兽药GMP培训教材之三.docx

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1、第十二节 口服液体剂生产质量管理口服液体剂是指将药物用水或其他溶剂，采用适宜的工艺方法制备的供内服的液体制剂。包括合剂、溶液剂、混悬剂等。一、工艺流程及环境区域划分示意图口服液体剂工艺流程及区域划分示意图见图910。二、生产场所要求(1)口服液体剂因药物性能不同，生产环境的洁净度级别要求也不同。非最终灭菌口服液的暴露工序为100 000级；最终灭菌口服液的暴露工序为300 000级。(2)各工序应有独立的生产操作间；配备足够的辅助用房。三、设备要求(1)应具备与生产品种相适应的设备，如纯化水处理设备，乳化机、均质机、配料罐、过滤设备、搅拌设备，定量分装机、干燥灭菌设备、高压灭菌柜等。(2)生产

2、设备、容器应有明显的状态标记，标明所加工产品名称、批号等。四、工艺用水配制口服液的工艺用水及直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合中华人民共和国兽药典纯化水质量标准。配制用水应使用新制备的纯化水，其贮藏时间不宜超过24h。五、生产管理要点1生产前的检查(1)检查所生产品种的批生产指令及相应配套文件，记录是否准备齐全。(2)检查本批生产所需的原捕料是否已准备妥当，是否是合格产品。(3)检查设备状况，挂有“合格”、“已清洁”状态标志牌的方可投入使用。(4)是否有清场合格证。(5)对计量器具进行校零，并定期检定。2生产过程的管理(1)称量、配料。进入备料室的原辅料或中间产品，必须除

3、去外包装或经净化处理。生产混悬液的原料，其不溶性药物的颗粒度应达到规定要求。称量人核对原辅料、中间产品的品名、批号、合格证等，确认无误后，按规定的方法和生产指令的定额量称量、记录、签名。称量必须复核，复核人核对称量后的原辅料、中间产品的品名、数量，确认无误后记录、签名。需计算后称量的原辅料、中间产品，计算结果先经复核无误后再称量。配好的批量原辅料、中间产品装入洁净密闭容器中，附上标志，注明品名、批号、规格、数量、称量人、日期等。剩余原辅料、中间产品包装好，附上标志，放备料室，记录、签名。(2)配制。口服液配制使用的纯化水，器贮存时间不宜超过24h。按工艺规程规定的工艺条件进行配制，配制好的药液

4、应作性状、pH、相对密度、定性、定量等质量检验o口服液中若加附加剂，其品种与用量应符合国家标准的有关规定，不得影响产品的稳定性。混悬剂中的混悬物应分散均匀，不应很快下沉并不得结块。混悬液的沉降体积比应符合规定。(3)过滤。按工艺要求选用适宜的滤材和过滤方法。过滤效果应经验证确认。过滤后药液贮于洁净密闭容器中，通气口应有过滤装置，容器上附有标志，注明品名、规格、批号、数量、操作日期、班次、操作者等经含量、澄清度等检查合格后方可供灌装用。(4)洗瓶、干燥。根据瓶子的规格、形状，选用适宜的清洁及清洗方法。粗洗时应洗净瓶子内外壁。清洗效果经验证确认。瓶子以纯化水精洗后及时干燥(灭菌)，干燥后的瓶子应有

5、防止再污染的措施，瓶子存放时间应经验证确定。直接接触药液的内塞，用清洁剂，饮用水洗净后，用纯化水精洗，以适宜的消毒方法消毒或以酒精浸泡后使用。(5)灌装、压盖。先用纯化水冲洗灌装管道，罐装机上的容器、管件、软管应选用不脱落微粒的材质。开机灌装初期应检查装量，调整至灌装量符合要求后，正式开始灌装操作。配制好的药液一般应在当天灌装完毕，否则应将药液在规定条件下保存，确保药液不变质。压盖时检查瓶盖的紧密度，质量符合要求后正式操作。操作过程中随时检查装量和压盖质量，剔除不合格品。中间产品容器中应有标志，注明品名、规格、批号、日期、班次、设备号、操作者等。(6)灭菌。宜采用双扉式灭菌柜，或采取其他能防止

