抗血小板药物的合理应用ppt课件.ppt

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1、抗血小板治疗药物的合理应用,北京医院心内科 季福绥 2010-3-19,动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基础,不稳定心绞痛,无Q波心梗,Q波心梗,卒中,PAD,共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成,动脉粥样硬化血栓形成事件(心梗,卒中,心血管死亡),斑块破裂,血小板激活、粘附、聚集,血栓形成,Freedman JE.Circulation.2005;112:2725-34.,ADP=adenosine diphosphate;NO=nitric oxide;R=platelet receptors;TXA2=thromboxane A2;vWf=von Willebrand

2、factor,Disrupted endothelium,GP Ib-IX-V,ActiveGP IIb/IIIa,Fibrinogen,TXA2 ADP,InactiveGP IIb/IIIa,Unactivatedplatelet,NO,Subendothelial matrix,血小板的粘附与聚集,R,R,vWf,血栓形成过程中血小板的作用,Activation,2,Thrombin,ADP,5 HT,TXA2,黏附,激活,聚集,P2Y12 关键的血小板受体,剪切力,GP IIb/IIIa 激活血小板聚集,ADP,TxA2,膜 磷酸化,颗粒释放,持续激活,胶元,凝血酶,P2Y12 受体激

3、活,ADP,促凝血 表面,凝血,TxA2,放大,放大,Adapted from:Platelets(2001)12,197209,抗血小板药物作用机制比较,凝血酶,血栓素A2,5HT,P2Y,12,ADP,ADP,ADP,5HT,血小板活化,P2Y,1,5HT,2A,PAR1,PAR4,致密,颗粒,产生凝血酶,变形,a,IIb,b,3,a,IIb,b,3,纤维蛋白原,a,IIb,b,3,聚集,扩增,颗粒,凝血因子,炎症介质,TP,a,凝血,GPVI,胶原,ATP,ATP,P2X,1,阿司匹林,x,噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷,活性代谢物,x,替格瑞洛 坎格雷洛,GP IIb/IIIa拮抗剂,x,x

4、,Adapted from:Curr Opin Cardiol 2008,23:302308,抗血小板药物作用机制比较,凝血酶,血栓素A2,5HT,P2Y,12,ADP,ADP,ADP,5HT,血小板活化,P2Y,1,5HT,2A,PAR1,PAR4,致密,颗粒,产生凝血酶,变形,a,IIb,b,3,a,IIb,b,3,纤维蛋白原,a,IIb,b,3,聚集,扩增,颗粒,凝血因子,炎症介质,TP,a,凝血,GPVI,胶原,ATP,ATP,P2X,1,阿司匹林,x,噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷,活性代谢物,x,替格瑞洛 坎格雷洛,GP IIb/IIIa拮抗剂,x,x,Adapted from:Curr

5、 Opin Cardiol 2008,23:302308,ATC荟萃分析(n=135 000)阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益,不稳定心绞痛,冠状动脉血运重建,稳定型心绞痛,总体,危险比（可信区间）阿司匹林 vs.对照组,危险降低,P0.0001,46%,53%,33%,37%,有利于阿司匹林,有利于对照组,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86,阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石,慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术*外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房颤动瓣膜置换术后ST 段抬高的 ACS非 ST 段抬高

6、的 ACS择期 PCI,ASA长期应用,*术前无需停用ASA，术后24 h开始长期服用ASA 与氯吡格雷合用,ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：2005中国专家共识,增加ASA剂量不能进一步减少 CVD事件发生率反而增加出血的危险,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg34 19,160-325 mg19 26,75-150 mg12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量 研究数 OR*(%),Odds Ratio,0,出

7、血发生率,200mg 3.7%,200mg 2.8%,100mg 1.9%,Any aspirin65 23（P.0001）,ATC最新Meta分析结果：阿司匹林无论用于一级或二级预防，降低严重血管事件发生率的同时增加颅外大出血的发生风险,Lancet 2009;373:184960,阿司匹林的净获益？出血仍需关注！,阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用,抗栓临床试验协作组 Antithrombotic Trialists Collaboration,Lancet 2009;373:184960,NNT=67,仅仅ASA抗血小板治疗能满足临床需要吗？,ASA的安全性和有效性已经过百年证明AS

