有机合成方法ppt课件.ppt

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1、有机合成方法,蔡春教授,博士生导师南京理工大学化工学院,课堂教学内容,1.有机合成的基本概念和实验方法2.官能团的转化3.有机分子设计4.保护基团技术5.现代有机合成化学热点,1.有机合成的基本概念和实验方法,基本的有机合成反应:游离基反应;取代反应;加成反应;氧化和还原;重排等有机合成实验的基本规则:实验方案的设计;反应过程的判断和跟踪;产物的定性和定量等有机合成的主要文献,基本的有机合成反应,游离基反应:卤化反应(烷烃,芳环侧链等)分子氧进行的氧化反应(醇,醛,酮)聚合反应(自由基聚合),游离基的产生,饱和碳上的亲核取代反应,SN1,SN2机理，碳正离子中间体,由醇制备卤代烷、卤代烷的水解

2、,形成C=C重键的消除反应,卤代烷中脱卤化氢：E1，E2，E1cb机理季铵碱中消除三烷基胺（Hoffmann降解），该类反应要求有-H,向活化和非活化C-C重键的加成反应,烯烃和炔烃的亲电加成：卤素、卤化氢、次卤酸、硫酸等,亲核加成反应,多见于活化双键，如Michael加成,芳香族化合物的亲电和亲核取代反应,亲电取代反应：硝化、亚硝化反应磺化反应卤化反应（金属或路易斯酸催化）F-C烷基化反应由羰基化合物进行的亲电取代：,Vilsmeier甲酰化反应,亲核取代,氧化和脱氢,甲基、次甲基的氧化伯醇、仲醇、醛、酮的氧化C-C键的氧化裂解,常用的氧化剂,应用过氧化物的氧化过氧化氢或过氧化有机酸,单过硫

3、酸（Caro酸）：常用于环酮合成内酯,含氧的高价无机化合物,二氧化硒是一种具有特殊性的氧化剂，它比较专一地氧化羰基的-甲基或亚甲基及C=C双键旁的-亚甲基：,脱氢,是加氢反应的逆反应，原则上加氢催化剂亦可用作脱氢催化剂，常用的脱氢催化剂是一些金属的氧化物，如Cr2O3,ZnO,Fe2O3等,还原和加氢,不饱和键的加氢硝基的还原常用的还原剂：催化氢化：催化剂的选择性可以通过配体来调节,化学还原法有两种主要形式:其一是电子，对不饱和化合物进行加成，继而质子转移，该方法中金属作为电子的来源，水、醇、酸作为质子的供给体,其二是氢负离子加成，接着以独立的一步发生质子化，应用最广的氢负离子转移试剂是氢化铝

4、锂和硼氢化钠,羰基化合物的反应,羰基化合物与碱的反应：醛、酮与氨基化合物的反应,醛、酮与水、醇的反应,羰基化合物与C-H酸性化合物的反应,HCN对醛、酮的加成,羰基化合物的乙炔化,醇醛缩合反应,酸、碱均可以催化该反应,羰基化合物与隐碱的反应,格氏(Grignard)反应,有机锂试剂与羰基化合物的加成,重排反应,碳正离子引起的重排,卡宾引起的重排如以重氮甲烷和酰氯生成的重氮酮的重排,氮宾引起的重排（Hofmann降解）,芳香族化合物的重排反应,Fries重排联苯胺重排,环化反应,电环反应多烯烃化合物的体系的末端可以闭合成环状化合物,环加成反应Diels-Alder反应,卡宾及氮宾对不饱和键的加成

5、反应,有机合成实验的基本规则,反应的后处理:挥发性,极性,稳定性反应产物的分离和纯化:蒸馏,升华,重结晶,水蒸气蒸馏,层析纯度的标准和纯度的检验:熔点,沸点,旋光度(已知化合物)GC,TLC,HPLC(未知化合物),有机合成的主要数据库,常用数据库:SDOSACS publicationSpringerWiley interscienceTaylor&FrancisRSC,有机合成的重要文献,Tetrahedron LettersJournal of Organic ChemistryChemical CommunicationChemical ReviewsAccounts of Chemi