6、灭菌前后中间产品混淆的措施。药液从过滤到灭菌，其间隔不得超过工艺规定的时间。灭菌的工艺技术参数应经验证确认。严格执行岗位SOP，并按要求做好记录。灭菌后中间产品按灭菌柜编号分开存放，必须逐柜取样，分别作微生物检验。(7)灯检。应按规定标准及方法灯检。同一灯检室内，若同时灯检两个以上品种或两个批号以上的同一品种，必须设有有效的隔离。灯检后中间产品置于专用容器中，每个容器上附有标志，注明品名、批号、规格、灯检日期、班次、灯检员等。由专人按规定逐盘抽查，并做好记录，不符合要求及时返工重检。灯检剔除的不合格品，应有明显的红色不合格标志或待返工标志，注明品名、规格、批号、数量等，由专人负责返工，并记录。

7、(8)包装。 必须是灯检合格的中间产品，方可贴签、包装。贴签、包装、装箱过程中随时检查包装质量和数量，药品零头只限两个批号为一合箱。箱外标明全部批号，并建立合箱记录。车间用标签和批号印应由专人、专柜上锁保管并做好领、发、退记录。包装结束后，应准确统计标签的数量，做到领用数等于实用数、残损数、剩余数之和，印有批号的标签退库后，专人负责销毁，并做好销毁记录。包装好的成品入车间待检库，检验合格后入库。3物料平衡的检查 生产过程中，各产品每一阶段的收率是否正常，应有检查、控制和处理方法并记录。4清场 生产结束或在换批号和更换品种及规格时，应按有关清场管理的规定进行清场处理，清场合格后应挂标示牌和出具清

8、场合格证。5记录 每批结束时，应由专人负责各工序操作记录的收集、记录并审稿、汇编成批生产记录和批包装记录。七、验证工作要点口服液体剂的验证工作要点见表926附一 生产记录样张目录口服液生产记录样张目录见表927。附二 主要标准操作规程(SOP)目录主要SOP目录见表928.第十章 质量管理概 述 质量管理是对确定和达到质量要求所必需的职能和活动的管理。质量管理是企业全部管理职能的一个方面其工作目的是保证产品的质量。 质量体系(又称质量管理体系)它是为保证产品过程或服务质量满足规定的或潜在的要求，由组织机构、职责、程序、活动、能力利资源等构成的有机体、其中组织机构、职责尤为重要。质量管理部门不仅

9、要设立管理机构， 而且要明确行机构的隶属关系和制约机制，才能进行有效管理。 质量控制与质量保证。质量控制是企业为保持某一产品过程或服务质量满足规定的质量要求所采取的作业技术活动；质量保证足为使人们确信某一产品过程或服务质量能满足规定的质量要求所必需的有计划、有系统的全部活动 。 只有将质量控制与质量保证活动贯穿在兽药生产的全过程，才有可能保证产品质量的有效性、安全件、均一性、稳定性，防止了药物受污染.第一节 质量管理部门的地位 兽药生产质量管理规范的目标是保证产品质量。其关键就在于加强质量管理。和传统的质量检验不同，质量管理比质量检验具有更全面而且更广义的内容和涵义，质量管理是对确定和达到质量

10、所必须的全部职能和活动的管理，它包括有关质量政策的制定、质量或目标的确定，以及在企业内部和外部有关产品、过程或服务方面的质量保证和质量控制的组织和措施。兽药GMP的全部内容即是规定了企业每一个部门的各项活动，都应对产品的质量负责，所以产品的质量与企业的每一个部门都有关系 但作为质量管理的基础，十分必要而重要的是有一套完整的质量管理系统，并有一个独立的、有足够权威的质量管理部门负责统筹、协调、监督、实施该系统的质量管理职能，以便从组织上予以保证。质量管理部门还有对产品是否合格，可否出厂的决定权，对产品发生质量问题的决定权，以及向上级质量监督部门的报告权。在以往，一些兽药生产企业往往重视产品数量、

11、忽视质量，将质量管理片面理解为仅仅是质量检验，并将其视为生产管理的一部分，因此往往把质量（检验）工作从属于生产管理部门领导。为了强化质量管理功能，突出其必不可少的权威性；为了强调质量管理不仅仅是质量检验，兽药生产质量管理规范第八十一条规定“兽药生产企业质量管理部门负责兽约生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。”，第五条还规定“兽药生产管那部门负责人和质量管理部门负责人均应由专职人员担任，并不得互相兼任”。第二节 质量管理机构的设置及主要职责与权限 兽药生产质量管理规范第二条中规定“兽药生产企业应建立生产和质量管理机构”，质量管理部门在企业实施GMP中是质量体系的重要组成部分，因此必

