创新仿制药生命周期管理策略之研究—以马来酸左旋氨氯.docx

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1、摘 要研究背景：创新仿制药是指在原研药的基础上做的改进型药品，开发创新仿制药相对于开发原研药而言，投入以及风险相对较低，是企业自主创新取得技术优势的一条捷径。然而，创新仿制药处在原研药与仿制药之间，那么如何在夹缝中做好生命周期管理？这一点无疑是创新仿制药所面临的最大挑战。研究目的：本论文拟就创新仿制药的生命周期管理策略进行研究。研究方法：本论文研究方法为对数据进行对比分析与归纳整理。研究内容：本论文通过对创新仿制药马来酸左旋氨氯地平片（商品名：玄宁）与原研药苯磺酸氨氯地平片（商品名：络活喜）在技术创新与专利保护、差异推广等方面进行对比分析，并归纳整理出创新仿制药的生命周期管理策略。研究结果：马

2、来酸左旋氨氯地平片在技术创新与专利保护、差异推广等方面均存在不足与缺陷，因此需对其生命周管理策略进行完善。研究结论：创新仿制药的生命周管理策略包括技术创新、专利保护，差异推广，此三者相辅相成，缺一不可，能够实现产品的生命周期管理。 关键词：创新仿制药；生命周期管理；策略；马来酸左旋氨氯地平片 Study on the innovation of generic life cycle management strategyWith levoamlodipine maleate tablets as an example Background: Innovation of generics is

3、improved based on the original research drug drugs on the development and innovation of generics, relative to the development of the original drug research, investment and risk is relatively low, is a shortcut to the enterprise independent innovation has the technology advantage. However, innovation

4、 of generics in branded and generic drugs, so how to make life cycle management in the cracks? This point is the biggest challenge facing the innovation of generic drugs.Objective: To study the life cycle management strategy on innovation of generic drugs.Research methods: the research method of thi

5、s paper were analyzed and summed up the data.Research contents: This paper based on the innovation of generics levoamlodipine maleate tablets ( trade name: Xuan Ning ) and original research drug of amlodipine besylate tablets ( trade name: Norvasc ) were compared in the technology innovation and pat

6、ent protection, difference of promotion and so on, and summarizes the life cycle management strategy innovation generics.Results: there were shortcomings and defects of levoamlodipine maleate tablets in the technology innovation and patent protection, promotion and other aspects of the differences,

7、need to improve their life cycle management strategy.Conclusion: life cycle management strategy innovation of generic technology innovation, patent protection, promotion of the differences, the three complement each other, are indispensable, can realize the life cycle management of products.Keywords

8、: innovation generics， life cycle management， strategy， levoamlodipine maleate tablets目 录前 言1第1章技术创新与专利保护31.1原研药41.2创新仿制药71.2.1 苯磺酸左旋氨氯地平片71.2.2 马来酸左旋氨氯地平片81.3本章总结9第2章差异推广92.1竞争对手92.2苯磺酸氨氯地平片112.2.1第一阶段112.2.2第二阶段122.2.3第三阶段132.3苯磺酸左旋氨氯地平片132.3.1第一阶段132.3.2第二阶段142.3.3第三阶段152.4马来酸左旋氨氯地平片182.5本章总结19第3

9、章马来酸左旋氨氯地平片的生命周期管理193.1马来酸左旋氨氯地平片的技术创新与专利保护223.1.1专利情况与注册情况223.1.2数据分析233.1.3小结253.2马来酸左旋氨氯地平片的差异推广253.2.1产品定位与卖点提炼263.2.2市场的细分263.2.3彰显学术主张263.2.4小结283.3本章总结30第4章 结论314.1技术创新314.2专利保护314.3差异推广32第5章 讨论32参考文献34附表A 马来酸左旋氨氯地平片已布局专利情况- 35 -附表B 有关（左旋）氨氯地平专利情况- 37 -附表C 注册情况- 57 -致 谢- 60 -北京大学学位论文原创性声明和使用授