8、A已为超过3亿人服用ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%）约8-38%的病人有ASA抵抗对急性期患者，单用ASA作用较弱不耐受患者需要可替代ASA的抗血小板药急性期患者需要可增强ASA的抗血小板药,抗血小板药物作用机制比较,凝血酶,血栓素A2,5HT,P2Y,12,ADP,ADP,ADP,5HT,血小板活化,P2Y,1,5HT,2A,PAR1,PAR4,致密,颗粒,产生凝血酶,变形,a,IIb,b,3,a,IIb,b,3,纤维蛋白原,a,IIb,b,3,聚集,扩增,颗粒,凝血因子,炎症介质,TP,a,凝血,GPVI,胶原,AT

9、P,ATP,P2X,1,阿司匹林,x,噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷,活性代谢物,x,替格瑞洛 坎格雷洛,GP IIb/IIIa拮抗剂,x,x,Adapted from:Curr Opin Cardiol 2008,23:302308,氯吡格雷：药代动力学特性,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)；85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用；血浆消除半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为30分钟肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似,氯吡格雷：药效动力学特性,活性代谢物与

10、血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复负荷量300mg快速起效3小时内达到全面抑制血小板聚集作用女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱,75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量,Boneu B,Destelle G(on behalf of CAPRIE study group).Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients.Thrombo 76(6):939

11、-943,300mg负荷量波立维在3小时内快速 达到全面抑制血小板聚集功能1,1.Data on file,Sanofi-Synthlabo,1999,internal report PDY 3494.,100,-20,0,20,40,60,80,1.5,3,6,24,27,48,时间(小时),Mean inhibition(%),氯吡格雷,75 mg,氯吡格雷,300 mg,*,*p 0.002 vs clopidogrel 75 mg,(n=20/group),*,*,*,*,*,健康受试者,CURRENT研究：中国28个中心，2017名患者参与,中心名称 主要研究者 入选患者数西安交通大

12、学第一附属医院 袁祖贻 教授220北京协和医院 张抒扬 教授211首都医科大学北京朝阳医院 杨新春 教授204辽宁省人民医院 李占全 教授194西京医院 王海昌 教授143阜外心血管病医院 乔树宾 教授127哈尔滨医科大学附属第一医院 李为民 教授90广东省人民医院 陈纪言 教授90湘雅医院 杨天伦 教授85复旦大学中山医院 葛均波 教授80南京大学附属鼓楼医院 徐标 教授 70中国人民解放军总医院 陈韵岱 教授62上海交通大学附属仁济医院 何奔 教授61上海市第六人民医院 魏盟 教授46东南大学附属中大医院 马根山 教授42,中心名称 主要研究者 入选患者数首都医科大学附属北京同仁医院 李田

13、昌 教授33首都医科大学附属北京友谊医院 李虹伟 教授32沈阳军区总院 韩雅玲 教授28中国医科大学第二医院 孙英贤 教授27浙江大学医学院附属邵逸夫医院 傅国胜 教授27浙江大学医学院附属第二医院 王建安 教授23首都医科大学北京安贞医院 吕树铮 教授21中国医科大学附属第一医院 齐国先 教授21北京军区总医院 王显 教授20中日友好医院 柯元南 教授19浙江大学医学院附属第一医院 朱建华 教授18武汉同济医院 汪道文 教授16武汉协和医院 廖玉华 教授7,特别感谢中国专家对CURRENT研究的支持！,中国给CURRENT研究贡献了10的患者,CURRENT OASIS 7:拟行早期PCI介

14、入治疗ACS患者中波立维和阿司匹林最佳剂量的2X2 析因随机化试验,OASIS-7,Shamir R.Mehta on behalf of the CURRENT Investigators,声明:CURRENT OASIS 7由赛诺菲-安万特和百时美施贵宝资助。所有数据由McMaster 大学的PHRI的发起人独立管理，试验由专家组成的国际执行委员会监督。,背 景：,波立维 波立维300 mg 继以75 mg/d降低所有ACS和PCI患者的主要心血管事件 现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生更高和更快的抗血小板作用阿司匹林 欧洲和北美的 ASA 使用剂量存在差异 目前尚无大规模R