12、须设置适合开展质量管理和检验的机构。本节主要从质量管理机构设置及主要职责与权限、质量管理活动方面来进行阐述。一、机构设置以某兽药生产企业质量管理部门机构设置为例，说明机构设置的一般要求。如图10-1。二、主要职责与权限1 职责 根根兽药质量管理规范中第八十二条中规定质量管理部门的主要职责：(1)制订企业质量责任制和质量管理及检验人员的职责。(2)负责组织自检工作。(3)负责验证方案的审核。(4)制修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样观察制度。(5)制定检验用设施、设备、仪器的使用及管理办法；实验动物管理办法及消毒剂使用管理办法等。 (6)决定物料和中间产品的使用。

13、(7)审核成品发放前批生产记录。 (8)审核不合格品处理程序。 (9)对物料、标签、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告。 (10)定期监测洁净室(区)的尘埃数和微生物数和对工艺用水的质量监测。 (11)评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、兽药有效期提供数据。 (12)负责产品质量指标的统计考核及总结报送工作。 (13)负责建立产品质量档案工作。产品质量档案内容应包括：产品简介；质量标准沿革；主要原辅料、半成品、成品质星标准；历年质量情况及留样观察情况；与国内外同类产品对照情况；重大质量事故的分析、处理情况；用户访问意见、检验方法变更情况、提高产品质量的试验总

14、结。 (14)负责组织质量管理、检验人员的专业技术及本规范的培训、考核及总结工作。 (15)会同企业有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估(图102)o 2质量管理部门权限 (1)对不合格产品有权制止出厂。 (2)对不合格的原辅材料、包装材料有权制止使用。对不合格的中间体有权制止投入下道工序，对包装不符合要求的产品有权提出返工。 (3)对工厂发生的质量事故，有权提出追查和提出处理意见。 (4)有权建议调整质监与质检人员。 (5)有权决定原辅材料、中间产品投料及成品出库放行。 3质量管理部门主要文件 为了确保圆满完成上述职责和权限还必须制订相应的质量管理主要文件。 (1)新产品的申请报批管理制

15、度，应规定以质量管理部门为主形成内报材料。 (2)根据企业对原辅材料、包装材料、成品等所制订的质量标准，按照各种标准，如法定标准，包括中华人民共和国兽药典、中华人民共和国药典、共他国家药典的规定和中华人民共和国国家标难(GB)的规定及企业内控质量标准的规定，编写各项检验工作标准操作程序(SOP)。内容包括：部门、题目、编号、编写人、审阅人、批准人、范围、责任、程序、批准执行日期。同时设计检验原始记录及检验报告单、产品检验报告书(参照附表101)。 (3)制订产品质量稳定性考察制度，留样登记表。 (4)制订批检验记录形成的管理制度。 (5)建立以下质量台账。 原辅材料、包装材料检验台账。成品检验

16、台账。产品质量监督抽查台账。产品退货台账。不合格品台账。用户反映产品质量信息台账、各品种质量指标完成情况台账。(6)制订产品档案管理制度。所有正式生产的产品均应建立产品档案，内容包括：产风简介、特点、批淮文号；使用的原辅材料、包装材料的质量标准；生产工艺及生产工艺及质量标准的沿革；检验方法；的改进；质量标淮的完成情况；国内外同品种先进水平和实物的对比数据；留样观察情况；退货处理情况；重大质量事故分析、处理情况及用户反映意见。(7)制订批档案管理制度。批档案指每一批物料或产品与该批质量有关的各种必要记录的汇总产品批档案的建立有利于产品质星的评估以及追溯查考(详见附表10-38)，(8)制订检验用

17、的设备、仪器、计量器具及记录装置验证、校正、状态标志；校正合格证、校正记录及维护保养人挂牌管理制度。(9)制订原辅材料、包装材料供方评价管理制度，(10)制订质星管理、检验人员的专业技术及本规范的培川、考核制度。(11)制订参与用户访问的各项规定。 (12)制订质量监督员工作职责。第三节质量标准一、质量标准的种类分类(1)兽药的法定标准。(2)成品的企业内控标准。(3)半成风(中间产品)的质量标准。(4)原辅材料包装材料质量标准。(5)工艺用水质量标准。兽药生产要面对成品、半成品(中间产品)、原料、辅料、包装材料和工艺用水六个变量。之所以称它们为变量，是由于它们中间的任何一项不符合质量标准的变

18、化都会对其他变量产生影响。从而对质量管理产生很大的影响。成品、半成品（中间体)、副产品、原料、辅料、包装材料和工艺用水的质量不变是相对的，而变化则是绝对的，质量标淮的制订就是要控制它们的变量，即质量变化，使之符合规定的质星标准。质量管理工作贯穿整个生产全过程，以得到符合规定质量的产品，兽药生产过程包括原料、辅料、包装材料的采购、接受、检验、评价。半成品（中间体）、工艺用水的检验，成品的检验、评价等，必须在上述的每个环节都把好质量关。检验和评价的依据是它们的质量标准， 质量标准的制定则是质量管那部门进行质量管理活动的重要组成部分。而质量标准的制定的依据则是国家标准。中华人民共和国兽药典和农业部颁