10、权说明- 61 -前 言在全球制药行业，由于原研药品受到专利保护，一旦上市可以垄断市场销售，每年将为公司带来上亿美元的收入，是一个高回报的产业。但是原研药研发却又是一个高投入、高风险、长周期的产业。一般来讲，原研药研发周期长达1015年，需要超过10亿美元的研发费用，成功率仅为1/5000 。更需要特别指出的是，如果开发原研药，需要先承担风险，后才可能有收益，正所谓“不经历风雨，怎么见彩虹”，国际大型制药企业辉瑞、阿斯利康等皆有成功之案例。对于中国制药企业来讲，开发原研药当然是实现自主创新取得技术优势的路径之一，但是，开发原研药，对于实力不强的中国制药企业来讲，应该慎之又慎。药物作用于酶或受体

11、。结构类似的药物，尤其带有相似药效构象的化合物， 应可与同一酶或受体作用，理应产生类似的药效。根据现有药物的作用机理和构效关系，设计与该药物结构相关的新化合物，并通过系统研究，所产生的新药与现有药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为创新仿制药1。创新仿制药通常是在专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造、应用生物电子等排体替换、前药设计及手性药物研究等方法研究出的专利药物。采用这种模仿创新的方法所研究和开发新药的策略被人们称之为创新仿制策略。目前，一些制药公司通过各种创新技术来提高开发新药的速率的过程已变得日趋艰难，即使公司投入巨大的资金用于技术更新，但是其销售额仍远远跟不上新药研究

12、和开发所需费用的迅速增长，伴随着上述问题的出现以及全球医药价恪上的竞争、基因时代的挑战等，医药企业开始重视创新仿制策略在新药研究开发中的应用2。创新仿制药源于原研药，但又在某些方面优于原研药，如溶解性、稳定性、临床应用的依从性等，此种药品相对于开发原研药而言，由于其是“站在了巨人的肩膀上”，因此投入以及风险相对较低，可以说是企业自主创新取得技术优势的一条捷径，马来酸左旋氨氯地平片（商品名：玄宁）就是一个很好的例证。 然而，创新仿制药所面临的市场竞争环境是前有原研药的围追，后有仿制药的堵截，可以说其是处在原研药与仿制药的夹缝之中。那么，通过什么样的策略来实现创新仿制药的生命周期管理，以延长其生命

13、周期？这一点无疑是创新仿制药所面临的最大挑战。这也正是本论文研究之意义所在。本论文将以对马来酸左旋氨氯地平片的分析、总结与反思为例，展开讨论和研究，以期得出创新仿制药的生命周期管理。马来酸左旋氨氯地平片源于辉瑞公司的原研药苯磺酸氨氯地平片即氨氯地平。氨氯地平是新一代钙离子拮抗剂（CCB），它有效克服了第二代钙离子拮抗剂地尔硫卓、硝苯地平的降压不稳定、不良反应大的缺点，具有起效和缓、作用持久平稳、每日一次的方便剂量、对高血压和心绞痛的24小时稳定控制等优点，临床上主要用于治疗高血压和心绞痛。氨氯地平药物上可接受的盐形式有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳

14、酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、和葡萄酸盐。但在一系列适宜的酸加成盐中，马来酸盐被认为是最理想的一种酸加成盐3。然而，络活喜采用的是苯磺酸氨氯地平，即苯磺酸盐，而非氨氯地平的马来酸盐。确实，苯磺酸盐与其他已知的盐类相比具有很好的生化特性，苯磺酸盐、马来酸盐及其他盐在四个生物化学标准：良好的溶解特性、良好的稳定性、非吸湿性和片剂加工性能方面做了对比，结果显示氨氯地平马来酸盐在压片和稳定性方面存在问题4。虽然辉瑞公司上市了苯磺酸氨氯地平，但是其一直没有停止对氨氯地平马来酸盐的研究，2001年申请的两篇有关氨氯地平马来酸盐的专利就是很好的例证5，6，之所以以后没有再行上市马来酸盐，是因为氨氯地平苯磺酸盐已

15、赢得市场。此外，氨氯地平为外消旋体，其中起主要药理活性的化学物质是其左旋氨氯地平（l-Amlodipine），其钙离子拮抗活性约为右旋体的1000倍、消旋体的2倍7，单一对映体药物不仅可以消除或减轻消旋体药物的不良反应，还可能提高疗效、降低使用剂量8，故为开发氨氯地平单一对映体创造了条件。基于马来酸盐是最理想的一种酸加成盐以及左旋氨氯地平可以消除或减轻消旋体药物的不良反应，还可提高疗效、降低使用剂量，随后石药集团欧意药业有限公司研究开发了马来酸左旋氨氯地平片。马来酸左旋氨氯地平片于2003 年7 月取得新药证书和生产批件，由于马来酸左旋氨氯地平片对轻中度原发性高血压具有平稳长效的降压疗效，其总

