有机合成试剂ppt课件.pptx

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1、第五章 有机合成试剂,1,第五章 有机合成试剂,5.1 有机镁试剂 5.2 有机锂试剂5.3 有机铜试剂5.4 瞵叶立德5.5 有机硼试剂5.6 有机硅试剂,第五章 有机合成试剂,2,过渡金属配合物：Salen-Mn(III)配合物；Ti(OPri)4/酒石酸二酯（Sharpless）,第五章 有机合成试剂,3,在含镥催化剂（Grybbs benzylidene catalyst）存在下，链烯的复分解反应（Ring-Closing Metathesis,RCM）用于57元含磷杂环的合成,(P.Borsting,et.al,Synthesis,2002,6,797801),获2005年诺贝尔化学

2、奖,第五章 有机合成试剂,4,2010年，美国科学家理查德赫克、日本科学家根岸荣一和铃木章因在有机合成领域中钯催化交叉偶联反应方面的卓越研究而获奖。这一成果广泛应用于制药、电子工业和先进材料等领域，可以使人类造出复杂的有机分子。,第五章 有机合成试剂,5,20世纪70年代初，美国科学家理查德赫克：,反应物：卤代芳烃（溴，碘）与含-吸电子基的烯烃 反应，生成芳香取代烯烃。催化剂：Pd(0);Pd(II)或Pd配合物（含膦）,Heck反应作为芳香卤代烃和含有-吸电子基的烯烃的偶联反应是当今有机合成中构成C-C键的重要反应之一。但由于Pd催化剂昂贵且有毒，同时有机磷化合物剧毒且不能重复使用，在工业上

3、未获得广泛应用。,第五章 有机合成试剂,6,1977年，日本根岸英一用锌原子将碳原子运送到钯原子上，实现“根岸反应”。两年后，日本科学家铃木章用硼元素取代锌，实现类似的效果，且毒性更低，适宜规模化生产，“铃木反应”。,典型应用实例：,Heck反应:抗癌药物紫杉醇和抗炎药物萘普生合成；铃木反应：水螅毒素，万古霉素。,第五章 有机合成试剂,7,I 及 IIA 族有机金属化合物,有机锂、钠及镁衍生物已广泛用于合成。从结构上看，这类化合物因分子中存在C-金属键而十分活泼。其中，碳原子上带有高度负电荷，使碳原子具有强的亲核性和强碱性。,本章讨论重点在金属有机和元素有机试剂的制备方法和典型反应,第五章 有

4、机合成试剂,8,5.1 有机镁试剂,5.1.1 Grignard试剂的制备和结构,1.用卤代烃制备,卤代烷的反应活性：RIRBrRCl,第五章 有机合成试剂,9,1常用的F-C酰（烃）基化反应试剂有那些？请举例说明。2有机合成反应选择性包括几个方面？请举例说明。3用酸或碱都可以催化醛、酮的羟醛缩合反应，写出酸、碱催化机理，并说明酸、碱的作用。4什么是Mannich反应？写出反应机理并举例说明该反应在有机合成中的应用。5写出在 2-甲基环己酮的6位上引入一个乙基的反应，并说明乙基进入6位的理由。,6具有-H的酯在强碱条件下易发生自身缩合反应，若要进行-H的烃基化，应采取什么措施？举例说明。7.G

5、rignard试剂与,-不饱和醛酮及羧酸酯的反应有何不同，举例说明。,第五章 有机合成试剂,10,8.举例说明烯醇硅醚的在有机合成上的应用9.NaBH4和LiAlH4都是常用还原剂，它们的反应活性和选择性有什么差别？使用这两种还原剂时应注意哪些问题？10.酯还原成醇的常用试剂有哪些？举两例说明？若分子中同时具有酮羰基和酯基，要还原酮羰基成羟基而不还原酯基，应选择哪种还原剂？,第五章 有机合成试剂,11,2.用金属化法制备Grignard试剂,用含活泼氢化合物与Grignard试剂进行类似于复分解反应，获得用一般方法难于制备的Grignard试剂：,第五章 有机合成试剂,12,反应底物R的电负性