19、布的兽药质量标准是国家标准的一部分。兽药标准是国家对兽药的质量规格和检验方法所做的技术规定，是兽药生产单位应该遵守的法定依据。国家兽药质量标准有中华人民共和国兽药典、兽药规范、兽药质量标难、进口兽药质量标准、中华人民共和国兽用生物制品规程和中华人民共和国兽用生物制品质量标准。兽药生产质量管理规范第八十二条：质量管理部门的主要职责的第四款规定，质量管理部门有“制定物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程”的职责。所以企业除必须执行兽药的法定标准外，还应制定成品的企业内控标难、物料的质量标准等。归纳起来，需要制定的质量标准主要有六种(1)成品的企业内控标准。(2)半成品(中间产品)的质量标准。

20、(3)原料质量标。(4)辅料质量标准。(5)包装材料的质量标难。(6)工艺用水质量标准。（二)质量标准内容 上述六种质量标准的制订和起草，应有质量管理部门会同生产、供应等有关部门制订 其质量标准应根据不同产品的不同质量要求而制定不同的标淮，至少应包括以下内容：1成品的企业内控标准 成品的企业内控标准制定的依据是中华人民共和国兽药典、兽药规范、部颁兽药质量标准和药厂所在省、市(直辖市)、自治区畜牧兽医行政管理部门已经批准的地方兽药质量标准。2成品的企业内控标准主要内容(1)产品名称、代号或编号、规格。(2)法定质量标准及标准名称。(3)内控项目及检验方法。(47取样规定(5)有效期或贮存期。成品

21、的企业内控质量标准内容和项目应与法定质量标准相同，所不同的是成品的企业内控标准一些项目的质量指标，应高于以上所述的标准。这些项目包括：注射液：pH、色泽(颜色)、装量、澄明度漏检率、含量等。片剂：重量差异、平均片重、崩解度、含量等。预混剂：装量差异、含量均勺度、含量等。可溶性粉：装量差异、溶解性、含量等。注射用粉剂：溶液的澄明度与颜色、水分、装量差异、效价、含量等。3半成品(中间体)质量标准 半成品(中间体)的质量标准中涉及的检验项目可按成品的企业内控标准要求制定。按照产品的质量要求必须制定半成品(中间体)质量标准，制定这一标准的目的是对生产每一过程进行把关、控制，也就是要对生产的产品施行中间

22、控制。对生产的产品施行中间控制的项目，视品种的不同而不同，现以片剂、注射液(可灭菌小容量注射液)为例，半成品(中间体)质量标准中需要控制的项目，可按片剂、注射液(可灭菌小容量注射液)生产的质量控制要点来制定。大致可包括以下几项：(1)片剂：颗粒水分。颗粒细度。颗粒含量”平均片重。片重差异。崩解时限。硬度。厚度。外观。含量。(2)注射液(可灭菌小容量注射液)配液：a.主药含量：b.pH值。c.澄明度。d.色泽。灌封：a.烘干安的清洁度。b.药液色泽。c.灌封后安瓿的长度。d外观。e药液装量。f澄明度。灭菌前后外观清洁度。灯检后澄明度漏检率抽查。包装。a印字内容、清晰度。 b装盒数量、说明书、标签

23、。c装箱数量抽查、装箱单、合格证、印刷内容。原料药合成、预混剂、注射用粉针等剂型的半成品(中间体)质量标准。根据它们在生产中的各自控制要点来制定。半成品(中间体)质量控制工作一定要按各自的质量标准进行。一般加由兼职或专职质检员执行。4原料药质量标准 生产制剂的厂家所使用的原料药标准，应执行中华人民共和国兽药典、兽药规范、部颁兽药质量标准收载的原料质量标准。质量标准的主要内容应包括：代号、品名、规格、性状、鉴别、检验项目与限度、用途、标准依据等，在法定标准质量标准的基础上增加代号、用途(用于制备何种制剂)、标准依据(依据中华人民共和国兽药典、兽约规范或农业部部颁兽药质量标准)。另外还可以参考原料