16、有效率（91.58%）高于苯磺酸氨氯地平的总有效率（88.42%），且不良事件发生率（10.89%）低于苯磺酸氨氯地平（14.56%）9，加之，在服用氨氯地平、硝苯地平、非洛地平产生水肿等不良反应，改服马来酸左旋氨氯地平片后，水肿（足背凹陷程度治疗前1周为2.691.21mm治疗8周后1.741.9mm，有统计学差异）、面部潮红（由15.7%降至1.3%）、眩晕（由4.8%降至1.3%）的不良事件发生率均明显降低，因而本品为一种较为安全的降血压药物10，其销售额稳步增长。经过9年的营销已建立了成熟的销售渠道、积累了丰富的客户资源，但是市场如战场，不了解氨氯地平的市场以及竞争产品技术创新、专利保

17、护的变化，就无法制定适应马来酸左旋氨氯地平片的生命周期管理策略，进而延长其生命周期。第1章 技术创新与专利保护技术创新是企业生存和发展的内在动力，而对技术创新成果进行专利保护是实现技术创新最终目的和企业最大利益的保障11。原研药公司通过申请基本专利和后续专利，获得、延长药品的专利保护期，阻止仿制药厂商开发非专利药，已成为运用技术创新与专利保护相互作用的典范，如帕罗西汀、奥美拉唑等12，如图1-1。创新仿制药源于原研药，虽然属于改进的创新，但是这种创新仍然是企业大量投入的结果，因此，创新仿制依然需要专利保护才能实现企业的初衷。图1-1 技术创新与后续专利保护的收益曲线1.1原研药辉瑞公司在氨氯地

18、平化合物技术的基础上，开发多项外围技术，进而申请了24项专利，其中涉及化合物、盐、制备方法以及制剂、用途、组合物等，如图1-2。图1-2 苯磺酸氨氯地平片专利情况氨氯地平的化合物专利为EP0089167，由辉瑞公司于1983年3月8日申请，见表1-1。辉瑞公司于1989年2月16日在欧洲申请“R-和S-氨氯地平制备方法”专利，专利号为EP0331315。为了促进氨氯地平产品的升级换代，1995年3月6日申请国际专利申请“由氨氯地平非对映体酒石酸盐分离其对映体”，该专利于1996年9月24日进入我国，国际公布号为WO9525722，2001年6月13日授权，2009年5月6日专利未缴年费专利权终

19、止。2002年5月3日申请欧洲专利“稳定的氨氯地平马来酸盐”，专利号为EP1366654。同时具有影响力的等同专利还有EP0750938，US5750707，US6046338，CN95192238.6，EP1181932。辉瑞公司在中国曾申请了苯磺酸氨氯地平及其片剂的行政保护，授权日期为1993年12月1日，已经于2001年6月中止。表1-1 化合物在欧洲取得的专利权著录项目具体情况欧洲专利号089167B申请号833012271申请日08/03/83公开日15/10/86优先权GB 82-07180 (11/03/82)名称二氢吡啶类抗缺血且抗高血压物质，其生产工艺及含有该物质的药物组合物

20、发明人Campbell S.F., Cross P.E., Stubb J.K国际分类号：C07D211/90该欧洲专利指定国：奥地利、比利时、瑞士、德国、法国、英国、意大利、列支敦士登、卢森堡、荷兰和瑞典。尽管届满的原日期是2003年3月8日，但是根据NPS和Inpadoc数据库，该专利已经被申请了延长而且获得批准的国家有：比利时、瑞士、法国、英国、意大利、列支敦士登、卢森堡、荷兰和瑞典。1993年5月11日，在德国，该专利被申请了SPC（专利补充保护证书），但是到目前还没有获得批准，其专利届满日见表1-2。表1-2 专利EP089167B在下列各国的专利权届满日届满日国家或地区2003年3

