晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展精选课件.ppt
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1、晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展,军事医学科学院307医院全军肿瘤中心肺癌科 刘晓晴,晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展军事医学科学院307,Randomised trials in NSCLC:new agents+platinum,1.00.80.60.40.20,051015202530,Months,Cisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxel,Survival distribution function,中位生存 8-9 月,Schiller JH,et
2、al.N Engl J Med 2019;346:928,一线化疗疗效进入平台期,Randomised trials in NSCLC:,迫切需要一种效/副比理想的新型药物,靶向治疗(Targeted Therapy;Novel Agent)主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别,这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostatic drugs),迫切需要一种效/副比理想的新型药物靶向治疗(Targeted,已进入临床的分子靶向药物,EGFR-TKI(Gefitinib;E
3、rlotinib)易瑞沙 特罗凯EGFR的单抗-西妥昔单抗(Cetuximab)VEGF的单抗-贝伐单抗(Avastin)CD20的单抗-美罗华HER-2的单抗-赫赛汀其他-格列卫,索拉非尼,舒尼替尼,Valcade,Dasatinib,Zactima,ect,已进入临床的分子靶向药物EGFR-TKI(Gefiti,分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用,靶向药物联合化疗作为一线治疗 多个靶向药物联合作为一线治疗靶向药物联合放疗作为一线治疗靶向药物单用作为一线治疗,分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用靶向药物联合化疗作为一,分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用,靶向药物联合化疗作为一线治疗
4、 多个靶向药物联合作为一线治疗 靶向药物联合放疗作为一线治疗 靶向药物单用作为一线治疗,分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用靶向药物联合化疗作为一,分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用,靶向药物联合化疗作为一线治疗 联合方式:同步联合化疗 序贯或间歇联合化疗 维持治疗 联合药物:化疗与EGFR-TKI 化疗联合VEGF单抗 化疗联合EGFR单抗 化疗联合多靶点药物 化疗联合其他靶向药物 维持治疗,分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用靶向药物联合化疗作为一,(INTACT1,INTACT2;TALENT,TRIBUTE),(一)化疗联合EGFR-TKI一线治疗NSCLC,进展进展随TKI+
5、化疗安慰剂+化疗单用安慰剂单用TK,结论:EGFR-TKI和化疗联合并不增加化疗的疗效.,结论:EGFR-TKI和化疗联合并不增加化疗的疗效.,化疗与EGFR-TKI联合不能增效的可能原因,EGFR-TKI将癌细胞同步化于G0-G1期,此阶段癌细胞对化疗不敏感EGFR-TKI与化疗药物联合存在某些共同获益人群EGFR-TKI与化疗药物存在拮抗的作用,两者序贯可能发挥疗效叠加作用先化疗,诱导细胞在M期停滞和凋亡再使用EGFR-TKIs,进一步增强该效应,化疗与EGFR-TKI联合不能增效的可能原因EGFR-TKI,按中心、分期、病理类型、吸烟否分层,治疗,疗后,筛选,吉西他滨 1250mg/m2
6、(d1,8);顺铂 75mg/m2 OR 卡铂 5AUC(d1);Tarceva 150mg/day(d1527),主要终点:无进展率(CR+PR+SD 8 周),MO18633,次要终点:RR+duration;TTP;PFS;OS;安全性,FAST-ACT:化疗序贯厄洛替尼一线治疗B/期NSCLC患者的随机、双盲期研究,按中心、分期、病理类型、吸烟否分层治疗疗后筛选吉西他滨 12,HR 0.57(95%CI 0.38;0.84),P=0.005,结论:化疗和间歇厄洛替尼序贯一线治疗晚期NSCLC应进一步研究,FAST-ACT:化疗序贯厄洛替尼一线治疗B/期NSCLC患者的随机、双盲期研究,