15、CTs比较ASA高剂量(300-325 mg)与低剂量(75-100)分别在接受PCI治疗的ACS患者中疗效,CURRENT/OASIS 7:同一个临床研究解决两个关键问题,波立维高剂量 vs.标准剂量:疗效(预防缺血性事件)安全性(严重和其它大出血事件)ASA 高剂量*vs.低剂量:疗效(预防缺血性事件)安全性(严重和其它大出血事件),1.Mehta SR et al.Am Heart J 2008;156:10801088e1.,在ACS患者（ST段抬高型或非ST段抬高型），计划在72小时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较1：,ACS:急性冠脉综合征*高剂量=第一天ASA 300

16、mg;第230天 300325mg/day 低剂量=第一天ASA 300mg;第230天75100mg/day,波立维剂量组1,*所有患者同时接受开放标签的阿司匹林治疗,1.Mehta SR et al.Am Heart J 2008;156:10801088e1.,疗效终点1,一级疗效终点:30天时首次发生的心血管（CV）死亡、心梗（MI）、或卒中的联合终点事件二级疗效终点:首次发生的CV死亡、心梗、卒中或复发性缺血事件30天时的单一疗效终点:CV死亡,全因死亡,MI,围手术期MI,卒中(缺血性、出血性或原因不明类型),再发缺血事件,紧急血运重建和支架血栓形成。以下仅适用于STEMI患者人群

17、：冠脉造影或出院时（无论何者在先）发现，梗塞(TIMI 0级或1级血流)vs.开通(TIMI2级或3级血流）的梗死相关动脉比例,1.Mehta SR et al.Am Heart J 2008;156:10801088e1.,安全性终点1,一级安全性终点:30天内发生的大出血(i.e.严重出血和其它大出血)严重出血:致命性出血血红蛋白下降5g/dl导致低血压需给升压药治疗需要外科手术干预止血(除外受损血管的修复)症状性颅内出血需输血 4单位红细胞或等量全血其它大出血:明显致残眼底出血导致视觉受损需要输注2-3单位红细胞或等量全血同时也评估TIMI 大出血和轻微出血风险，以便同波立维的其它临床研

18、究之间比较安全性,1.Mehta SR et al.Am Heart J 2008;156:10801088e1.,研究设计、流程和依从性,25,087例ACS患者(UA/NSTEMI 70.8%,STEMI 29.2%)拟行早期(72 h)介入治疗 拟行PCI缺血性ECG改变(80.8%)或心脏标记物(42%),PCI 17,232(70%),冠脉造影24,769(99%),非PCI 7,855(30%),无显著.CAD 3,616,CABG 1,809,CAD 2,430,首次症状发生后24小时内随机化入组(2 X 2 析因):波立维:剂量加倍(600 mg，继以150 mg/d x 7d

19、，随后 75 mg/d)vs 标准剂量(300 mg 继以75 mg/d)ASA:高剂量(300-325 mg/d)vs 低剂量(75-100 mg/d),有效性结局:30天时CV死亡,MI 或卒中 30天时支架内血栓安全性结局:出血(CURRENT 定义的大/严重出血和TIMI大出血)主要亚组:PCI v 非 PCI,最初7天内波立维(均值)7d 7 d 2 d 7d,99.8%的患者完成随访,依从性:,天,累积危险比,0.0,0.004,0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维标准剂量,波立维加倍剂量,42%RRR,HR 0.5895%CI

20、0.42-0.79P=0.001,波立维加倍剂量 vs 标准剂量 确诊的支架内血栓形成(冠脉造影证实),天,累积危险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维：加倍剂量 vs 标准剂量主要结局:PCI 患者,波立维标准剂量,波立维加倍剂量,HR 0.8595%CI 0.74-0.99P=0.036,15%RRR,CV 死亡,MI 或卒中,4个组中确诊的支架内血栓形成(冠脉造影证实),天,累积风险,0.0,0.004,0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维标准剂量,ASA低