21、月8日奥地利2003年3月8日德国（申请了SPC）2004年3月8日比利时和卢森堡（批准了SPC）2004年3月7日英国和荷兰（批准了SPC）2005年3月26日瑞士和列支敦士登（批准了SPC）2006年1月17日瑞典（批准了SPC）2007年8月21日法国（批准了SPC）2010年4月2日意大利（批准了SPC）同族的美国专利US4572909，有效期至2006年8月1日。在这一族专利中，根据权利要求1，辉瑞公司要求了化合物及其药学可接受酸的盐，即包括了氨氯地平及其盐，结构式请见图1-2。图1-2 氨氯地平化合物结构式该专利说明书指出，药学上可接受的酸形成了专利化合物的盐，其中所述的酸是指由那

22、些含有药学上可接受阴离子形成的无毒性盐的酸，例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或者酸式磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸和葡糖酸。在提交的文件中描述了该化合物及其制备方法，氨氯地平及其马来酸盐，并指出马来酸盐是最理想的。然而其当时无法突破氨氯地平马来酸盐在压片和稳定性方面存在的技术瓶颈，为了尽快将氨氯地平推上市场，在申请了氨氯地平产品专利四年之后，辉瑞公司转向苯磺酸盐的研究。为此，该公司通过欧洲专利EP244944及同族专利来取得苯磺酸盐的专利权，该专利的情况见表1-3。表1-3 苯磺酸氨氯地平专利EP244944情况著录项目具体情况专利号244944B申请号87302767.6申请

23、日1987年3月31日授权日1990年1月24日优先权GB860335 (1986年4月4日)名称氨氯地平的盐发明人Davison E., Wells J. I.国际分类号C07D211/90该欧洲专利指定国：奥地利、比利时、瑞士、德国、西班牙、法国、英国、希腊、意大利、列支敦士登、荷兰和瑞典，在这些国家的专利届满日见表1-4。表1-4 EP244944在各国的专利权届满日届满日国家或地区2007年3月31日奥地利，比利时，瑞士，德国，西班牙，英国，希腊，列支敦士登卢森堡，荷兰和瑞典2007年8月21日法国（批准了SPC）2010年4月2日意大利（批准了SPC）此外，在美国，辉瑞公司通过专利U

24、S4879303保护了该产品，该专利有效期至2007年3月25日。 1990年，辉瑞公司以苯磺酸氨氯地平的形式上市了该产品。由于辉瑞公司分别取得了氨氯地平活性成分与其苯磺酸盐分别作为产品的专利，结果是，非专利药不仅要等待氨氯地平专利（实际的活性成分）届满，而且要等待大约14年后的苯磺酸盐专利届满。 可见，辉瑞公司从化合物、苯磺酸盐、对映体开发等多重角度进行了技术创新并申请专利保护，虽然有的技术并没有商业化，但这却做到了进攻与防守的结合，其技术创新与专利保护相结合的战略是非常成功的。 1.2创新仿制药1.2.1 苯磺酸左旋氨氯地平片苯磺酸左旋氨氯地平片（商品名：施慧达），由施慧达药业集团（吉林）

25、有限公司研发上市，其技术创新与专利保护体现在以下几点：（1）左旋氨氯地平的生产方法，施慧达药业集团对辉瑞公司1995年申请的专利ZL95192238.6 “阿罗地平对映体的拆分方法”进行了研究，将该专利技术中的手性助剂DMSO 替换为DMSO-d6 ，于2000年02月21日申请了发明专利ZL00102701.8“氨氯地平对映体的拆分”，于2003年01月29日获得授权，虽然该专利因本不符合专利法22条第三款规定的创造性的要求最终于2010年09月09日被最高人民法院判决无效，但在当时却为苯磺酸左旋氨氯地平片药业集团上市苯磺酸左旋氨氯地平片奠定了。（2）施慧达药业集团以ZL00102701.8