7、GC-厄洛替尼 GC-安慰剂皮疹相关事件66%35%腹泻20,CALGB 30406:厄洛替尼化疗一线治疗,从不/曾轻度吸烟,肺腺癌患者,*从不吸烟:总数 100 支*曾轻度吸烟:10 包/年,且停止吸烟1年以上 厄洛替尼150mg/day;紫杉醇200mg/m2;卡铂 AUCx6,PI:Prof P Janne,正进行,期随机研究主要终点:TTP 次要终点:RR及TTP 与EGFR 和K-ras 突变的关系,CALGB 30406:厄洛替尼化疗一线治疗,从不/曾轻,(二)化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC,抗血管生成治疗是目前最引人瞩目的热点促进肿瘤血管正常化,改善肿瘤局部微环境,尤其是
8、缺氧的改善,使更利于药物的传送,从而减少化疗耐药,因此可能使生存时间延长,(二)化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC抗血管生成治疗是,(二)化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC,针对VEGF的单克隆抗体贝伐单抗(Avastin)是第一个被证实联合化疗在NSCLC中具有生存优势的靶向药物,(二)化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC针对VEGF的单,Sandler A,NEJM 2019,RANDOMISE,Paclitaxel 200mg/m2Carboplatin AUC=6q 3 weeks x 6 cycles,PC x 6 cycles+Avastin 15mg/kgq 3 wks
9、 to PD,Avastin in NSCLC:ECOG 4599 study design,Eligibilitynon-squamousno haemoptysisno CNS metastasesStratification variablesRT vs no RTstage IIIB or IV vs recurrentwt loss 5%vs 5%measurable vs non-measurable,Sandler A,NEJM 2019RPaclitaxe,1.00.80.60.40.20,Avastin+CPCP,061218243036,Months,Probability
10、,Medians:10.2,12.5,52%22%44%17%,12 mo.,24 mo.,HR:0.77(0.65,0.93)p=0.007,Avastin significantly improvesoverall survival:E4599,Sandler A,NEJM 2019,首个证实对此类患者一线治疗中位生存期可超过12个月的III期研究,1.0Avastin+CP0612182430,Gemcitabine-cisplatin+/-Avastin in NSCLC:a phase III trial,Two-stage designInitially,210 patients
11、were randomised to one of the three arms(1:1:1)following assessment,1:1 randomisation continues to the CG-alone plus one CG+Avastin armno crossover allowedCisplatin 80mg/m2 i.v.every 3 weeks;gemcitabine 1,250mg/m2 days 1 and 8 every 3 weeksPrimary endpoint:overall survivalSecondary endpoints include
12、 progression-free survival and response rate,Previously untreated,stage IIIb,IV or recurrent NSCLC(n=830),PD,PD,CG alone 6,Avastin 7.5mg/kg every 3 weeks+CG 6,Avastin 15mg/kg every 3 weeks+CG 6,Gemcitabine-cisplatin+/-Avas,晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展精选课件,以Avastin为基础的治疗方案(E4599)是第一个可以延长患者中位生存期的治疗方案,超过了既往一年生存
13、率。在美国Avastin 已经改变了肺癌一线治疗的策略。(NCCN指南)AVAIL是以顺铂为基础的两药联合化疗Avastin,如果患者总生存获益,该研究结果有望使 Avastin 成为EU 的标准方案。,(二)化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC结 论,以Avastin为基础的治疗方案(E4599)是第一个可以延,西妥昔单抗(C225)是一个独特的EGFR单克隆抗体抑制肿瘤细胞增殖,血管生成和转移,促进肿瘤细胞凋亡诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应(ADCC),发挥免疫学抗肿瘤作用基础研究显示,C225和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药物具有协同抗肿瘤效应不少临床研究也证实了这种联合治疗方案的疗效和