6、cal ResearchChemistry LettersJournal of American Chemical SocietyOrganic LettersSynthetic CommunicationOrganic Process Research&Development,2.官能团的转化,烯烃,乙烯基硅烷氢交换,三乙基硅烷与炔烃发生选择性加成，经氢交换后可得顺式加成产物,-二醇消除羟基,反应过程利用生成环状中间体而保持构型，继而进行顺式消除，立体定向地生成顺（或反）异构烯烃,炔烃,氧化二酮的双腙制备炔烃,氯化亚铜/吡啶/氧的配合物使二腙进行氧化裂解，失去氮气生成炔烃,环氧酮的对甲苯磺酰

7、腙的裂解反应,卤代烃,卤代烃,醇,酮酸中羟基的选择性还原，产物以内酯形式生成,烯烃的硼氢化反应,醚和环氧化合物,醚用作保护基团,锍叶立徳与羰基化合物环氧化,含硫化合物,一定条件下产生的硫自由基，可以和卤代烷进行反应生成硫醚，产物的收率较高,Tetrahedron Lett.,2002,43:2145,胺(伯胺),Delepine反应合成伯胺,胺(仲胺),胺(叔胺和季铵盐),醛,酮,氯铬酸吡啶鎓盐(PCC),重铬酸吡啶鎓盐(PDC),Kornblum氧化反应,氧化对甲苯磺酸酯合成醛（DMSO，Kornblum氧化反应）,醛(酮的衍生物),烯胺烷基化反应,羧酸,硝酸铊（III）使芳酮起氧化重排反应

8、,对其它芳基酮的氧化主要产物是2-取代苯乙酸,次氯酸盐氧化甲基酮,次氯酸盐氧化甲基酮，生成少一个碳原子的羧酸,羧酸衍生物,3.有机分子设计,现状分析:Organic Process Research&Development,2005,9:253合成路线评价:Chemical Review,2006,106,3002,有机分子设计包括:,碳-碳键的形成碳-氧键的形成碳-氮键的形成碳环的合成与转化杂环的合成与转化,碳-碳键的形成,烷基化反应,碳-碳键的形成,羟醛缩合反应,Darzens反应,碳-碳键的形成,Mannich反应,碳-碳键的形成,羰基烯化反应（如Wittig反应）,碳-碳键的形成,酰化

9、反应,亲电酰化,亲核酰化,碳-碳键的形成,利用金属有机化合物,碳-碳键的形成,游离基反应,碳-碳键的形成,加碳反应,碳-碳键的形成,其它形成C-C键的反应,碳-氧键的形成,Mitsunobu反应（酯化反应）,碳-氧键的形成,烷氧基化反应,碳-氧键的形成,氧化反应形成碳-氧键,碳-氧键的形成,环加成反应形成碳-氧键,Eur.J.Org.Chem.,2004:2093,碳-氮键的形成,Mitsunobu反应（酰胺化反应）,碳-氮键的形成,亲核取代反应,碳-氮键的形成,亲核加成反应,碳-氮键的形成,硝化反应,碳环的合成与转化,环丙烷衍生物环丁烷衍生物环戊烷衍生物环己烷衍生物大环碳环衍生物芳香族化合物

10、和非苯芳香族化合物,环丙烷衍生物,1,3-消去反应,环丙烷衍生物,（1+2）环加成反应,环丙烷衍生物,含硫叶立德用于合成环丙烷,环丁烷衍生物,扩环反应,环丁烷衍生物,（2+2）环加成反应,环戊烷衍生物,缩合反应,环戊烷衍生物,增环反应,环己烷衍生物,Diels-Alder反应（4+2）环加成反应,环己烷衍生物,Robinson增环反应,大环碳环衍生物,类似于Dieckmann缩合来合成,大环碳环衍生物,扩环,大环碳环衍生物,缩环,在强碱作用下，卤代酯的Favorskii重排,芳香族化合物和非苯芳香族化合物,含有官能团的氢化芳烃起重排或消除反应,通过二烯酮-酚重排异构化,苯并氧杂降冰片二烯体系的