21、剂量,波立维标准剂量,ASA高剂量,波立维加倍剂量,ASA低剂量,波立维加倍剂量,ASA高剂量,安全性结果,CURRENT出血定义：与CURE,TIMI相比较,1.Mehta SR et al.Am Heart J 2008;156:10801088e1;2.CURE Trial Investigators.N Engl J Med.2001;345:494-502.3.Chesebro JH et al.Circulation.1987;76:142-154.,波立维：加倍剂量 vs 标准剂量 出血（PCI人群）,1颅内出血,血红蛋白降低 5 g/dL(每输注1U RBC 计算为血红蛋白下降

22、 1 g/dL)或致死性2严重出血+致残或眼内出血或需要输血 2-3 U3致死性或血红蛋白 5 g/dL,明显低血压+升压剂/手术,颅内出血或输血 4 U,结论:波立维剂量对比,波立维剂量加倍显著地降低了PCI患者的支架血栓形成率和主要心血管事件率(CV 死亡,MI 或卒中)。在未行 PCI的患者中,波立维剂量加倍与标准剂量治疗无显著差异(70%无明显的 CAD 或因CABG过早停用研究用药）。研究中 CURRENT定义的大出血略有增加，但TIMI 大出血、颅内出血、致死性出血或 CABG相关的出血发生率，在两个剂量组间无显著差异。,结论:ASA 剂量对比,ASA 300-325 mg 和AS

23、A 75-100 mg两个剂量组的有效性或出血发生率无显著差异.,临床意义,对于接受PCI治疗的ACS患者，每1000人使用波立维加倍剂量(而非标准剂量)7天，可进一步预防6例心梗和7例支架血栓形成，仅增加3例严重出血，但不增加致死性出血、颅内出血、CABG相关出血或TIMI大出血。未行PCI治疗的患者应持续使用波立维标准剂量方案。,2010年3月美国FDA关于波立维安全性警示,波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治

24、疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略,美国FDA关于波立维安全性警示 中国相关情况,在慢代谢型患者标准剂量下波立维抗栓疗效可能不充分，增加剂量（600mg负荷量/150mg每天维持量），可以获得更高的血小板抑制反应性，但是否带来临床获益尚需进一步研究结果证实。CYP2C19基因型存在种族差异，中国人的代谢型分布与白种人不同。在中国，CYP2C19基因型目前尚难作为常规临床检测，无法作为医生选择临床治疗策略的参考。在取得进一步研究证据之前，医生应结合临床实践，继

25、续处方波立维作为缺血性卒中患者的二级预防长期抗栓用药。,氯吡格雷与PPI的相互作用,回顾性研究MEDCO：PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高!,PPIs与氯吡格雷间的相互作用,2009年11月更新的FDA关键信息,不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔12小时服用均应避免）。目前FDA还没有足够证据来阐明氯吡格雷和其它PPI间的相互作用。接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺H2受体拮抗剂如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治疗，但需禁用西米替丁（它也是CYP2C19抑制剂，干扰氯吡格雷抗血小板效应）。接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑

26、（包括OTC类药物）时，需要向医生咨询，谨慎评估风险。在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维。,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm190784.htm,2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告：对波立维与PPI联合用药的警示同前,普拉格雷（Prasugrel）：,

27、Wiviott SD et al NEJM 357:2001,2007,化合物结构并无优势：属第三代噻吩吡啶类抗血小板药；需要在肝脏CYP辅助代谢下，转变生成活性药；与血小板ADP受体结合不可逆TRITON TIMI 38研究：与波立维相比，普拉格雷带来了更强的抗血小板疗效，同时也带来了更高的出血风险在一些特定人群如高龄（75岁）、低体重（60kg）和既往有脑卒中/TIA的患者，普拉格雷并不能带来临床净获益；而在真实世界上述高出血风险患者比例远高于TRITON,0,5,10,15,0,30,60,90,180,270,360,450,危险比 0.81(0.730.90)P=0.0004,天,终