26、“氨氯地平对映体的拆分”为基本专利，开发了左旋氨氯地平盐水合物及其制剂、氨氯地平在制备治疗庆大霉素引起的肾毒性药物中的用途、组合物等技术创新并申请了相应的专利保护，见图1-3。图1-3苯磺酸左旋氨氯地平片专利情况1.2.2 马来酸左旋氨氯地平片马来酸左旋氨氯地平片的技术创新与专利保护申情况为：以2-丁酮为拆分溶剂、L-（+）酒石酸为拆分剂的组合，得到了高光学纯度达的左旋氨氯地平,并进一步筛选出了稳定性好的左旋氨氯地平马来酸盐，分别取得发明专利ZL200310119335.7(同时申请了国际PCT专利，已获美国授权US7678921） 和发明专利ZL200410104297.2 ，进而完成了马来

27、酸左旋氨氯地平原料及制剂的研究，同时不断围绕马来酸左旋氨氯地平进行技术创新，申请的发明专利共有8件，分布在制备方法、制剂与用途，请见图1-3，专利的具体情况请见附表A。图1-4 马来酸左旋氨氯地平片专利情况1.3本章总结由以上分析可知，无论是原研药企业，还是创新仿制药企业都认识到了技术创新与专利保护得关系。在技术创新过程中，必然伴随着发明创造的产生，这些发明创造将是重要的无形资产。如果知识没有产权，它的价值实现就得不到保证。技术创新是知识产权产生的基础和源泉，推动着知识产权制度的发展变化；知识产权是技术创新的保障和激励，实现技术创新资源的优化配置。专利保护作为知识产权中的一个重要分支，它与技术

28、创新也是一种相互联系、相互作用、相互存在、相互支持的互动关系。但是通过将马来酸左旋氨氯地平片与苯磺酸氨氯地平片以及苯磺酸左旋氨氯地平片的技术创新与专利保护进行对比分析我们看出，由于马来酸左旋氨氯地平片的活性成分“马来酸左旋氨氯地平”这一物质本身未取得专利权，而仅仅依靠其后续的制剂专利等维护市场优势地位，由于制剂专利所保护的技术方案比较容易绕开，所以其保护力度薄弱，这一点也是马来酸左旋氨氯地平片的“隐痛”所在。因此，无论是原研药企业运用的成功，还是创新仿制药企业运用的略显逊色，走技术创新与专利保护相结合、阻止仿制者进入分羹之路是必须要走的，是无法绕开的。第2章 差异推广差异推广对于原研药而言在不

29、同的阶段采取不同的推广点或策略，而对于创新仿制药而言，则体现在与原研药相比，大方向相同，细微处必须有差异，脱离商品药这类药物的大方向不会被医疗界认可，但又不能完全相同，需要借助新的学术研究、新的观点来武装自己，引领某一（些）小方向，才能“青出于蓝而胜于蓝”。 2.1竞争对手药物综合数据库(Pharmaceutical DataBase，简称PDB)，是目前国内信息量最大、覆盖面最广、更新率最快、应用最方便的医药行业数据库，可以为企业产品研发、市场策划、并购等决策提供第一手数据。本报告基于该数据库2011年的数据对高血压药物市场进行分析，以期获得氨氯地平市场竞争情况。2011年氨氯地平的销售额位

30、居CCB首位，其代表性药物苯磺酸氨氯地平片的市场份额占氨氯地平市场的75.8%，与2010年相比，增加了6.9% 。左旋氨氯地平位列CCB第4位，代表药物施慧达的市场份额占左旋氨氯地平市场的64.1%，与2011年相比，降低了2.6% 。请见表2-1。表2-1 CCB类代表性药物市场情况通用名代表药物生产厂家代表药物销售额（万元）代表药物市场份额代表药物份额增长率氨氯地平络活喜辉瑞制药1034775.8%6.9%硝苯地平拜新同拜耳公司913491.2%1.0%非洛地平波依定阿斯利康566497.6%0.9%左旋氨氯地平施慧达吉林天风361664.1%-2.6%尼莫地平尼膜同拜耳公司163953

31、.5%-2.0%拉西地平乐息平葛兰素104886.1%3.1%尼卡地平佩尔山之内62788.3%1.7%地尔硫卓合贝爽田边制药61254.3%1.5%乐卡地平再宁平意大利RECORDATI25295.6%-4.4%贝尼地平可力洛协和发酵(日本)22786.4%5.5%2012年与2011年相比，销售左旋氨氯地平的企业共有十家且经营主体，没有变化；在排名方面，施慧达、欧意、昂利康稳居前三位，均成正增长，虽然江西施美仍居第四位，但其呈现负增长，海南先声由第九位上升到了第五位。请见表2-2。表2-2 左旋氨氯地平药物市场情况商品名企业名称销售额（万元）销售额增长率占左氨氯地平的市场份额施慧达吉林天风