11、芳构化,芳香族化合物和非苯芳香族化合物,氢化芳烃的氧化异构化,芳香族化合物和非苯芳香族化合物,环加成反应和电环化反应,杂环化合物的合成与转化,五员杂环化合物六员杂环化合物大环杂环化合物,五员杂环化合物,吡咯吲哚,吲唑咔唑苯并咪唑三唑(异)噁唑含有两杂原子的五员杂环,吡咯,吡咯,吡咯,吡咯,Tetrahedron Lett.,2004:3265,Synlett.2004,1:137,吲哚,Fischer吲哚合成法含有活泼氢的苯酮腙发生酸催化环化反应，同时脱去氨,Practical methodologies for the synthesis of indoles,Chem.Rev.,2006,

12、106:2875,吲唑,Chem.Commun.,2004,1:104,咔唑,苯并咪唑,Synlett.,2004,10:1832,Synthesis,2005,1:47,苯并咪唑,甲苯咪唑的合成,三唑,Synlett.,2005,18:2796,异噁唑,含有两杂原子的五员杂环,Synlett.,2004,5:851,Synlett.,2004,9:1533,法莫替丁（含两种杂原子）,六员杂环化合物,吡啶喹啉1,2-二嗪1,3-二嗪(嘧啶)1,4-二嗪含有两个杂原子的六员环,吡啶,Hantzsch吡啶合成法(四组分),吡啶,Tetrahedron Lett.,2004,45:6121,三组分合

13、成吡啶,吡啶,两组份合成吡啶Synlett.,2004,7:1309,喹啉,Skraup法合成喹啉：在温和氧化剂存在下，芳香族伯胺（或其酰基化合物）与丙烯醛或其它的,-不饱和羰基化合物起反应,取代喹啉,Synlett.,2005,17:2653Synlett.,2004,5:963,1,2-二嗪,Synlett.,2005,18:2743,1,3-二嗪(二组分),1,3-二嗪(三组分),Synlett.,2004,2:279,Synlett.,2004,3:537,1,4-二嗪,Synlett.,2005,6:1003,含有两个杂原子的六员环,乙吗噻嗪,大环杂环化合物,醚化反应合成氧杂环胺的羰

14、基加成形成氮环扩环,醚化反应合成氧杂环,胺的羰基加成形成氮环,Synlett.,2005,7:1337,4.保护基团技术,保护基应满足下列三点要求：1.它容易引入所要保护的分子（温和条件）;2.它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应的条件;3.它可以在不损及分子其余部分的条件下除去（温和条件）;,保护基团技术,羟基的保护羰基的保护羧基的保护氨基的保护,羟基的保护,形成甲醚类 ROCH3,脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理（hard-soft acids and bases principle），使氧原子与硼或硅原子结合（较

15、硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去,羟基的保护,形成叔丁基醚类 ROC(CH3)3,醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基（bulky group），脱去时需用酸处理,羟基的保护,形成苄醚 ROCH2Ph,制备时，使醇在强碱下与苄溴(benzyl bromide)反应，通常以加氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类,羟基的保护,形成三苯基甲醚(ROCPh3),三苯甲基（trityl group）是一巨大基团，脱去时用加氢反应，或锂金属处理。因为有位阻的醇进行三苯甲基化被一级醇慢得多，所以能够选择性的保护,羟基的保护,形成三甲硅

16、醚 ROSi(CH3)3,制备时，用三甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用。此保护基在酸中不太稳定，也可以用氟离子F-脱去（Si-F的键结力甚强，大于Si-O的键能）,羟基的保护,形成四氢吡喃 ROTHP,制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。欲回收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。有机合成中常引用这种保护基团，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂,羟基的保护,形成乙酸酯类 ROCOCH3,脱去乙酸酯保护基可使用皂化反应水解。乙酯可与大多数的还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用作有效的保护基团。但此反应的产率极高，操作也很简单，