28、点(%),12.1,9.9,危险比 1.32(1.031.68)P=0.03,1.8,2.4,138次事件,35次事件,CV死亡、MI或卒中显著减少被非CABG相关的TIMI严重出血明显增加抵消,CV死亡/MI/卒中,非CABG相关的TIMI严重出血,NNT=46,NNT=167,Wiviott SD et al NEJM 357:2001,2007,氯吡格雷,氯吡格雷,普拉格雷,普拉格雷,安全性研究队列：出血事件率显著高于氯吡格雷(N=13,457),ARD 0.6%HR 1.32P=0.03NNT=167,ARD 0.5%HR 1.52P=0.01,ARD 0.2%P=0.23,ARD 0

29、%P=0.74,ARD 0.3%P=0.002,既往有卒中/TIA病史的患者中发生脑内出血的例数(N=518),Wiviott SD et al NEJM 357:2001,2007,既往卒中/TIA的患者服用Prasugrel的临床净结果有害*，而年龄75岁和体重 60 kg的患者无临床净获益*,合计,60 kg,60 kg,75岁,75岁,否,是,0.5,1,2,有卒中/TIA病史,年龄,体重,危险(%),+54,-16,-1,-16,+3,-14,-13,危险比,Pint=0.006,Pint=0.18,Pint=0.36,Wiviott SD et al NEJM 357:2001,2

30、007,Prasugrel更优,氯吡格雷更优,75岁,75岁,60 kg,75岁,75岁,60 kg,60 kg,75岁,75岁,合计,60 kg,60 kg,75岁,75岁,*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点,替格瑞洛,药理学特性：非噻吩吡啶类新一代抗血小板药物本身即活性化合物，无需CYP代谢，直接抑制P2Y12受体，快速起效，与P2Y12受体结合为可逆性疗效的优势：PLATO研究结果表明替卡格雷降低ACS患者主要终点事件率优于氯吡格雷，且出血风险二者相当不可忽视的副作用：PLATO研究发现明显高于氯吡格雷呼吸困难、心动过缓、高尿酸血症、非CABG相关的大出血

31、争议仍存：出血定义的划分、入排标准的限定？真实世界中出血比例更高？bid的服药方式，患者依从性？,坎格雷拉（Cangrelor）：,药理学特性：非噻吩吡啶类抗血小板药物本身即活性化合物，无需CYP代谢，直接抑制P2Y12受体，静脉给药、给药后几分钟内迅速起效，与P2Y12受体结合为可逆性血浆半衰期3-5min,停药后60min之内血小板聚集功能受抑可恢复疗效验证：CHAMPIONPCI和CHAMPIONPLATFORM两项研究结果表明Cangrelor的抗血小板效果并不优于氯吡格雷600mg，在拟行PCI治疗的ACS患者，两项研究均未达到一级终点（48h内死亡/MI/缺血导致的血运重建）获益的

32、结果，2009年5月中期分析后研发公司决定终止病人入组，提前结束试验；出血：虽然输血的发生率与氯吡格雷相当，但大出血发生率在Cangrelor组有显著的升高（腹股沟血肿数升高）。启示：PCI围手术期给负荷剂量氯吡格雷是经得起推敲并再次得到验证的 治疗,其它研发中的抗血小板药物,蛋白酶激活抑制剂（PAR1 antagonists）E5555SCH530348(II期临床试验：TRANSCENDENCE PCI)血小板粘附抑制剂(Platelet adhesion antagonists)：抑制胶原蛋白诱导的血小板聚集C1qTNF-related protein-1DZ-697b其它血栓素（Thr

33、omboxane）抑制剂NCX4016S18886Ridogrel(II期临床试验，抗血小板治疗以外的适应证）,ACS非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识 2009,ACS非血运重建患者抗血小板治疗建议,抗血小板药物及治疗建议阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa受体拮抗剂关于抗血小板药物“反应的多样性”特殊人群的抗血小板治疗 出血并发症及处理 非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗,潘生丁,ASA,血管,红细胞,血小板,抗血小板药物及治疗建议,抗血小板治疗贯穿了冠心病治疗始终血小板活化是ACS发病机制的关键环节，斑块破裂的急性期，以及防治粥样硬化血栓形成的长期过程中均需要抗血小板目前抗