32、1446413.1%64.1%玄宁欧意药业558411.6%24.7%左益浙江昂利康146461.9%6.5%施美力健江西施美272-31.3%1.2%欣他海南先声264560.0%1.2%弘明优南昌弘益14894.7%0.7%华北制药124106.7%0.5%浙江尖峰12050.0%0.5%山东新时代9291.7%0.4%福斯多贵州联盛3628.6%0.2%由以上数据可以看出，在有关销售（左旋）氨氯地平的企业中，排在马来酸左旋氨氯地平片前面的竞争对手是原研药苯磺酸氨氯地平片与创新仿制药苯磺酸左旋氨氯地平片，两者引领着（左旋）氨氯地平的市场销售，其除了技术创新与专利保护的运用外，推广策略相必也

33、有值得借鉴的地方。2.2苯磺酸氨氯地平片2.2.1第一阶段辉瑞公司以突出苯磺酸氨氯地平片的循证医学证据为主，强力突出其“络活喜”品牌，紧接着在2006年综合提炼了苯磺酸氨氯地平片的“高质量降压 更多获益”综合优势，突出“苯磺酸氨氯地平片”这一通用名，已达到在医生心目中牢固树立苯磺酸氨氯地平片优势。图2-1 苯磺酸氨氯地平片第一阶段的产品宣传单页2.2.2第二阶段这一阶段辉瑞公司以中国高血压防治指南为契合点，以“从危险因素到心血管事件，苯磺酸氨氯地平片多方面干预心血管疾病的进程”为定位与处方驱动因素。图2-2 苯磺酸氨氯地平片第二阶段的产品宣传单页2.2.3第三阶段这一阶段辉瑞公司采取了细分市场

34、的策略，突出了苯磺酸氨氯地平片在高质量降压的同时，还具有保护肾脏、远离卒中，更多心脑获益的优势，拓展了应用科室。图2-3 苯磺酸氨氯地平片第三阶段的产品宣传单页2.3苯磺酸左旋氨氯地平片2.3.1第一阶段 吉林天风药业突出具有手性拆分技术的中国、美国专利，并没有循证证据支持苯磺酸左旋氨氯地平片的临床疗效。图2-4 苯磺酸左旋氨氯地平片产品宣传单页2.3.2第二阶段在这一阶段，天风药业加强了去除右旋氨氯地平，保留左旋氨氯地平的概念宣传，突出了苯磺酸左旋氨氯地平片“纯净、平稳、专利、长效”等定位，但仍然没有循证医学证据。图2-5 苯磺酸左旋氨氯地平片产品宣传单页2.3.3第三阶段2011年至今，苯

35、磺酸左旋氨氯地平片开始步入专业学术推广之路，促成了苯磺酸左旋氨氯地平临床应用专家共识的出台，并在此基础上以“十年临床研究总结，合理使用智慧结晶”为题，对该专家共识进行了解读。文中指出，氨氯地平有左旋和右旋两种同型异构体，左旋体钙拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍；2.5mg左旋氨氯地平与5mg氨氯地平相比，具有相同的疗效，同时副作用减少；苯磺酸左旋氨氯地平片是我国具有独立自主知识产权的抗高血压药物。因此，苯磺酸左旋氨氯地平片的产品定位或卖点为：保留了氨氯地平的降压活性，具有可靠的降压疗效；与氨氯地平相比，降压治疗的安全性与耐受性更高；在亚洲人群中拥有更多证据；价格低廉，更适合于我国高

36、血压患者。图2-6 苯磺酸左旋氨氯地平片“高效”的数据图2-7 苯磺酸左旋氨氯地平片“平稳”的数据图2-8 苯磺酸左旋氨氯地平片“长效”的数据图2-9 苯磺酸左旋氨氯地平片“疗效”的数据图2-10 苯磺酸左旋氨氯地平片“内皮保护”的数据图2-11 苯磺酸左旋氨氯地平片“改善异常血压节律”的数据图2-12 苯磺酸左旋氨氯地平片“安全性”的数据2.4马来酸左旋氨氯地平片马来酸左旋氨氯地平片目前的推广存在部分问题，主要表现在以下几方面：第一点，突出“专利”，但是“专利”并不是医生关注的焦点；第二点，突出拆分后“纯净”，此亦没有与医生所关注的有效、安全、质量可控建立直接联系；第三点，“平稳降压更安全”

