幽门螺杆菌(内科学会)ppt课件.ppt
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1、幽门螺杆菌感染的诊治进展,江苏省人民医院 张小勇,共识进展,1999年海南2003年安徽桐城2007年庐山共识(2007年8月1012日)1997 Maastricht(欧洲Hp 研究协作组)2000 Maastricht II 2006 The Maastricht III-Consensus Report,幽门螺杆菌共识意见(2003年),1999年海南会议提出并经全国消化大会确认的“我国对幽门螺杆菌若干问题的共识意见”于2000年发表至今已三年余。三年多来,对幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,简称H.pylori或简写为HP)的一些重要问题又有了新的认识,2000年欧洲
2、Maastricht-2共识报告具有重要的指导意义,2002年第三届全国HP会议上广泛听取了大家对共识的意见,又经2003年安徽桐城中华全国HP共识会议(简称桐城会议)审核修订,现提出新的HP共识意见,以便在推广应用中充实和完善。,第三次全国幽门螺杆菌感染共识会议,第三次全国幽门螺杆菌(Hp)感染若干问题共识会议于2007年8月10日至12日在江西庐山召开。参会专家有中华医学会消化病学分会主任委员樊代明院士,副主任委员兼Hp学组副组长胡品津教授,副主任委员姒健敏教授,Hp学组组长胡伏莲教授等。Hp学组/科研协作组的专家和代表也出席了会议。参会者共60多人。,幽门螺旋杆菌(Helicobacte
3、r pylori),Helico 希腊文 Helix(螺旋形)Bacter 杆状菌 Pylori 幽门,幽门螺杆菌的发现,1893年Bizzozero 首次报道在狗的胃腺内观察到一种螺旋状微生物。1896年Salomon在狗、大鼠、猫的胃内发现上述细菌。1906年Kreintz在胃癌病人的胃内观察到一种螺旋体。1915年Rosenow在消化性溃疡病人胃内也发现螺旋体1921年Luger证实胃癌病人有螺旋体存在,而健康人没有这种微生物。1932年Applmans在消化性溃疡和胃癌病人体内发现了螺旋状微生物。1939年Doenges在242例尸检标本中发现104例胃内有螺旋体。1940年Freed
4、burg等发现35例手术切除的胃组织上13例有螺旋体,一般 寄生于良性和恶性溃疡的边缘。1975年Steer等在胃溃疡病人的胃上皮表面或粘液底层发现有细菌存 在,但标本进行细菌培养却长出了绿脓杆菌。1983年Warren报道了他历经3年在135例胃活检标本上发现了弯曲状或S 状杆菌,该菌在光镜下与空肠弯曲菌相似,因此与Marshall合 作,开始对此进行分离。,1982年,Warren 和 Marshall 成功分离出Hp菌株,Warren&Marshall获2005年诺贝尔医学奖,82年,2005年,电脑模拟Hp(10,000),电镜下Hp,Hp的生物学特性,微生物学特征,革兰氏阴性 菌体一
5、端3 4根鞭毛微需氧 O2:5 10%形态可随环境而变化,微生物学特征,Hp均能产生尿素酶、氧化酶等7种酶。尿素酶可分解尿素,生成NH3和CO2,升高局部pH。维持生存所需的外部环境。为细菌产生的其他酶提供合适的氨环境,造成进一步胃粘膜损伤。Hp多存在于胃粘膜上皮细胞粘液层间。,胡伏莲幽门螺杆菌感染的基础与临床,基本生物学性状,光镜下,革兰氏阴性,呈S形或弧形弯曲状细菌电镜下,它是一种单极多鞭毛、末端钝圆、菌体作螺旋形弯曲的细菌大小长2.54.0m,宽0.51.0m,形态结构特征,培养菌落特征呈透明针尖样(直径1-2mm),大量接种时,菌落在培养板表面融合成一层半透明菌苔 延长培养时间,典型的
6、细菌会发生圆球体样的形态变化,即呈L型。,基本生物学性状,形态结构特征,Hp的基因型,目前发现Hp是基因型易变的细菌,尚未能根据Hp的基因型对临床Hp菌株进行分类。目前研究的重点主要是Hp的cag致病毒岛、vacA基因型、尿素酶A基因、鞭毛素A基因、粘附素基因、及耐药基因。,目前对2株Hp全基因组测序成功,发现Hp有约1千余个基因,但仅对其中约半数的常见基因功能有所了解。这对进一步认识Hp和开展新的有效疫苗有重大意义。,H.pylori 感染现状,世界有近半数人口感染.pylori发达国家Hp感染率:成人为 30%50%儿童为 5%15%年龄每增长一周岁,感染率平均增加1%2%多项流行病学研究