34、血小板治疗主要包括三类:水杨酸类-ASA噻吩吡啶类抵克力得/氯吡格雷GPb/a拮抗剂替罗非班,阿司匹林治疗建议(一),NSTE-ACS所有患者，应尽早给予阿司匹林负荷剂量150300mg，维持剂量为75100mg,长期治疗ACS患者拟行CABG术前不建议停药STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150300mg嚼服，随后每天75150mg长期治疗,阿司匹林治疗建议(二),有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林(75mg-100mg/天)不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂,氯吡格雷

35、治疗建议(一),NSTE-ACS患者,不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或CABG术者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg，继之75mg/天。除非有出血的高风险，应持续应用12个月STEMI患者,无论是否采用纤溶治疗，应给予首剂负荷剂量300mg（75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）,继之75mg/天，应至少持续两周14天，可考虑长期治疗，如1年,氯吡格雷治疗建议(二),服用氯吡格雷患者，拟行择期CABG术患者，建议术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险如果患者有长期抗凝治疗的适应证：如慢性房颤和房扑，左心室血栓，应用华法林使INR控制在2-3，但

36、此时联合应用阿司匹林和/或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测。将INR调整在2-2.5，剂量建议:阿司匹林为75mg，氯吡格雷75mg,GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议,中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT、ST或糖尿病)，可在氯吡格雷+ASA基础上，加用GPIIb/IIIa拮抗剂不建议STEMI患者溶栓时联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，尤其是年龄大于75岁的患者GPIIb/IIIa拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用(UFH或LMWH)出血危险较高患者慎用或禁忌；若应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，应监测血红蛋白和血小板计数,关于抗血小板药物“反应的多样性”,“ASA抵抗”或“氯

37、吡格雷抵抗”的说法是不准确的,其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现服用ASA和/或氯吡格雷的患者，均不需常规检测血小板聚集抑制情况服用ASA和/或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs包括选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs氯吡格雷可与所有的他汀合用,特殊人群的抗血小板治疗-老年人,治疗决策需个体化老年人同样从ASA+氯吡格雷的治疗方案中获益急性期抗血小板药物负荷剂量应酌情降低或不用,ASA+氯吡格雷长期治疗剂量无需改变，阿司匹林的剂量建议不要超过100mg,特殊人群的抗血小板治疗-肾功能不全患者,是ACS预后不良的独立危险因素目前无证据显示，对于肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡

38、格雷的剂量 要正确评价肾功能，并据此调节GPIIb/IIIa受体拮抗剂的剂量。严重肾功能不全的患者（肌酐清除率30%）应减量,特殊人群的抗血小板治疗-手术或有创操作时的处理,择期手术需平衡手术带来出血和停药后血栓事件风险,决定是否停用抗血小板治疗紧急手术服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需紧急进行外科手术或围术期有威胁生命的出血风险时，建议输血小板或给予止血药物，如氨甲环酸,出血并发症及处理,轻微出血者可以继续服用抗栓药物治疗严重出血者应停用药物治疗并中和或逆转抗栓作用ASA和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制剂，只有补充新鲜血小板才能缓慢逆转。如果需要立即纠正抗血小板作用需要输血小板，建议剂量

39、1-2个单位（机采血小板每200ml含2.51011血小板）输血适应证：出血导致血流动力学异常（低血压）或贫血。应严格掌握输血的适应证，血液动力学稳定、红细胞压积25%或HB80g/L，可暂不输血,出血并发症及处理,血小板输注输注禁忌：血栓性血小板减少性紫癜（TTP）肝素诱导血小板减少症（HIT）输注效果：治疗有效性最重要的指标是临床效果。输注无效判定：2次及2次以上输血小板效果都不好,非血运重建治疗的ACS患者 长期抗血小板治疗,非血运重建ACS患者出院后，应长期服用阿司匹林（75mg-150mg/天）和氯吡格雷（75mg/天），最好使用1年高危患者，考虑长期强化双联抗血小板治疗长期治疗过程