24、药生产厂家的高于法定标准的内控标准作为制剂厂的原料药内控标准。5辅料质量标准 辅料质量标准应执行法定的标淮，如中华人民共和国药典标准、药用辅料标准、中华人民共和国兽药典标准和国家标准(GB)，在此基础上，可以根据质量管理的需要，按照采购原料药的方法来选择辅料供应厂家，给供方的辅料质量规格可按给供方的原料质量规格项目来制定，制剂生产厂所用辅料的内控标准，在法定的质量标准的基础上，也可以参考以上各项来增加项目。6包装材料的质量标准 包装材料的质量标准的主要内容有材质、外观、尺寸、规格和理化项目。直接接触药品的包装材料、容器的质量标准中还应指定符合药品要求的卫生标淮。(1)包装材料有各种类型，如：与

25、产品接触的包装材料(常称为“初级包装材料”)。印刷包装材料。其他包装材料。(2)包装材料也可以称为容器。容器是指桶、罐、瓶、箱等固体容纳物。容器可分为以下几种：密闭容彬：纸桶、纸盒、纸包、纸袋。气密容器：塑、铝箔袋、塑料瓶、玻璃瓶、罐、管。密封容器：安瓿、西林瓶。除此之外，包装材料还包括：塞子(胶塞、塑料塞)、盖子(瓶盖、桶盖等)。凡生产中使用的包装材料都应该按照包装材料质量标准的主要内容：材质、外观、尺寸、规格和理化等项目的要求制订质量标难，同时要将测量尺寸的测量工具在标准中注明，并注明测量工具的量值和分度值。因包装材料质量标准的内容条目较少，建议可与检验操作规程合并为一个文件。7工艺用水质

26、量标准 工艺用水主要是指制剂生产中洗瓶、配料等工序，原料药生产的精制、洗涤等工序所用的水。按水质可分为饮用水、纯化水(即去离子水、蒸馏水)和注射用水。各工序应根据工艺的要求，制定各自的用水标准即工艺用水质量标准。(1)饮用水：用途：a非无菌药品的生产设备、容器和包装材料的初洗。b制备纯化水的水源。质量标准：执行饮用水标准GB5749-85(2)纯化水：用途：a注射剂瓶、塞等的初洗。B非无菌原料药精制。c口服液体制剂、外用药配料。d制备注射用水的水源。质量标准：执行中华人民共和国兽药典纯化水质量标准。增加电阻率0.5Mcm(导电率2us/cm)检查。(3)注射用水：用途a注射剂配料。b注射剂最后

27、洗瓶、洗塞用水(经孔径为0.45ym的滤膜过滤后使用)。c无菌原料药精制。质量标准：执行中华人民共和国兽药典标准。二、质量标准制定的程序成品的企业内控标难、半成品(中间体)、副产品的质量标难、原辅料、包装材料的质量标准、工艺用水的质量标准由质管部门会同生产、研发、供应等有关部门制定，经企业分管负责人审核，企业负责人批准、签发后下达，拉生效日期起执行。质量标准每三至五年由质管部门组织复审或修定。审查、批准和执行程序与制定时相同。在执行期限内，确实需要修定时，也可向质管部门提出申请，审查、批准和执行程序也与制定时相同。按照兽药生产质量管理规范的要求，标准制定应标淮制定应规范化、标准化，质量标准的制

28、定可以按下例程序：(1)标准编码。(2)标准标题。(3)标准内容。(4)制定部门(人)：(签名、日期)。(5)审核人：(签名、日期)。(6)批淮人：(签名、日期)。(7)执行日期： 年 月 日。质量标准经复核或修订后，在以上的基础上应增加：(1)复核或修订部门(人)：(签名、日期)。(2)批准人：(签名、日期)。(3)复核或修订日期： 年 月 日质量标准撤销后应增加：(1)撤销审阅人：(签名、日期)。(2)撤销批准人：(签名、日期)。(3)撤销日期： 年 月 日。标淮制定后不得使用手抄本，应印刷装订成册，并按国家、地方有关文件管理法规的要求纳入档案管理。质量标准体系化是质量管理部门的主要职能之

29、一，所以质量管理部门要具体负责所有技术标准和质量管理标准的管理，另负责整理、分发、保存、更新和修改。作为标准，自身就应该是标准化的，对它们的管理也应该体现标准化。所以在兽药生产质量管理规范中规定了标准制定的程序和审查、批准、执行、复核或修定的程序。这样的书面的程序应在实践中遵循。所有的技术标准和管理标准均应不断修改、更新。这可以是由于下述原因之而导致的：(1)标难执行有效期满。(2)法定标准的变更，如兽药典、兽药规范、部颁标准的修订、改版。(3)分析方法或分析手段的进步，如以仪器分析法取代化学分析法。(4)供应商变更或供货标准的变更。(5)企业组织机构的变化。(6)兽药生产质量管理规范的修订。