7、资料表明,Hp感染可使消化性溃疡发生的风险增加68倍步晓华.中华消化内镜杂志.1999,16(5):298.沈清燕.中华消化内镜杂志.1999,16(1):44-45.任宏宇.中华消化内镜杂志.2001,17(6):362-363.姚永莉,张万岱.世界华人消化杂志.2001,9(9):1045-1049.,对1763例胃病患者检查Hp,总检出率为66%,其中:1997年,对我国16个地区2216位内镜检查呈活动性萎缩性胃炎患者行Hp检测,其阳性率为92.5%。活动性胃炎870例,Hp感染率为79%;胃溃疡92例,Hp阳性率81.2%。潘占荣.新消化病学杂志.1997,5(1):49-50.郭廷
8、民.新消化病学杂.1997,5(2):127.,近期我国一项大规模多中心流行病学研究调查自然人群Hp感染率,涉及全国19个省、10个城市、39个中心。结果显示:我国Hp感染率为40%-90%,平均为59%Hp感染率最低的地区是广东省,为42%Hp感染率最高的地区是西藏,为90%。,胡品津,中华消化杂志 2005,25(11):698-9,Hp感染率,Hp的传染源,人类:年长儿童对于幼少儿童及母亲对于Hp的家庭内传播意义更大。环境:中Hp作为其传染的来源尚无肯定的意见,但Hp球形体有一定的活力,并可在一定条件下回复典型形态,抗Hp治疗后的Hp球形体可能在其复发中起一定的作用 动物:在动物体内存在
9、较多的螺杆菌属细菌,但除雪貂和非人灵长类外,Hp很少能在动物胃内检出。但目前发现猪、豚鼠和蒙古沙鼠是Hp较易感的动物,适合用于建立Hp动物模型,传播方式,口口 胃Hp 口腔 唾液传播媒介粪口 粪便Hp 外界存活 水源食物内窥镜 Hp 内镜,活检钳 患者间密切接触 家庭聚集,易感人群,儿童胃酸分泌少免疫功能低下卫生条件差,居住拥挤为高危因素消化科医务人员接触Hp阳性者的唾液胃液,致病机理,局部粘膜屏障破坏螺旋形、鞭毛穿透粘液层多种粘附素粘附于胃上皮细胞磷脂酶、蛋白酶破坏胃上皮细胞局部炎症反应胃上皮细胞细胞因子 IL-1、IL-8、TNF-趋化激活中性粒细胞呼吸爆发、脱颗粒粘膜损伤 胃粘膜病理生理
10、变化 GAS 胃泌素胃酸 高酸状态 SS 平衡系统紊乱 粘膜受损,Hp,致病机理,Hp定植与生存,Hp主要定植于胃型上皮如胃粘膜、十二指肠球部的胃型上皮化生区、食道的胃型上皮化生区(Barret食管)。Hp一旦感染,绝大多数长期在胃内定植,极少数可自然消退(每年约1%),Hp定植与生存,Hp,上皮细胞,氨云,Hp相关性疾病,消化性溃疡Hp根除治疗改变了消化性溃疡的病程和特征,变愈合(healing)为痊愈(cure)“无酸则无溃疡”,现要加上“无Hp则无溃疡”动物模型中,口服Hp后,可引起胃粘膜溃疡性损伤,这满足了Kochs三原则,Hp与消化性溃疡,消化性溃疡 根治,促进愈合减少复发,“No
11、Hp,no ulcer”,Hp感染引起消化性溃疡的假说,漏顶学说:胃粘膜为屋顶,HP损害,“泥浆水”(H+反渗),粘膜损伤和溃疡形成,漏顶,Hp 根除:消化性溃疡长期消解,Miehlke et al 1995,Karger,Basel 1995;Axon et al 1997,十二指肠溃疡,胃溃疡,0,25,50,75,100,消解期病人%,Hp已根除,Hp 阳性,治疗结束后年数,0,1,2,0.5,1.5,治疗结束后月数,0,25,50,75,100,消解期病人%,Hp已根除,Hp阳性,0,6,12,2,8,10,4,Hp与慢性胃炎,几乎所有的患者都存在Hp感染Hp定居在胃粘膜内,伴有慢性炎