6、需大于R，反应才可能向右进行。如：,第五章 有机合成试剂,13,3.Grignard试剂的结构：乙醚中以二聚为主,5.1.2 Grignard试剂的反应,带有部分负电荷的碳原子是一个好的亲核试剂。,反应类型：亲核加成，亲核取代，偶联,第五章 有机合成试剂,14,（1）与饱和醛酮的反应（自学）,1.Grignard试剂与羰基化合物的加成,第五章 有机合成试剂,15,（2）与羧酸衍生物的反应,当L为卤素，反应可停留在酮,第五章 有机合成试剂,16,-不饱和酮与 RMgX反应，产物与反应物的空间结构有关，空阻小的地方易发生反应。,-不饱和醛与RMgX反应,以对羰基的亲核加成为主。,（3）与不饱和醛酮

7、作用,第五章 有机合成试剂,17,Grignard试剂和,-不饱和酸酯作用,为1,4-加成产物。,2.Grignard试剂与环氧化合物的反应（自学）,第五章 有机合成试剂,18,3.Grignard试剂与卤代烃的偶联反应,Grinard试剂与卤代烃的反应，是增长碳链的方法之一，如：,使用烯丙基卤代烃做底物，可得到收率不错的末端烯烃：,合成末端烯烃的另一种方法是Grinard试剂与卤仿偶联,可用磺酸酯代替卤代烃进行偶联反应：,机理见P91,第五章 有机合成试剂,19,例1:,格氏试剂总是进攻含取代基最少的碳原子。,例2:,第五章 有机合成试剂,20,5.2 有机锂试剂,5.2.1 有机锂的制备,

8、例：,第五章 有机合成试剂,21,金属化反应（氢-金属交换反应）常出现在新生成的有机金属化合物能被共轭体系稳定的情形中。,TMEDA:N,N,NN,-四甲基乙二胺,第五章 有机合成试剂,22,5.2.2 有机锂化合物的特征反应,1.有机锂化合物和羰基化合物的反应,与Grignard试剂相比，有机锂化合物的亲核性更大，反应不易受试剂及底物空间效应影响。,第五章 有机合成试剂,23,与饱和醛酮的反应,用有机锂：,第五章 有机合成试剂,24,位阻特大的醛、酮与格氏试剂不反应。可以发生烯醇化反应或还原反应。例如：,第五章 有机合成试剂,25,又如：,与不饱和酮的反应,有机锂试剂与,-不饱和酮反应产物主

9、要为对羰基加成产物,第五章 有机合成试剂,26,有机锂化合物和CO2,羧酸的反应,有机锂化合物和CO2,及羧酸的反应产物为酮！,比较,由于RCOOMgBr中C=O不够活泼，无法再与RMgBr反应，产物为酸。RLi与羧酸反应也得酮，用于制备特殊结构酮,第五章 有机合成试剂,27,例：,有机锂化合物和二取代酰胺的反应,第五章 有机合成试剂,28,有机锂与有机镁试剂实用性比较：PGF2中间体的制备,实验室方法：臭氧和甲基锂加成两步反应；工业方法：高锰酸钾氧化、过碘酸氧化断裂、格氏反应和 铬酸氧化等四步反应。,第五章 有机合成试剂,29,2.有机锂化合物的偶联反应,用炔基锂为试剂与卤代烃制备炔烃：,炔

10、基锂与有机硼反应产物用I2处理，可制备高支链炔烃：,用乙炔单锂盐与乙二胺形成的配合物进行烃化反应,可的较好收率的末端炔烃:,第五章 有机合成试剂,30,3.有机锂化合物的其它反应,有机锂化合物与吡啶的反应,有机锂化合物和金属卤化物的反应,产物为相应的有机金属化合物，用于有机合成中。重要的是R2CuLi。,第五章 有机合成试剂,31,5.3 有机铜试剂,5.3.1 有机铜锂试剂的制备,5.3.2 有机铜锂试剂的反应,有机铜锂 R2CuLi溶解度好，活性高，选择性好，为本节重点。,与Grignard试剂类似，有机铜锂在乙醚中以二聚形式存在。,方便地制备烯基酮锂和芳基酮锂,第五章 有机合成试剂,32