40、中持续评估患者缺血症状和出血危险,结 语(一),为了加强ACS患者的治疗，改善患者预后，应常规对患者进行危险分层，及时筛选高危患者对于高危患者，应积极采取介入治疗策略对于低危和不适合血运重建患者，应强化指南推荐的药物治疗，尤其是急性期和长期的抗血小板治疗原则氯吡格雷+ASA的双联抗血小板治疗是非血运重建ACS患者治疗的基石,结 语(二),抗栓同时尤其要注意出血危险（如症状、体征）的评估和预防，尤其老年人和肾功能不全等特殊人群患者出血问题上，强调以预防为主，防患于未然尽管不同个体对抗血小板药物的反应存在差异，但是目前还不建议常规进行血小板活性检测来决定是否用药或调整抗血小板药物的剂量,2010年

41、抗血小板热点,1.ACTIVE-A研究：对于不能服用华法林的卒中高危房颤患者在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷预防卒中的获益与风险？医学经济学如何？2.DES-PCI后双联抗血小板治疗12月以上似无必要？3.心肌梗死后合并心衰的患者，双联抗血小板治疗对远期预后的影响？,？,房颤卒中高危患者应用氯吡格雷ACTIVE-A研究结果揭晓,1,NEJM文章：DES患者双重抗血小板治疗的合适时间,2,2010年抗血小板热点,JACC文章：心肌梗死后合并心衰患者服用氯吡格雷对预后的影响,3,抗血小板看点一：ACTIVE A试验,在不适合使用华法林的房颤患者中随机双盲评价氯吡格雷加阿司匹林与单独使用阿司匹林的试验

42、,在不适合口服抗凝药（维生素K拮抗剂）治疗的房颤患者，氯吡格雷75mg联合阿司匹林将降低血管事件的风险，具有一定的安全性,ACTIVE A的假设:,所有患者均接受阿司匹林，推荐剂量为每日75-100 mg患者以随机双盲的方式接受氯吡格雷每日75 mg 或相匹配的安慰剂,在ASA的基础上加用波立维可以降低11%的主要血管事件（p=0.01）;减少28%的卒中相对风险心梗的相对风险有降低的趋势，RRR为22%(p=0.08)。非中枢神经系统栓塞或血管性死亡没有差异显著增加大出血(p0.001)。但出血性卒中或致命性出血风险没有显著增高（p=0.07）波立维联合ASA治疗的病人尽早获益.ACTIVE

43、-A的经济学亚组研究结果发现：在预防卒中方面效价比良好.,1,2,3,4,ACTIVE A 研究结论,The ACTIVE Investigators.N Engl J Med 2009;360,抗血小板看点二:DES-PCI患者 DAT疗程多长?,ACC2010年会上，Dharam J Kumbhani博士公布了韩国的DES-LATE研究结果:该研究由两个临床试验组成（REAL-LATE和ZEST-LATE)DES-LATE研究想回答的问题是：对DES-PCI患者服用12个月以上的阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗（DAT）是否优于单服用阿司匹林？,研 究 结 果,本试验中，所有患者在随机分

44、组前已经服药DAT至少12个月，再接受2年的抗血小板治疗，一组继续DAT2年，而另一组则停用氯吡格雷，但服用阿司匹林2年研究者发现，两组在终点事件的发生方面（包括支架内血栓）并无显著差别。如果以死亡、心梗和卒中的联合终点来看，DAT组有不良的趋势。,回顾性研究，是由两项研究合并而成。排除了高危患者：DES-PCI后所有发生过心脏事件或出血的患者。对此类患者和其他的高危患者如左主干支架置入者，服用双联抗血小板治疗的持续时间似乎应该更长。作者Park教授：“此项研究结果尚需要更大规模、随机对照临床试验进一步随访证实”。,实验设计缺陷,由两项研究合并而成的回顾性研究。ZEST-LATE是ZEST试验

45、的延续，主要比较ZES和SES（2种不同药物支架）。它和REAL-LATE试验入选患者条件稍有不同。这就难以保证入选患者的可比性。本试验中大多数患者使用的是第一代DES。本研究结果是否适用于第二代、第三代DES还不清楚。该研究排除了DES-PCI后所有发生过心脏事件或出血的患者。对此类患者和其他的高危患者如左主干支架置入者，服用双联抗血小板治疗的持续时间似乎应该更长。PCI患者双联抗血小板治疗仍需遵循指南建议：置入DES患者必须双联抗血小板治疗至少12个月，部分高风险患者需要的时间可能更长。,其他专家评论,PCI术后氯吡格雷需服更长时间？,从目前的9-12个月疗程延长至2年或更长时间？INSI