37、，此说法存在逻辑问题，“平稳降压”所带来的效果，不仅仅是“安全”，还有“靶器官保护”等获益，因此，“平稳降压更安全” 将“平稳降压”所带来的效果仅限定于“安全”，没有给医生传递其他重要的获益信息；第四，马来酸左旋氨氯地平片从2003年上市伊始，其推广点没有变化，一直没有变化，也没有分阶段的体现出不同点或差异。图2-13 马来酸左旋氨氯地平片宣传单页2.5本章总结本章对PDB数据进行了分析得出马来酸左旋氨氯地平片的竞争对手为苯磺酸氨氯地平片与苯磺酸左旋氨氯地平片，并进一步分析了两者的市场推广策略，可知，加大循证医学研究进而契合中国高血压诊治的新进展以及细分不同科室，是高血压药物市场推广的出发点，

38、通过对马来酸左旋氨氯地平片目前市场推广的策略进行分析可知，目前马来酸左旋氨氯地平片市场推广不符合高血压药物市场推广的出发点，未向医生传递有效、安全、质量可控等医生所关注的焦点，相关用语存在逻辑错误，并且没有充分分析应用利好因素实现分阶段差异化推广。 第3章 马来酸左旋氨氯地平片的生命周期管理在第1章、第2章通过对比分析已经得出，马来酸左旋氨氯地平片与原研药苯磺酸氨氯地平片相比在技术创新、专利保护、差异推广等方面存在着较大的差距与不足，具体到市场情况也正如预期。苯磺酸氨氯地平片作为原研药，其技术创新的程度、专利保护力度以及与其它治疗高血压药物的差异前面几章已有论述，其销售情况如图3-1、图3-2

39、。图3-1 苯磺酸氨氯地平片销售额变化情况图3-2 苯磺酸氨氯地平片（CCB）市场份额可以看出，如果没有氨氯地平苯磺酸盐专利的保护，苯磺酸氨氯地平片的销售额将在化合物专利到期日即2003年下滑，正是由于氨氯地平苯磺酸盐专利在2007年到期，使得下滑节点由2003年延迟到了2007年，也正是通过学术推广使得医生了解了苯磺酸氨氯地平片与其他治疗高血压药物的区别优势，才使得其市场份额不断扩大。苯磺酸左旋氨氯地平片作为创新仿制药，虽然其左旋氨氯地平拆分专利于2010年09月09日被最高人民法院判决无效，但由于其左旋氨氯地平盐水合物及其制剂的专利仍处于有效期内，所以其在各地医保目录、招标采购方面仍然发挥

40、着“专利药”的优势，加之学术推广，其销售额呈增长趋势，市场份额处于左旋氨氯地平类药物首位。其销售情况如表3-1、图3-3 。马来酸左旋氨氯地平片虽然其左旋氨氯地平拆分专利、制剂专利都处于有效期内，但由于没有物质专利保护，力度保护薄弱，加之推广中存在误区，所以其销售额、及其增长率一直处于苯磺酸左旋氨氯地平片之后，如图3-3 。表3-1 左旋氨氯地平药物市场情况商品名企业名称销售额（万元）销售额增长率占左氨氯地平的市场份额施慧达吉林天风1446413.1%64.1%玄宁欧意药业558411.6%24.7%左益浙江昂利康146461.9%6.5%施美力健江西施美272-31.3%1.2%欣他海南先声

41、264560.0%1.2%弘明优南昌弘益14894.7%0.7%华北制药124106.7%0.5%浙江尖峰12050.0%0.5%山东新时代9291.7%0.4%福斯多贵州联盛3628.6%0.2%数据来源：药物综合数据库(Pharmaceutical DataBase，简称PDB)2011年数据图3-3马来酸酸左旋氨氯地平片、苯磺酸左旋氨氯地平片市场份额本章就根据上述分析借鉴原研药的成功之处，对马来酸左旋氨氯地平片的生命周期进行管理，包括技术创新与专利保护、差异推广三方面。3.1马来酸左旋氨氯地平片的技术创新与专利保护针对原研药，创新仿制者不可能仅有一家，这就有必要对所有创新仿制技术以及即将