11、,1.与羰基的加成反应,有机铜锂反应活性不如Grignard试剂和有机锂，但选择性高。,与,-不饱和酮的共轭加成反应,如：,第五章 有机合成试剂,33,说明：（1）有机锂试剂中的烃基可以是烷基，烯基烯丙基和苄基、芳基等；（2）反应底物分子结构中含C=O,-OH,-COOR,-CONR2等 基团，不受影响；（3）共轭加成是立体定向的。,例1：,第五章 有机合成试剂,34,例2：可形成季碳原子,例3：反应的立体定向性,例4：反应的化学选择性：对共轭的羰基进行1,4-加成,第五章 有机合成试剂,35,反应底物为共轭醛，需用配合物Me5Cu3Li2试剂。,与酰卤的作用,有机铜锂与酰卤反应，可得酮。分子

12、中的氰基，羰基及烷氧基不受影响。如：,第五章 有机合成试剂,36,2.与环氧化合物的反应,进攻空间位阻小的位置。,第五章 有机合成试剂,37,3.与卤代烃反应,说明:(1)有机铜锂可与乙烯型等惰性卤代烃反应；(2)反应主产物：试剂中的烃基取代卤代烃中卤素的位置；(3)卤代烃中的羟基，羰基、酯基、酰胺基及氰基不受影响；(4)磺酸酯、羧酸酯等可代替卤代烃与有机铜锂反应。,例1：二烷基铜锂弥补格氏试剂难和惰性卤代烃反应的不足：,第五章 有机合成试剂,38,例2：双键构型不变,第五章 有机合成试剂,39,5.4 膦叶立德,特点:3d轨道参与,多价态 多配位 多几何构型,三配位,杂化,锥形,对映异构体可

13、拆分,四配位,杂化,四面体型,第五章 有机合成试剂,40,硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为膦Ylide，又称为Wittig试剂，结构为：,Wittig,Georg Friedrich Karl,德国化学家，1979年诺贝尔化学奖,第五章 有机合成试剂,41,5.4.1 膦叶立德的制备,三价磷化合物与具有-H的卤代烃作用：,脱氢反应需要用强碱如烃基锂，氨基钠，氢化钠，醇钠叔丁醇钾）在非质子性溶剂（如THF，乙醚，DMF，DMSO）中于无水条件下进行。,第五章 有机合成试剂,42,卡宾或苯炔与膦作用:,其它方法

14、:,Wittig试剂很活泼，对水、空气都不稳定，不需分离，直接就可进行下一步反应。,5.4.2 膦叶立德的反应,膦叶立德是碳负离子内盐，磷原子上有3d空轨道，-C上有孤电子对的P轨道，可产生d-p共轭，分散-C的电荷，使分子趋于稳定。,第五章 有机合成试剂,43,磷叶立德的化学活性取决于分子中电荷的分布,稳定的磷叶立德：R1，R2吸电子基团，-COR，-COOR，-CN,不稳定磷叶立德：R1，R2 推电子基团，烷基，环烷基,半稳定磷叶立德：R1，R2介于二者之间，烯基，芳基,Ph-使P正电荷增加，更多分散C负电荷，增加了叶立德的稳定性,Bu-，使P正电荷减少，减弱它分散C负电荷的能力，增加了叶

15、立德的活性,第五章 有机合成试剂,44,1.与羰基化合物的反应:Wittig 反应,(1)Wittig反应机理：,说明：,（i）Wittig试剂的活性：,第五章 有机合成试剂,45,比较,（ii）反应底物种类及活性底物种类：脂肪（环）醛、酮，芳香醛、酮。醛的反应活性高。注意：不饱和键，羟基，氨基，醚键、芳香硝基（卤素），酰胺基及酯基等取代基在反应中不受影响。,（iii）产物的立体选择性：见P105由反应条件决定（配比，溶剂，无机盐是否存在等）。一般，非极性溶剂及无无机盐存在下，用稳定性较大的Wittig试剂，产物为E式为主；用稳定性较小的Wittig试剂，产物以Z式为主。,第五章 有机合成试剂

16、,46,(2)Wittig反应的应用：天然产物的全合成中应用广。,例1.反应条件比较温和，收率较高，且烯键处于原来羰基位置上，一般不会异构化：,（iv）与,-不饱和羰基化合物反应，不发生1,4-加成。,例2.与,-不饱和羰基化合物不发生1,4-加成：,维A中间体,第五章 有机合成试剂,47,例3：在非极性溶剂中，稳定的试剂优先生成反式烯烃：,(3)改进的Wittig反应：Wittig-Horner反应,（i）Horner试剂：用膦酸酯、硫代膦酸酯及膦酰胺代替Ylide。,第五章 有机合成试剂,48,（ii）Horner反应：,膦酸酯的制备,膦酸酯与醛、酮类化合物在碱（如NaNH2,KNH2,n

