萘氧基)丙烷过滤减压浓缩二甲胺乙氰减压浓缩过滤回流氢氧化钠N, N - 二甲基-1- 苯基-3-( 1- 萘氧基)丙胺三乙胺乙酸乙酯减压浓缩干燥减压浓缩提取丙胺乙醇L -( + ) -酒石酸水溶液搅拌重结晶水洗无水硫酸钠干燥达泊西汀过滤浓缩干燥氯化氢气体无水乙醚重结晶过滤干燥氢氧化钠盐酸达泊西汀乙酸乙酯抽滤提取搅拌八、物料衡算经过网上调研，现以年产800kg为例进行物料衡算和设备选型1，总物料衡算2345671总收率：生产800kg达泊西汀需

28、苯丙醇1515kg，氯苯1626kg。2，对第一步反应及后处理工序进行物料衡算以每批仓物料为基准，生产一批产品所需时间约48小时。每批的生产能力为，纯度100%计结合小试实验反应比例：苯丙醇的投料量： 氟柰的投料量：60%的投料量： 的投料量: 反应实际用去苯丙醇：反应实际用去氟萘： 生成的量：生成的1苯基-3-（1-萘氢基）丙烷：输入输出物料衡算表：1）输出物料物料名称出料量（kg）体积（l）密度（）17.92DMF165kg175.700.94458.840.791.0080.741.1322HF1.37kg总计194.662）输入物料：物料名称含量投料量（kg）体积（l）密度（）99.8

29、%10.04100899.8%10.781.132260%8.84DMF100%175.700.9445总计194.663）三废排量：物料名称质量备注HF1.37kg碱回收DMF160kg回收乙酸乙酯36.2kg回收4）综合工序原料定额序号名称纯度每800kgTM消耗定额（kg）每批消耗定额（kg）工业品量折纯量工业品量折纯量199.8%1515151410.0410.0299.8%1626162410.8010.6360%13338008.85.34DMF100%2475024750165165产率：转化率：选择性：3，设备选型反应过程所需要的设备有:反应釜、蒸发器、过滤设备、减压浓缩设备、

30、抽滤系统、干燥器。1）反应容器的选择每次投入物料的总体积： 则反应釜的容积至少为： V = V总/70% = 285 L根据市售反应釜的规格可选容积为300L的。2）其它反应设备的选择电加热反应釜厂型号容积内罐直径材质电功率搅拌方式PJDF电加热反应釜300L800mmSUS304不锈钢18KW桨式多效蒸发器型号蒸发温度真空度蒸发量WZS501401700.050.08MPa500kg/h真空浓缩结晶锅容积转速电功率3 10rpn5.5 KW过滤器型号过滤面积工作压力电功率SA-1S0.251.0 MPa1.1 KW干燥器（YZG圆筒式真空干燥器）型号干燥温度容积加热面积YZG-S351000

31、.32真空抽滤系统型号最大真空度最大流量功率VF-204650mmHg34L/min80W九、能量衡算2 3 4C9H12O C10H7F C19H18OM2=136 M3=146 M4=262由物料衡算知：每批反应化合物2的投料量 m2=10.04 kg 化合物3的投料量 m3=10.78 kg 化合物4的投料量 m4=17.92 kg以0为基准，假设室温为20，有 Q1 + Q2 + Q3 = Q4 + Q5 + Q6 + Q7Q1物料带入设备的热量 kJ；Q2加热机或冷却剂传给设备的热量kJ； Q3反应过程的热效应 kJ； Q4液体或固体物料带入设备的热量 kJ；Q5消耗于提高设备本身温

32、度的热量 kJ；Q6从设备向四周散失的热量 kJ；Q7气体或蒸汽带出设备的热量 kJ；1，Q1 的计算Q1=Cp2m2t0 + Cp3m3t0所以 2，Q3 的计算 Q3 =Qu + Qp因为反应物均为有机物且在有机溶剂中进行 所以 Q3 = Qu 电子转移数 烃基与苯环之间键热量校正值1=-14.7kJ/mol,校正次数R1=1;伯烷基与羟基之间键热量校正值2=54.4 kJ/mol,校正次数R2=1。故 化合物3完全燃烧时需23个氧原子基团ab基本数据23.87218.06奈环-25.54-2.47氟46.632.55化合物4完全燃烧时需46个氧原子基团ab基本数据23.87218.06苯