17、常用来帮助决定醇类的结构,羰基的保护,形成二甲醇缩酮 R2C(OCH3)2,以甲醇在酸催化下与醛，酮类进行脱水作用。一般的酸催化可用盐酸气HCl(g)，甲苯磺酸或酸性离子交换等。常用的脱水方法有加苯共沸，利用分子筛吸水，或加过量的甲醇,羰基的保护,形成乙二醇缩酮R2C(OCH2)2,羰基的保护,形成羟基硫醇缩酮,羰基的保护,形成硫醇缩酮,尽管对水解稳定,但可在中性条件下用重金属选择性除去,羧基的保护,与醇成酯羧酸以酯的形式被保护，常常用甲酯或乙酯，然而为了除去它们需要强酸性或强碱性条件可能是不利方面。在这种条件下，叔丁酯（可用温和的酸处理除去），苄酯（能经氢解而脱苄基）或,-三氯乙酯（去保护作

18、用可用包括锌引起的消除反应）可能更有用,羧基的保护,形成三甲基硅酯,氨基的保护,N-烷基保护(最常用的保护基是 N-苄基保护),氨基的保护,N-酰基保护,氨基的保护,N-硅烷基保护,5.现代有机合成化学热点,绿色合成方法 氟两相中的有机合成 离子液体中的有机反应 以水为介质的有机合成 以超临界流体为反应介质 绿色催化技术高效合成方法 一瓶多步串联反应 一瓶多组分反应,氟两相中的有机合成,氟两相中的有机合成,Science,2001,291:1766 J.Fluorine Chem.,2005,126:1191 J.Fluorine Chem.,2005,126:831,离子液体中的有机反应,含

19、磷离子液体,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2000,39:3773,离子液体中的有机反应,最近研究发现，在甲苯和硝酸体系中，通过改变例子液体中的阴离子，可以高选择性地得到不同的产物,Organic Letters,2005,6(5):707,以水为介质的有机合成,一般地说，有机化合物在水中的溶解性较差，而且许多试剂在水中会分解，因此要避免用水作反应介质，但由于水是强极性的质子溶剂，对某些反应有特殊的促进作用，如以水为介质的环加成反应,己烷或苯中的收率为0%，而在水相中的产率可以达到70%以上,J.Am.Chem.Soc.,2000,122:11041,以水为介质的有机合成,以

20、超临界流体为反应介质,超临界流体是指同时处于临界温度和临界压力下的流体，是一种介于气态和液态之间的流体，其密度接近于液体，而其粘度接近于气体。超临界流体主要用于萃取、色谱分离、重结晶等。目前使用较多的是超临界的二氧化碳流体，该流体以其临界温度和临界压力适中、来源广泛、价廉易得、无毒等优点而得到广泛应用。,在超临界二氧化碳流体中，可以定量地将甲苯转变为溴化苄,以超临界流体为反应介质,在不对称氢化反应中，具有较高的对映选择性。J.Am.Chem.Soc.,1995,117:8277,绿色催化技术,Friedel-Crafts酰基化反应：进行酰基化反应，通常至少需要等当量腐蚀性强、易水解的无水三氯化

21、铝为催化剂，产生1吨酰化产物要带来3吨对环境有害的酸性富铝废弃物。将新型催化剂envirocats 4系列用于酰基化反应，可以使催化剂的用量减少十分之一,绿色催化技术,一瓶多步串联反应,阳离子串联反应,J.Am.Chem.Soc.,1993,115:515,一瓶多步串联反应,自由基串联反应,Acc.Chem.Res.,1995,1:2846,一瓶多步串联反应,金属催化的串联反应,Chem.Rev.,1996,96:365,一瓶多步串联反应,多反应中心多向反应,Science,1993,259:64,一瓶多组分反应,典型的反应如Mannich反应（三组分）、Ugi反应（四组分），最近Ugi报道了一个七组分的反应,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1993,32:563,