17、-C4H9Li,NaH）存在下生成烯烃的反应，其机理与Wittig反应相似。,第五章 有机合成试剂,49,例1.,例2.利用膦酸酯进行Wittig反应，产物烯烃主要为E-式构型。,第五章 有机合成试剂,50,前列腺素重要中间体的制备,例3.用相转移催化实施Wittig-Horner反应，可避免无水操作。,膦酸酯易于制备且反应性强；产品易分离，产物立体选择性高及制备成本低等优势是Horner反应优于Wittig反应之处。,第五章 有机合成试剂,51,2.酰基化反应,酰基Ylide是有机合成中间体，由膦Ylide与酰卤反应制得：,酰基Ylide可进行进一步反应，制备炔烃和酮,3.偶联反应,有-H的

18、膦Ylide，与氧作用能发生偶联，用于合成对称烯烃,第五章 有机合成试剂,52,可用于制备环烯烃,无-H的膦叶立德与氧作用生成酮,第五章 有机合成试剂,53,5.5 有机硼试剂,*硼烷（硼氢化物）：BH3,B2H6等；*烷基硼烷：RBH2、R2BH、R3B*烷基卤硼烷：RBX2，R2BX*硼酸及其衍生物：B(OH)3，RB(OH)2,RB(OEt)2,硼烷和烷基硼烷为高度缺电子的亲电试剂，是有机合成中最重要、应用最广泛的硼试剂。,硼烷的制备：,有机硼试剂种类：(硼电负性：2.0),简介：硼元素及有机硼试剂,第五章 有机合成试剂,54,5.5.1 烃基硼烷的制备-硼氢化反应,硼氢化反应：烯烃与甲

19、硼烷作用生成烷基硼的反应,硼烷(BH3THF)与不同取代烯烃的反应速率差别很小，当烯烃分子中有相同的两个双键存在时，两个双键都会发生反应。,如:9-BBN的合成,第五章 有机合成试剂,55,说明：,（1）协同反应机理：通过四元环过渡态，顺式加成，且加到空阻小的一侧：,第五章 有机合成试剂,56,（2）反应条件温和，室温下即可进行；产物因烯烃空阻而异：,（3）不对称烯烃的硼氢化产物：硼连接在取代基较少碳上：,加成选择性见书P110,为了提高反应的立体选择性，通常采用空间位阻较大的烷基硼进行硼氢化反应：,第五章 有机合成试剂,57,小资料查询：,1.查阅文献，说明格氏试剂在有机中间体生产中应用实例

20、2.在查阅文献基础上，总结烃基锂与烷基铜锂试剂在有机合成 中应用的异同点。3.查阅文献，说明Wittg试剂在有机中间体生产中应用实例4.查阅文献，说明有机硼在有机合成中的应用5.查阅文献，总结烯醇硅醚法在有机合成中应用,作为亲核试剂使用,第五章 有机合成试剂,58,比较：,5.5.2 烷基硼的反应,1.氧化反应：,可将末端烯烃转化为末端醇。,第五章 有机合成试剂,59,立体选择性：,官能团选择性：,（1）反应选择性,第五章 有机合成试剂,60,（2）反应机理:,（3）炔烃硼氢化产物的氧化:,双硼烷氧化：,末端炔与B2H6的加成产物为双硼烷，与位阻较大的硼烷加成可得单硼烷，它们都能进行氧化反应：

21、,第五章 有机合成试剂,61,烯基硼氧化：,2.质子分解反应,烃基硼烷在室温下就能被乙酸迅速质子化。烯基硼烷质子化所涉及的碳原了构型不变，因此，将炔烃经硼氢化经质子分解反应得到烯烃，且是Z型烯烃。如：,第五章 有机合成试剂,62,烷基硼质子化得到烷烃：,3.羰基化反应,硼烷的羰基化：一氧化碳与缺电子的硼烷之间的反应称之。,第五章 有机合成试剂,63,这个反应的价值在于硼烷羰基化后的中间体可进步反应，生成多种类型的有机化合物(如叔醇、醛、酮)等。,当硼上三个烃基不同时，基团迁移能力为：伯仲叔,第五章 有机合成试剂,64,应用实例：,例1,例2,例3,第五章 有机合成试剂,65,4.异构化反应,烃