30、(7)厂房、设备、设施的更动。质量体系必须保证企业所使用的各种标准、规程、生产指令均是书面的、按规定要求经批难的、而且是规定有效期的。所有更新的质量标准和管理标准，在发出新的版本的同时就应该收回旧的版本，以免在生产中执行和使用已失效的过时标准。在生产实践中应当制定并采取一些措施以防止技术标准和管理标准的泄露或不被执行。可以在各种需要保密的标准上，注明保密的级别。同时，即使是过期的标准也应妥善保存或销毁以免由此泄密。第四节 质量检验质量检验应包括产品最终检验和试验及生产前期的准备阶段和生产过程中间的检验和试验。最终检验和试验系指成品检验必须在各工序的检验和试验合格后才能按检验计划和程序进行产品的

31、最终检验和试验，以提供成品符合质量标准规定的证据，且有关数据和文件得到认可后产品才能发货。生产准备和生产过程中间的检验和试验系指原辅材料、包装材料、工艺用水、中间产品的检验和试验。在生产过程中所涉及到的物质，必须进行检验和试验，以提供该物质符合质量标准规定的证据，才可以投放到工序中去。满足质量标准规定全部要求的为合格品，反之为不合格品。一、取样取样是质量检验的基础，必须按取样规定抽取一定数量和有能代表全体被抽样产品的样本来进行质量检验，检验的结论才是可信的。取样工作由质量管理部门负责，由专职的取样员取样。1取样的原则(1)保证样品的代表性，而且不影响所取容器内原料的原始质量，着重需要考虑微生物

32、和理化方面的影响因素。样品的代表性要注意两方面的内容，一是要根据每一批号的容器选择足够数量有代表的容器；二是要根据每一容器的有代表性的地方分别取出足够数量的样品。这就要求不管每一批号的容器以及内容物是否均一，均要从若干容器取样，而且每一容器的样品都应取自若干处，如上、中、下不同部位。(2)取样时尽可能将物料移至指定的取样区。取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。(3)对原辅料、半成品(中间体)、成品、副产品及包装材料都应制定取样办法，对取样环境的洁净要求，取样人员、取样容器、取样的部位、顺序、取样方法、取样量、样品混合方法、取样容器的清洗、保管、必要的留样时间，以及对无菌或有毒物料在取样时

33、的特殊要求都应有明确的规定，否则会失去取样的意义或直接影响检验结果的真实性。(4)对易变质的原辅料，贮存期超过规定时，领用前要重新抽样(指原料药生产)。2取样的程序(以原料药为例)(1)将预先确定的供取样的容器移至取样区。(2)按清洁规定清洁并随机取样。(3)样品容器上贴签，注明必要的内容，如：原料代号、批号；原料名称；取样员签名、取样日期。(4)重新关闭容器并注明“已取样”。(5)将容器退回原处，并填写有关记录。3取样数量 为使取样具有科学性和代表性，国家标准局有抽样数量的标准颁布。取样数决定于被抽物料的总件数(N)。(1)一般原辅料总件N3时，每件取。(2)N为4300时，抽样量为(3)N

34、300时，取样量为(4)半成品(中间体)、副产品、成品、包装材料及特殊要求原料等，按具体情况另行规定。4取样记录 取样记录是追溯取样的依据，必须认真填写。(1)取样记录的内容有：取样日期、品种、代号、规格、批号、编号、数量、来源、包装、必要的取样说明和取样人签名等。(2)每件被取样的容器上都要贴上取样证。二、检验1质量检验标准操作规程的编写(1)原辅料(包括工艺用水)、半成品(中间体)、成品、副产品及包装材料的检验操作规程由检验室根据质量标准组织编制，经质管负责人审查，技术副厂长或总工程师批准、签章后，按规定日期起执行。检验操作规程每三至五年复审、修订一次。审查、批难和执行办法与制定时相同。在

35、制订管理期限内确定需要修订时，审查、批准和执行办法也与制定时相同。(2)检验操作规程内容应包括：检品名称(中、外文名)、代号、结构式、分子式、分子量、性状、鉴别、检验项目与限度和操作方法等。检验操作方法必须规定检验使用的试剂、设备和仪器、操作原理及方法。计算公式和允许误差等。(3)滴定溶液、标准液、指示剂、试剂、酸碱度、热原、生物效价等单项检验操作方法，参阅中华人民共和国兽药典或有关规定，编入检验规程附录。检验标准操作规程的编制，应根据每一种原辅料(包括工艺用水)、半成品(中间体)、成品、副产品及包装材料的质量标准来编写。在这里特别强调的是，生产企业生产使用的每一种原料(包括工艺用水)、包装材