12、症所有的组织学改变志愿者摄入Hp或者由于疏忽而摄入Hp,都能够导致急性胃炎未治疗则发展为典型的慢性B型胃炎;用抗素治疗后炎症消失Hp感染可制成慢性胃炎动物模型这些研究提示Hp是慢性胃炎的致病菌(?),Hp感染与慢性胃炎,Hp感染,正常胃粘膜,急性胃炎,慢性胃炎,Hp感染胃粘膜固有层炎症细胞浸润,Hp根除后 胃粘膜炎症细胞明显减少,Hp与胃炎病理改变,Hp与胃癌,类致癌因子,增加胃癌发生危险性89倍Hp与肠型和弥漫型胃癌均有关原癌基因激活,抑癌基因失活,癌基因表达异常(ras基因活化,P53基因异常表达)根治 阻断延缓萎缩性胃炎和肠化发展 使两种病变逆转?不典型增生逆转?降低早期胃癌术后复发率,
13、Hp在胃癌发生中的作用?,广东、广西两省Hp在人群中感染率相当高,而胃癌的发生率甚低。对Hp与胃癌关系的研究尚待进一步深入从Hp、宿主及环境几方面共同研究Hp的致癌机制。,Hp与胃癌(一),流行病学资料显示Hp感染在胃癌的发生中是一个独立的危险因子地理分布上 Hp感染率与胃癌发病率基本相一致多中心调查研究显示 胃癌死亡率与Hp感染率之间具有相关性在病例配对研究中 性别、年龄配对后进行胃癌与正常对照比较在巢式配对研究中 性别、种族、出生地、出生日期、血清采集日期等配对比较,Hp感染与萎缩性胃炎、上皮肠化生具有明显的相关关系萎缩性胃炎、胃粘膜上皮肠化生是胃癌癌变模式中一个重要的中间病变,其癌前意义
14、和胃癌发生中的作用已被确认动物实验显示 Hp感染后产生慢性活动性胃炎、胃溃疡、萎缩性胃炎、肠上皮化生、胃腺癌1994年国际肿瘤研究机构把Hp列为一类致癌物,Hp与胃癌(二),尽管已有许多证据证明Hp是胃癌的一个致病因素,但胃癌仍然认为是一个多因素作用的结果,Hp在其中所起作用有多大,仍不清楚从Hp致胃癌的过程来看,常需数年,数十年时间,在这一过程中,一些病人表现为慢性胃病,这些病人无疑应该通过抗Hp治疗,终止Hp感染,治愈胃病由于普通人群中Hp感染率相当高,约有4060%,只有极小数人发展成胃癌,所以无症状的Hp感染者无需作Hp诊断治疗,Hp与胃癌(三),Hp与MALT淋巴瘤,发病基础,促进M
15、ALT淋巴瘤发生发展Hp高发区其胃MALT淋巴瘤发生率高根治 低度恶性的获缓解,溃疡结节消失胃壁结构正常,41100,Hp与功能性消化不良FD,约70 FD Hp阳性Hp阳性的胃黏膜慢性活动性胃炎根治 胃黏膜炎症消退 降低胃癌前病变发展成胃癌危险性 部分病人症状缓解 炎症程度重FD症状缓解率高,消化不良(一),消化不良定义为一组上消化道症状群,症状呈反复性及持续性,并将此分为器质性和非器质性两大类,非器质性即为FD,病程超过12个月中有3个月以上FD患者Hp感染率是否显著高于健康者,Hp感染是否影响FD患者胃排空,Hp感染是否影响FD患者胃肠激素,抗Hp治疗是否能改善症状等几个方面都存在矛盾结
16、果我们对350例Hp阳性FD患者进行了抗Hp治疗,发现Hp根除患者症状明显缓解率显著高于Hp没有根除的患者,但总的来说,Hp与FD是否存在相关性国内外没有公认结论在亚太地区的Hp与FD会议上,建议对有危险因素的FD病人采用内镜检查,而对无危险因素的给予24周的抗泌酸及促动力药治疗,无效时再采用非侵入性方法检测Hp,对Hp()进行根除治疗,消化不良(二),Hp与食管疾病,GERD 大多数观点:根治Hp与多数GERD无关根治不加重已经存在的GERD 与Barrett食管发生、发展、恶变无关,Hp与其他胃肠道外疾病,冠心病,脑血管疾病缺铁性贫血血管功能障碍性疾病原发性雷诺病原发性偏头痛自身免疫性甲状
17、腺炎自身免疫性血小板减少性紫癜,Hp与皮肤病,慢性特发性荨麻疹血管神经性水肿酒糟鼻硬皮病银屑病特发性皮炎,红斑痤疮,Hp感染的诊断,现常用的Hp感染诊断方法有多种,分为二类:一类为侵入性,需要作胃镜检查,获得胃粘膜活检组织,方法包括组织学(切片,涂片染色),快尿素酶试验,细菌培养,PCR另一类为非侵入性,包括尿素呼气试验,尿氨排泄试验血清学检查,大便Hp抗原检测根据是否依赖尿素酶活性,分为尿素酶依赖性试验和非尿素酶依赖性试验,常用Hp检测方法敏感性及特异性对比,检测项目 敏感性 特异性现症感染的诊断方法 细菌培养 70-92 100 组织学检查 93-99 95-99(W-S银染或改良Giem