22、基硼烷在常温下很稳定，温度升高时会发生异构化，硼元素移到碳链端，生成新的硼烷，进步反应时就得到新化合物。,第五章 有机合成试剂,66,在有机反应中，加氢去氧的反应就是还原反应，因此，硼氢化反应本身就是一种还原反应。此外，B2H6还可以醛、酮、羧酸等化合物还原为醇，把氰还原为伯胺，但对硝基和羧酸盐不起作用。该部分内容将在“还原反应”章节中讲授。,第五章 有机合成试剂,67,5.6 有机硅试剂,硅原子与同族的碳原子相似，能形成4价化合物，但硅的原子半径比碳大，且具有3d轨道，在成键时表现出自身的特点。,(1)键的强度硅和碳与O、F、N、C、Cl等成键的键能：,1.硅元素特点,第五章 有机合成试剂,

23、68,(2)电负性,Si：1.74，类似金属；C：2.5；H：2.1。,(3)3d轨道,硅有3d轨道，Si原子空的3d轨道又易接受其他原子的p电子形成p-d键，起到拉电子的作用。,本节只介绍烯醇硅醚,由于硅的电负性比碳小，所以发生在硅原子上的取代反应也比在碳原子上容易。,第五章 有机合成试剂,69,2.烯醇硅醚在有机合成上的应用,烯醇硅醚是类热稳定性较高的化合物。若把硅看作一种金属，烯醇硅醚就可看作烯醇盐，但它又不同于烯醇负离子。,比较反应：,不能分离出来,能分离出来,第五章 有机合成试剂,70,(i)用TMSClEt3N/DMF体系制备 在Et3N/DMF体系中，醛、酮与三甲基氯硅烷(TMS

24、Cl)反应生成烯醇三甲基硅醚。如：,不对称酮与三甲基硅醚作用得稳定的多取代烯为主。,(1)烯醇硅醚的制备,(ii)用强碱/TMSCl体系制备,用非亲核性强碱（如二异丙基胺锂(i-Pr)2NLi,LDA）与酮作用，生成的烯醇负离子与TMSCl 反应。酮是不对称酮，则主要生成动力学控制产物。,第五章 有机合成试剂,71,(iii)金属还原法,酯与金属钠、TMSCl在甲苯中反应，生成酯的双分子还原产物烯二醇的双硅醚，烯醇双硅醚可进一步在酸性条件下水解获得偶联产物：,第五章 有机合成试剂,72,(2)烯醇硅醚的重要合成反应,(i)-位的卤化反应,思考：为何Br2不与双键加成？,第五章 有机合成试剂,7

25、3,对于碘代反应：,乙酰乙酸乙酯形成的烯醇硅醚进行卤化时，优先发生-位卤化。,第五章 有机合成试剂,74,(ii)-位的烃基化反应,例1：,例2：,例3：,第五章 有机合成试剂,75,(iii)酰基化反应,(iv)与醛酮的反应：,例1：,例2：,交叉羟醛缩合因存在多种缩合副产物，从而限制了它在合成上的应用。如果将某 一酮先制成三甲硅基烯醇醚，再与另一分子酮缩合，就会得到预期的-羟基酮。例如：,第五章 有机合成试剂,76,与烯醇硅醚反应的羰基化合物的活性次序为：醛酮酯。,可能的催化机理：,TiCl4首先与烯醇硅醚作用产生三氯钛基的烯醇醚，而后再与醛或酮反应。,第五章 有机合成试剂,77,(v)与,-不饱和酮的14-加成,在TiCl4作用下，三甲硅基烯醇醚与,-不饱和酮发生Michael加成，生成1，5-二羰基化合物。例如：,烯醇硅醚还能与,-不饱和缩醛或缩酮发生Micheal加成反应，生成5-羰基缩醛或缩酮。例如：,第五章 有机合成试剂,78,(vi)氧化反应,烯醇硅醚双键可进行选择性氧化反应。,Ag2O氧化：得对 称1,4-二酮,反应通过自由基机理进行：,Pb(AgOAc)4 氧化：得-羟基酮,第五章 有机合成试剂,79,过氧酸 氧化：得-羟基酮,烯醇硅醚双键上的选择性氧化反应，总结果是在酮羰基的-位进行氧化反应。,