36、料。生产出来的每一种半成品(中间体)、成品、副产品的检验都应该制定标淮检验操作规程。检验标准操作规程的编制、审查、批准、执行和修订时应按要求的程序进行。按照以上的要求，检验操作规程的编制格式和内容可以归纳成以下的形式：(1)检品名称(中外文)。(2)代号。(3)结构式。(4)分子式。(5)分子量。(6)性状。(7)鉴别(使用的试剂、设备和仪器)。(8)检验项目、限度与操作方法。(9)检验使用的试剂、设备和仪器。(10)设备和仪器操作原理和方法。(11)检验计算公式。(12)检验数据的允许误差。(13)滴定液的配制与标定。(14)标准溶液(如检查氯化物用的氯标淮液等)。(15)指示剂、试剂的配制

37、。(16)酸碱度测定法。(17)热原检查法。(18)生物效价测定法等。(19)编制人(签名、日朗)。 (20)审查人(签名、日期)。(21)批难人(签名、日期)。(22)执行日期。(23)修订日期。(24)审查人(签名、日期)(25)批准人(签名、日期)o(26)执行日期。凡原辅料(包括工艺用水)、半成品(中间体)、成品、副产品及包装材料质量标准中涉及的项目可按上述的格式编制操作规程，涉及不到的项目可删除，如制剂的成品、中间体、包装材料等不列结构式、分子式、分子量，包装材料不列外文名。对于标签、标示物和其他包装材料，往往只对样品作外形尺寸、材料和物理性能检验，即印刷内容检查。各生产企业则要根据

38、本企业生产的具体品种编制检验操作规程。在质量管理标准中，检验操作规程的编制，具体体现了兽药生产质量管理规范在本企业的实施，也就是说它是企业工作标准化的重要依据之一。每个生产企业都必须按照要求编制自己的检验操作规程并建立各自的系统。良好、完善的检验操作规程系统的建立，可以保证质量检验工作的顺利进行。2检验 质量管理部门是惟一的能批准物料合格可供生产使用的部门，也是惟一的能批准成品经检验后销售的部门。所有的原辅料、包装材料、成品、半成品(中间体)、副产品、工艺用水的检验工作均由质量管理部门按质量标准规定的检验项目织织实施。(1)原料检验。对于购入的原料，检验结果应与供应原料的生产厂家提供的检验报告

39、进行核对，如双方的检验结果相差较大(如供应厂家检验报告是合格结论，而购货厂家检验报告是不合格结论；或虽均为合格结论，但检验数据相差较大)时，质量管理部门必须仔细检查所收到的供应厂家的检验证书的一致性和完整性。检验证书的完整件是指检验证书应包括的所有检验项目，规定有具体数据的就不应该是“合格”或“通过”等含糊其辞的语言表达形式，应该有质量负责人的签名和日期。检验证书的一致性则是指所有的检验方法、衡量合格与否均必须与现行法定规定一致。并有必要与供应厂家进行联系，共同分析检验结论不一致的原因，以取得双方检验方法、检验结果的一致性。(2)半成品的检验 半成品(中间体)的检验是在生产中进行的。如注射液在

40、配制后灌装前，要进行药液的PH、溶液颜色、含量等项目的检验。灌装中要进行装量检查。灌装后要进行装量和澄明度的检查，灭菌后要进行熔封严密性检查(检漏)。澄明度检验后要进行澄明度漏检率的检验。印字后要进行内容、字迹清晰度的检验。装盒后要对装入盒内支数的抽查。贴盒签后要对盒签粘贴位置进行检查，装箱前要对盒子完整性进行检查。装箱后要对装入箱内的盒数进行抽查。半成品(中间体)的每一步检验，都应该由专职或兼职质量检验员来完成，检验后，质检员要填写检验记录并签字和日期。经检验合格，由质量检验员签字后，方可进入下一步的生产程序。(3)包装材料的检验。包装材料检验项目的内容主要包括材质、外观、规格和理化性质。直