46、GHT试验？,房颤卒中高危患者应用氯吡格雷ACTIVE-A研究结果揭晓,1,NEJM文章：DES患者双重抗血小板治疗的合适时间,2,2010年抗血小板热点,JACC文章：心肌梗死后合并心衰患者服用氯吡格雷对预后的影响,3,研 究 背 景,心衰患者血小板处于激活状态，每年血栓形成达3；急性心肌梗死后合并心衰的患者临床结局更差；现有调查数据表明，多数急性心肌梗死后合并心衰的患者采用非介入治疗，氯吡格雷临床使用率很低；急性心肌梗死后合并心衰的患者，氯吡格雷ASA双重抗血小板治疗的疗效和安全性有待于进一步阐明.,目 的 和 方 法,【研究目的】观察急性心肌梗死后合并心衰，同时未行介入治疗的患者，氯吡格

47、雷治疗对长期死亡风险的影响.【研究方法】在丹麦国家病人数据库中登记自2001年1月1号至2005年12月31号出院诊断为首次急性心肌梗死的患者 入选标准：出院后30天内存活的非介入治疗患者年龄30岁或以上 排除标准：入院后30天内采用PCI治疗的患者入院前近22年内曾发生过心梗的患者 主要观察终点为全因死亡率,20012005年共筛选56,944例首发急性心梗患者，其中40,902（71.8）例入院后采用非介入治疗；31,251（76.4）例存活30天以上的患者入选，约一半患者合并心衰；心衰组平均随访时间1.5年，无心衰组平均随访时间2.05年入选的31,251例心梗后非介入治疗患者中，仅19

48、.6接受了氯吡格雷治疗，其余80未接受规范的双重抗血小板治疗！合并心衰的患者氯吡格雷治疗比例更低于无合并心衰者（17.2vs 21.8%）,研 究 结 果,急性心梗后合并心衰的患者，氯吡格雷治疗显著降低死亡风险达14（HR=0.86，95%CI:0.78-0.95;p=0.002),研 究 结 果,Bonde L et al.JACC 2010;55(13):1300-1307,死亡风险下降14,研究的局限性,回顾性分析非随机化对照研究 心梗未能区分ST段抬高、或非ST段抬高型 虽无出血风险等安全性数据，但观察终点为全因死亡率，故致命性出血应该涵盖在上述终点,临床意义探讨,本研究着重探讨临床高

49、危心梗患者，即有心衰合并症者，不同的临床诊治策略对患者预后的影响；20012005年丹麦高危心梗患者临床诊治现状：起始多采用药物保守治疗策略，该部分患者规范化双联抗血小板治疗不充分；本研究的最大亮点：未行介入治疗的高危心梗患者，氯吡格雷能显著降低死亡风险！系继COMMIT以后，又一个氯吡格雷降低心梗患者死亡风险的生命力证！,生命的力证再添华彩篇章！,总 结,ACTIVE-A显示：对那些不能耐受华法林等常规抗凝剂的患者，在ASA的基础上加用波立维可以显著减少主要血管事件。DES-LATE研究表明：和停用氯吡格雷、单用阿司匹林相比，DES PCI后12-24个月使用DAT治疗并不能改善临床事件。但

50、是该试验的主要缺点是由两项研究合并而成;有待新的研究证实DAT疗程。2009中国PCI指南明确指出：支架内血栓高风险的患者和病变，如肾功能障碍，糖尿病患者以及多支血管病变，分叉和左主干病变等术后双重抗血小板治疗可延长1年以上。国际指南一致推荐：对于心肌梗死患者，双抗治疗持续至少12个月。急性心梗后未行介入治疗的心衰患者，氯吡格雷能显著降低死亡风险！,病 例,现病史：女 81岁 因与儿媳生气后胸骨后剧烈疼痛，伴频死感并胸闷气短，三小时后入院。检 查：一般情况差，面色苍白、大汗；体重:46kg 身高:155cm,体温：35.8 脉搏：45 BPM 呼吸：25次/分，血压:80/50mmHg，双肺（