有机合成设计ppt课件.ppt
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1、逆合成分析法与合成路线设计,有机合成设计,1 有机合成几种策略2 有机合成设计原理3 反向合成法基本概念4 反向合成法切断技巧5 几类重要化合物的合成路线设计6 碳环切断与合成路线设计,目标分子(TM),单质、简单无机物、简单有机物,有机合成,有机合成几种策略,由原料决定的有机合成策略由化学反应决定的有机合成策略基于转化方式的策略(Transform-based strategies)立体化学的策略(Stereochemical strategies)基于官能团的策略(Functional group-base strategies)基于结构目标的策略(Structural-goal stra
2、tegies)-由目标产物决定的有机合成策略-逆合成分析法,由原料决定有机合成的策略,在有机合成农药、药物等的研究工作中,需要制备一系列的同系物或一系列类似物,从中选出效果较好的化合物和有效基本结构,常常采用这种策略,由原料决定有机合成的策略,百浪多息(Prontosil),由化学反应决定合成目标的策略,有时候在实验室的基础研究工作中会发现一些意料之外的化学反应或反应产物。这些产物的结构很特殊而又与某些天然有机物的结构相似或感兴趣的目标分子十分相似,常常利用这个反应作为合成策略。,基于转化方式的策略,基于转化方式的策略就是在合成的几个关键反应上选择最佳的单元合成反应。选择有高效的,简化的转化方
3、式,以列出一条起自目标物(TGT或goal)的合成路线,也可以分成多个反合成步骤(antisynthetic steps),而有多个亚目标物(sub-goals)。,基于官能团的策略 根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官能团变化方式。,立体化学的策略,对有立体结构的目标物,用立体化学的方法,考虑到立体的关联性,逐个地去除(remove)立体中心。有多个立体中心时,要选择暂时保留,还是首先去除。在这一策略中,合成时要考虑的是:立体复杂性的减小,即通过合成逐步减小立体中心(注意:这里是立体中心,stereocenter,其含义包括手性中心、有E 与 Z 二式的双键、还有像环己烷一样的立体构象等
4、各种立体关系)的数目和密度,将它们进行选择性的移去。为此目的,就必须考虑立体简化转化方式的选择,需反合成子的建立,前体所有的空间环境等,也就是合成反应时试剂所作用的底物(substracts),即“底物控制”的方法。这种简化-转化方式是多种多样的,因而有各种不同的控制方法。,基于目标结构的策略,在目标物分子结构已知的前提下,可以探索是由哪些部分联结起来组成目标物的,也就是在反合成中目标物分子可拆成哪些部分使合成能有效地,简化地进行。此时,应考虑:根据目标分子的结构,可分成不变的主体结构(也可以将主体结构分成几个部分,Corey 都称它们为 building blocks)和含有反合成子的亚结构
5、(retron-containing subunits,反合成中要变化的)。这步探索就是为了找到目标结构(S-goal),并由此找到目标起始物,即原料(SM-goal)。,无论是何种策略,Corey在反合成思考中是很重视对目标物“分子复杂度(molecular complexity)”的逐步减小。所谓分子复杂度是由分子的大小(molecular size)、所有的元素和官能团、环的结构和数量(Corey 把这种cyclic connection 就称为 topology)、立体中心的数目或密度、化学活泼性与结构稳定性(即动力学和热力学稳定性)等各种因素综合组成的。一个复杂分子的成功的合成就在于
6、对其进行反合成分析时,正确的逻辑推导以逐步减少分子复杂度。,例 1903德国化学家维尔斯泰特(R.willstatter)经20多步合成颠茄酮,21 steps,overall yield 0.7%,14年后,英国Robinson模拟植物合成莨菪碱的过程合成颠茄酮。(1947年获Noble 化学奖),3 steps,overall yield 90%,Robinson为什么能是发现这条合成路线?,1 有机合成设计原理,学习有机反应:原料,中间体,目标分子(Targic molecular)TM,正向合成法 原料中间体目标分子反合成法(retrosynthesis),20世纪60年代,Corey
7、在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上,提出了合成路线设计及逻辑推理方法。创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法逆合成分析法。该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。获1990年诺贝尔化学奖.,利用TM这仅有的信息,分析TM的结构,反向推出TM所需的中间体,直到起始原料为止,从而设计出合理路线的一种思维方法,逆合成分析法概念,目标分子的结构剖析(Targic molecular),考察TM的结构特性,分子大小-判明是否有对称性,减少反应步骤,官能团分析,骨架的构造-结构剖析的核心,立体化学特征,种类和性质,形成方法和引入的先后次序,敏感基团后
8、引入,弱敏感基团先引入,官能团保护,等价基团替代,开链骨架的分枝或拐弯处,环的种类、大小、连接方式,2 反向合成法基本概念,(1)合成元(合成子)与合成等效剂(2)切断、连接、重排(3)官能团的转化(互变/添加/消除)(4)反合成子(5)合成树,(1)合成元(合成子systhon),合成子是有机合成反应中的基本单位,是反合成分析中转化所得的结构单元,合成等效剂:与合成子相对应的具有等同功效的稳定化合物,Corey的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。,在这些结构单元中,只有(d)和(e)是有效的,叫有效合成子。因为(d)可以修饰为C6H5COC-H
9、COOCH3,(e)可以修饰为,a,C6H5,b,C6H5CO,c,COOCH3,d,C6H5COCHCOOCH3,e,CH2CH2COOCH3,f,CH-COOCH3,g,CH2CH2CO,h,OCH3 等。CH2CH2COOCH3,目标分子,亲电体,亲核体,给予合成子(donor synthon)简称为d合成子,接受合成子(acceptor synthon)a合成子,1合成子,自由基,中性分子,具有亲核性或能给电子,类型:,具有亲电性或能接受电子,与合成子相应的化合物或能起合成子作用的物质称为等价试剂。依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。,如果官能团本身的碳原子C1具有活
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