42、商业化的技术进行分析，已达到具有前瞻性的了解创新仿制技术发展的方向、商业化信息的目的，同时也可以启示自家创新仿制药的技术创新方向。那么分析专利申请情况以及药品注册数据可以实现这一点。3.1.1专利情况与注册情况（1）从CNIPR检索氨氯地平的中国专利，包括化合物(盐)、晶型、制备方法、制剂96篇，具体请见附表B。 （2）氨氯地平原料和制剂批准文号为130个，生产厂家为101家。其中：氨氯地平原料药批准文号有29个，包括马来酸左旋氨氯地平1个、苯磺酸左旋氨氯地平12个、马来酸氨氯地平7个、苯磺酸氨氯地平7个、甲磺酸氨氯地平1个、L-门冬氨酸氨氯地平各1个；氨氯地平制剂批准文号有101个，包括马来

43、酸左旋氨氯地平3个、苯磺酸左旋氨氯地平12个、马来酸氨氯地平10个、苯磺酸氨氯地平72个、甲磺酸氨氯地平1个、L-门冬氨酸氨氯地平1个、氨氯地平贝那普利片()1个、氨氯地平贝那普利片()1个。另外，进口品种有辉瑞制药、印度Dr. Reddys和印度莱柯制药的苯磺酸氨氯地平原料；以及辉瑞制药的苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片，诺华的缬沙坦氨氯地平片（）。具体情况请见附表C1。 （3）氨氯地平原料和制剂（含复方制剂）的受理号有197个，申报单位113家。其中各品种的受理号数分别为：马来酸左旋氨氯地平5个（含单方2个、复方3个）、苯磺酸左旋氨氯地平24个（单方20个、复方4个）、马来酸氨氯地平1个、苯

44、磺酸氨氯地平166个（含原料和单方78个、复方制剂88个），门冬氨酸氨氯地平片1个, 具体情况请见附表C2。3.1.2数据分析（1）氨氯地平专利类型分析对所检索到的专利以授权文本的权利要求1所要求保护的主题按化合物(盐)、晶型、用途、组合物、制剂、制备方法等进行类型分析，可以看出，氨氯地平研发集中在制备方法、制剂技术和化合物(盐)，在这三方面的比重分别为36.46%、34.38%和15.63%，这也说明氨氯地平这种比较热点的品种，开发新的化合物(盐)的形式、制剂技术或寻求更优势的生产工艺是目前研究的热点，请见表3-2 。表3-2 专利类型分析结果专利类型合计百分比化合物(盐)1515.63%晶

45、型22.08%用途66.25%药物组合物55.21%制剂3334.38%制备方法3536.46%合计96100.00%（2）氨氯地平化合物(盐)分析氨氯地平的各种药物上可接受的盐形式，有马来酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、门冬氨酸盐、烟酸盐、樟脑酸盐、龙胆酸盐、硫辛酸盐、焦谷酸盐、乙磺酸盐、己二酸盐、阿发他汀盐等多种形式，其中目前已经作为药物上市的盐有苯磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、门冬氨酸盐等四种，烟酸氨氯地平由北京双鹭药业正在进行注册申报，其他形式的盐的药用价值还在进一步的研究中。各种盐的专利与批准文号统计分别见表3-3、3-4。表3-3 氨氯地平不同的盐形式专利统计序号盐的形式专利数百分比1苯磺酸盐2749.09%2马来酸盐1018.18%3樟脑酸盐47.27%4甲磺酸盐35.45%5烟酸盐23.64%5阿伐他汀盐23.64%5龙胆酸盐23.64%8硫辛酸盐11.82%8焦谷酸盐11.82%8乙磺酸盐11.82%8己二酸盐11.82%8门冬氨酸盐11.82%表3-4 氨氯地平不同的盐形式批准文号统计序号盐的形式批准文号数百分比1苯磺酸盐10380.47%2马来酸盐2116.41