18、sa染色)尿素呼气试验 90-99 89-99 快速尿素酶试验 75-98 70-98 粪便抗原检测 89-96 87-94曾经感染的诊断方法 血清Hp抗体 88-99 86-99,实验室检查,组织学检查,方法:Warthin-Starry;Giemsa;Grams;HE四种染色其中Warthin-Starry银染效果为最好但较繁琐观察者需要仔细认真辨认,形态不典型时,辨认非常困难,结果可反复观察,可以保存,胃粘膜Warthin-Starry银染,胃粘膜Warthin-Starry银染,胃粘膜Warthin-Starry银染,Giemsa stain,革兰氏染色,细菌培养,Hp为微需氧菌,不易
19、存活,难以培养 运送介质:隔离空气和维持湿润接种方式:匀浆后划线效果较好,标本直接在培养基上划线(多面)效果也不错培养基:常用的有哥仑比亚琼脂,脑心浸膏,改良Skirrows培养基,加5%羊血或兔血构成非选择性培养基,加万古霉素,多粘菌素B,三甲氧苄氨嘧啶,抑制杂菌生长,构成选择性培养基,培养气体条件:5-10%O2,5-10%CO2,80-90%N2,温度37,时间3-5天细菌培养的特异性100%,近年来由于培养技术的完善与成熟,敏感性可达95%以上常作为其它检测方法的金标准细菌培养可进行药敏试验,指导选择抗生素 获得Hp菌落也可进行Hp基础、临床各个方面的研究,PCR,敏感性,特异性均为1
20、00%,但由于污染,容易出现假阳性运用PCR可以同时检测Hp毒素基因(CagA、VagA),1 2 3 4 5400bp294bp,marker,ureC,cagA阳性,阴性对照,阴性对照,PCR后 凝胶电泳图,快速尿素酶试验,快速尿素酶试验,有二种方法:离子测定法与pH法尿素酶显示阳性需要标本中有104个以上的细菌标本的大小,反应观察时间,环境温度可影响观察结果快速简便,价格低廉,敏感性,特异性高,是目前临床最常用的方法有作者认为此法不宜单独用于治疗后Hp感染状况的复查,抗Hp治疗后,胃粘膜内细菌只是数量减少时,此法可能出现假阳性,CLO tests,尿素呼气试验,尿素呼气试验,13C测定需
21、要质谱仪,14C测定需液闪计数仪,相对而言,后者方便,费用较低,在中等医疗单位可以推广14C呼气试验放射性剂37KBq/次,后者剂量相当于胸透的1/7,钡餐的1/1000,因此该方法比较安全,所致放射性 损伤可以忽略不计由于不需从胃镜获得标本,尤其适用于治疗后的Hp感染状况的复查,13C-呼气试验,血清学,定性,定量二种,测定方法有全血测定,唾液抗体测定,尿血清学测定,乳胶凝集试验,免疫印迹等由于CagA是Hp的主要毒力因子,抗CagA抗体测定试剂盒也已上市血清学诊断p感染,标本采集方便,适宜于孕妇,儿童,以及流行病学调查 Hp被根除后,抗体水平下降时间长,恢复正常有时需数年,且下降程度不等,
22、因此,一般不用于根除 Hp 后的复查检测,血清学,89KD 116KD Hp免疫印迹图谱,大便Hp抗原检测(HpSA),无创伤性检测快速方便特异性高,由于大便Hp抗原量不确定性,敏感性稍差,检测方法诊断价值的评价,各种检测方法均有不足之处由于Hp在胃粘膜内呈不均匀灶性分布,以活检为基础 的检测方法有可能出现采样误差,而出现假阴性尿素呼气试验.血清学检查,虽然反映了全胃的Hp感染情况,尿素呼气试验尽管特异性很高,但可能由于胃内其它尿素酶阳性细菌的存在,而出现假阳性结果 此外,由于近期使用了抗生素,PPI,铋剂,可使Hp移 位、菌量减少而出现假阴性,目前认为可靠的方法是:多项,多部位(两块以上的活
23、检组织)检测,两项或两项以上检测均为阳性,即可判为真阳性。细菌培养特异性为100%,只有细菌培养一项阳性也能判断为真阳性。所有检测均为阴性,即为真阴性。在临床常见检测过程中,由于从简便出发,一般一项检查阳性诊断Hp 感染是不可靠的。,在选用检测方法时,除了考虑特异性、敏感性外,还需考虑其它一些因素,如:操作方便程度结果是否迅速 定性还是定量能否长期保存能否用于回顾性研究是否有其它价值等,Hp感染的诊断标准,从方便与经济方面考虑,目前临床上通常采用上述六种方法中任何一项检查,如阳性即作出Hp感染的诊断,但由于所有的Hp诊断方法均有一定的局限性,存在假阳性和假阴性问题。为避免这一问题,第二届全国幽
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