14、安全性,(三)化疗联合EGFR单抗一线治疗NSCLC,西妥昔单抗(C225)是一个独特的EGFR单克隆抗体(三)化,C225联合DDP/NVB与单用DDP/NVB治疗EGFR表达阳性的 晚期NSCLC一线治疗的随机期研究,结论:与单化组相比,加用C225提高了NSCLC一线治疗 的疗效,且联合组耐受性良好。,C225联合DDP/NVB与单用DDP/NVB治疗EGFR表,FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/期NSCLC 的随机、期研究,n=557,n=568,FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/,FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/期NSCLC 的随机、
15、期研究,FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/,FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/期NSCLC 的随机、期研究,FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/,FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/期NSCLC 的随机、期研究,结论:联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人,而且独立于组织学分型,不过亚洲人总生存期较长,FLEX(EMR 62202-046)一线治疗b/,晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展精选课件,Sorafenib,是一个具有多重酪氨酸激酶抑制活性的药物作用靶点:Raf激酶、VEGF-1、VEGF-2、VEGR-3 PDGFR
16、-、KIT、FLT-3和RET通过抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成抗肿瘤30多个国家批准用于肝癌 60多个国家批准用于晚期肾癌单药或与化疗联合治疗其它肿瘤的临床正进行,(四)化疗联合多靶点药物一线治疗NSCLC,Sorafenib是一个具有多重酪氨酸激酶抑制活性的药物(四,920余例初治NSCLC,TC+安慰剂(6个周期),索拉非尼,北美、南美、欧洲、亚洲太平洋地区140多个临床研究结构,ESCAPE研究:Sorafenib联合化疗一线治疗NSCLC的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照期研究,TC+索拉非尼(6个周期),安慰剂,随机,病情进展或毒性不可耐受,主要终点:总生存次要终点:PFS、RR
17、、生活质量和安全性,2019年2月18日提前终止由于中期分析显示治疗组无生存优势且鳞癌患者中,治疗组死亡率高第二个期临床(Gem+Cis+Nexavar对比Gem+Cis)正在欧洲进行,结果拭目以待,920余例TC+安慰剂索拉非尼北美、南美、欧洲、ESCAPE,比较凡德他尼单药或联合PC或PC联合安慰剂一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的期多中心试验,选择性抑制VEGFR、EGFR和RET受体酪氨酸激酶的活性,(四)化疗联合多靶点药物一线治疗NSCLC,凡德他尼,中期PFS的趋势生存期无显著差异比较凡德他尼单药或联合PC或,探究性亚组分析:,不良反应分析:,比较凡德他尼单药或联合PC或PC联合
18、安慰剂一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的期多中心试验,探究性亚组分析:不良反应分析:CP+凡德他尼组CP组腹泻53,TOLL样受体9(TLR9)激动剂激活免疫系统,使产生正常免疫反应通过抑制TLR9通路达到治疗肿瘤目的,期随机试验C017研究,(五)化疗联合其他靶向药物一线治疗NSCLC,PF-676:,TOLL样受体9(TLR9)激动剂期随机试验C017研究,A8501001研究-2019年ASCO中期分析(2019.122019.4),由于PF-676的应用,65%患者出现注射部位反应,50%有流感样症状,鉴于疗效相同、毒性增加,试验结束了PF-676的维持应用,但仍在随访,A85010
19、01研究-2019年ASCO中期分析PF-6,鉴于疗效相同、毒性增加,DSMC建议停用PF-676维持,但随访继续,由于PF-676的应用,62%患者出现注射部位轻中度反应,37%流感样症状,A8501002研究-2019年ASCO中期分析(2019.112019.12),鉴于疗效相同、毒性增加,DSMC建议停用PF-676维持,,T:200mg/m2C:AUC=6I:10 or 20mg/kg,2019年ASCO,MD.Anderson癌症中心Karp,仅38进展,所以未观察到OS,但PFS在TCI组似乎更好,HR=1.18建议扩大临床进一步研究,尤其是在效果更好的鳞癌患者中,(五)化疗联合
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