41、接接触药品的包装材料、容器，还要对其卫生状况进行检查。包装材料检验的依据足厂家的包装材料质量标准。检验后，质量检验员要填写检验报告，凡是有数据要求的项目，如尺寸、规格等应填写实测的数据，而不应该只简单地填写“合格”或“不合格”。包装材料经检验合格后，由质景管理部门出具合格证书，做出接收的决定，并贴上合格的标志或标签，以供生产部门使用。不合格品则应做出不合格的决定，贴上不合格的标志或标签，并在较短的时间内将其退回供应厂家。(4)成品的检验。成品的检验比较近似于原料的检验而有别于标签和标示物、包装材料的检验。所有成品在批推销售以前，均必须进行相应的物理、化学、微生物或生物检测以保证其符合法定、内控

42、或说明书的要求。生产和包装完成的产品即使是经过厂化验室检验合格也不能就批准合格。因为按照兽药生产质量管理规范的规定，所有产品只有符合兽药生产质量管理规范生产的要求才是合格的，所以要在批推销售以前要按规范各项要求对生产、包装结束的每批产品的批生产记录与批检验记录进行审核评价，以决定产品质量是否合格或不合格。成品经检验后，检验室根据检验结果和质量评价的结果可以做出“合格”或“不合格”结论。合格品可以从留验(待验)区移至合格区域存放，同样，不合格品则从留验（待验）区移至不合格区存放。根据检验结果，质量管理部门可以做出“销毁”、“回收”、“重新加工”、“不准销售”的决定，这些决定不受任何行政的干预。这

43、些决定的做出应由质量管理部门的负责人签字和决定日期。3检验记录 检验人员应按规定作好检验操作记录。(1)检验操作记录为检验所得数据、记录、运算等原始资料。(2)检验结果由检验人签字，专业技术负责人复核，检验报告单由质量管理部门负责人审查、签字，并建立检验台账。(3)检验操作记录、检验报告单须按批号保存三年或产品有效期后一年。检验记录和检验报告单是质量控制中产生的书面文件，完整、真实的记录不仅可以证明企业所生产的产品是否符合预定的质量要求，而且还可以通过检验记录所记录的数据，了解生产过程的情况。当产品出现质量问题时，可以通过检验记录查找影响质量的问题所在，帮助各生产岗位改进工艺，提高产品质量，质

44、量管理部门则要依据检验记录和检验报告单做出物料合格或不合格的决定等。检验记录包括原、辅料、工艺用水、半成品(中间体、副产品)、成品、包装材料的检验，洁净厂房(区)的尘粒数和活微生物数的监测记录等。只有原始、真实、完整、准确、及时的记录才是有意义的，所以要实事求是地填写检验中得到的数据。在检验中要遵守以下的记录规则：实测后填写所得到的实际数据，不得提前填写数据；要直接填写到记录本(或单)上，不得誊抄。要及时填写，不得试验后隔较长时间再填写。质量标准中要求有数据的检验项目，检验后要填写实测数据，不要简单地填写“合格”或“不合格”。如果数据填写错误，修改时，要在错误的数字上划一横，并在错误数字的上方

45、填写正确的数字和签章，使错误的数字仍能被辨认清楚。如果检验时操作失误，要实事求是填写失误原因，并应重新进行检验操作。将已填写的数字和数值涂掉、涂改或事后填写都会使检验操作记录的真实性、权威性受到影响，因此真实、完整的原始记录是十分重要和必要的，只单纯记录检验所得到的数据不记录检验过程中的必要信息也是布符合要求的，有的企业检验室的检验记录和检验报告书一样只提供了数据，缺少其他必要的信息记录，如检验所使用的仪器设备、设备编号、使用的试剂、滴定液名称、浓度、标定日期、操作过程等等。 质量管理部门对物料合格和不合格的决定就是根据检验操作记录作出的，从这一角度出发，兽药生产企业就有必要建立完整的检验操作

46、记录系统。要按照要求的规定作好检验操作记录。 生产前对物料的检验操作记录包括对洁净厂房(区)的尘粒数和活微生物数的监测记录、生产中对中间体的检验记录、生产完成后对成品的检验记录(包括对包装质量的检验)等，凡与产品质量有关的检验操作记录和检验报告单在完成批检验后都应该汇总装订成册。并附上印有批号的标签(瓶签、盒签)样本，这样就形成了完整的批质量检验操作记录。 批质量检验操作记录记载了批药品检验的情况和对药品质量控制的全过程，这使得对有质量问题产品的调查与溯源成为可能。这种批的质量历史性的回顾，可以了解某特定批产品所使用的原料、包装材料、中间体和成品的质量情况。 另外，当收到用户对某一批产品质量问题的意见时。查阅批的全部质量检验操作记录是调查导致用户意见原因最为重要的方面之一。检验操作记录还可以用于对产品质量的回顾性评价，这种评价