33、-42.290.29奈-25.54-2.47醚64.090.0843，Q4 的计算4，Q6 的计算电加热反应负的材质为SUS304，容积300L,反应锅内径800mm，查手册知 = 3800kJ/(m2h)换热面积 故 5，Q2 的计算由于Q5很小及Q7（生成的HF气体没有带出设备）可忽略不计，所以： 反应过程需要加热，并且加热采用电加热方式 。电能的消耗量十、参 考 文 献 1 REI D LR, ROBERTSON DW, THOMPSON DC . Effects of stere2 of chemistry on inhibiti on of the serot onin ( 5HT)

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38、onergic system J. B ehav B ra in R es, 1998, 92 ( 2) : 111 - 118. 10 CLEMENT P, BERNABE T, GENGO P, et a l. Sup raspinal site of action for the inhibition of ejaculatory reflex by dapoxetine J . Eur Urol, 2007, 51 ( 3) : 825 - 832. 11 WYLL IE MG. The era of ESSTI is slow ly approaching J . BJU Int,

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40、tics of dapoxetine hydrochloride, a novel agent for the treatm ent of premature ejaculation J . J C lin Pharmacol, 2006, 46( 3) : 301- 309. 14 WHEELER WJ, O BANNON DD. A chiral synthesis of dapoxetine hydrochloride, a serotonin reup take inhibitor and its 14C isot opomer J . J Label Compd Radiophar

41、m, 1992, 31: 305 - 315. 15 ROBERTSON DW, THOMPSON D C, WANG DT ( Eli Lilly andCompany). 12 phenyl- 3-naphthalenyl oxy- propamines: EP, 0288188. 1988 - 10 - 26; US, 5135947 P . 1992 - 08 - 04. 16 ALT CA, ROBEY RL, VAN METER EE ( Eli Lilly and Compa ny). Intermediates to 1-phenyl-3- naphthalenyl oxy-

42、propanamines: US, 5292962 P . 1994 - 03 - 08. 17 LIVNIE, SATTERLEEW, ROBEY RL, et al. Synthesis of 11C dapoxetine HCl, a serotoninre up take inhibit or biodistribution in rat and preliminary PET imaging in the monkey J . N uclMed Biol, 1994, 21 (4) : 669 - 675. 18 戴蓉，辜顺林，顾菲，等.盐酸达泊西汀的合成 J .中国新药杂志，200

43、8，17( 24)：2119- 2121. 19 MUKUNDRAY D A, JASUBHA I P D, RAJI V K, et al. Process for preparing dapoxetine : WO, 2008035358 P. 2008- 03- 27.十一、结束语经过很长一段时间的努力，我们终于把药物化学与化学制药工艺学一体化课程设计给做好了。有一种说不出的莫名的兴奋，也有一种拥有成就的喜悦。也让我意识到自己的力量是多么的微弱，不懂的东西有太多太多，但我们既可以求助老师的帮助，也可以和同学一起商量，这样生活在集体里是多么幸福！这次的课程设计让我们受益匪浅。从拿到设计任务

44、的一脸迷茫到能快速的查找文献，从对工艺的懵懂到能初步的设计出药物的合成工艺，从对化学应用软件的零认识到能熟练的运用AutoCAD和ChemDraw软件，这次设计让我们学到了很多课本上学不到的东西，我们的能力得到了很大的提升。我们从接到任务书开始就用心去做这份课程设计，但其中还是有很多缺点还需要老师指点。学完了理论课程后，我们发现通过此次的课程设计，还有很多很多合成路线刷选、工艺流程设计、软件的应用等方面的知识还不懂，这些都让我们看到了自己所学的知识远远不够，只是毛皮而已，任何时候都要虚心地去学习。请老师对这份课程设计给出合宝贵意见和指导，同时也感谢老师给我们一次提升自己能力的机会。在此，向老师表示感谢！十二、附表附表一：主要设备一览表电加热反应釜厂型号容积内罐直径材质电功率搅拌方式P