新药发现的策略与方法ppt课件.ppt

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1、新药发现的策略与方法,朱东亚 M.D.,Ph.D,一、新药发现的历史沿革,1、史前阶段 药物是精神的附属品 2、本草阶段 确立了药物的物质属性(1)西方传统医学理论：“风、火、水、土”四元素，“冷、热、干、湿”四性，“黑胆汁、黄胆汁、血液、粘液”四体液病理学说。四元素与四性相互作用，决定四种体液。盖仑方剂与放血疗法。（2）中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学说。神农本草经与刮痧、拔火罐、针灸。,一、新药发现的历史沿革,3、近代药学阶段 分离天然药物的化学成分,一、新药发现的历史沿革,4、现代药学阶段 生命科学主宰药学 巴士德灭菌法 科赫发现致病菌（1906获诺贝尔医学奖）艾立希提出化学受体概念

2、，发现606 磺胺类抗菌药问世 弗来明偶然发现青霉素 生化药物异军突起(班廷发现胰岛素）生物制药、基因工程药物崭露头角 从清末到今日，中医中药的是是非非,二、药物靶标与新药发现,1836 推测肾脏病与高血压有关1898 肾提取物有加压物质1956 分离出血管紧张素II1957 合成出血管紧张素II1971 发现肽类血管紧张素II受体拮抗剂1972 发现肽类ACE抑制剂1975 发现卡托普利1988 发现氯沙坦,二、药物靶标与新药发现,19471967 NIH关于冠心病的流行病学调查,发现胆固醇是冠心病的罪魁祸首。19681974 美、日、意、荷、芬、希腊、南斯拉夫联合流行病学调查，进一步证实胆

3、固醇是冠心病的罪魁祸首。19721974 证实羟甲基戊二酰辅酶A还原酶是胆固醇合成的限速酶。1976 发现美伐他汀。,三、新药发现的主要途径,1、意外发现 60 年代，Rosenborg发现铂电极周围的铂电解产物能抑制大肠杆菌的繁殖，但不影响其生长。1969，证实顺铂有抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问世。,铂配合物 cisplatin,三、新药发现的主要途径,1、意外发现 80年代，刘耕陶等希望合成五味子丙素，用于治疗肝炎，但由于结构鉴定错误，合成了其中间体联苯双酯，后来，成为降转氨酶新药，而五味子丙素并无作用。,联苯双酯,三、新药发现的主要途径,2、药物筛选（1）原始时期的筛选 神农尝百草（

4、2）传统药物筛选 由于发现偶氮染料百浪多息有抗菌作用，故对各种偶氮染料进行广筛，发现了磺胺类抗菌药物。此外还有培养细胞筛选、离体组织器官筛选、动物模型筛选。,百浪多息prontosil,三、新药发现的主要途径,2、药物筛选（3）高通量筛选 分子和细胞水平筛选模型建立 样品库的建立和样品制备技术 自动化操作技术 实验结果的检测 筛选数据的获得 数据处理 结果分析和先导化合物或候选药物的确定,三、新药发现的主要途径,3、定向发掘（1）从已知药理作用的植物中分离有效成分,吗啡morphine,镇痛新pentazocine,哌替啶pethidine,三、新药发现的主要途径,3、定向发掘（2）已知生化物

5、质为基础发现先导化合物,组胺histamine,西咪替丁ximetidine,三、新药发现的主要途径,3、定向发掘（2）已知生化物质为基础发现先导化合物,5-羟色胺serotonin,吲哚美辛 indomethacin,三、新药发现的主要途径,4、药物设计（1）已知受体三维结构,天冬氨酸蛋白水解酶水解HIV蛋白肽键示意图,取代环脲能和酶中的底物结合部位结合，阻断酶的水解功能,三、新药发现的主要途径,4、药物设计（1）已知受体三维结构,天冬氨酸蛋白水解酶药效团的空间距离,计算机搜索化合物三维数据库，发现取代双香豆素对该酶有强效,三、新药发现的主要途径,4、药物设计（1）已知受体三维结构 三维结构

6、搜索法 模板定位法 原子生长法 分子碎片法 动力学计算法,三、新药发现的主要途径,4、药物设计（2）未知受体三维结构,H1受体阻滞药的三维药效基团,苯海拉明diphenhydramine,特菲那定 terfenadine,三、新药发现的主要途径,4、药物设计（2）未知受体三维结构 活性类似物法 药效基团模型法 假想受体点阵法 分子形状法 比较分子场法,三、新药发现的主要途径,4、药物设计（3）从代谢物中发现先导化合物,保泰松,代谢产物1,代谢产物2,磺吡酮silfinpyrazone(抗痛凤药）,代谢产物1抗炎作用强代谢产物2促进尿酸排泄,三、新药发现的主要途径,4、药物设计（4）从药物的副作

7、用中寻找先导化合物,磺胺异丙嗪二唑，在临床使用时，发现有降血糖副作用,格列吡嗪 glipizide,格列齐特 gliclazide,三、新药发现的主要途径,5、先导化合物优化（1）天然化合物简化,吗啡 吗啡喃类 苯并吗啡烷类 哌替定,三、新药发现的主要途径,5、先导化合物优化（2）合成类似物 日本武田公司发现AngII受体拮抗剂S8308 美国度邦公司进行类似物研究，发现氯沙坦,Lead compoundS-8307 X=Cl IC50=40mS-8308 X=NO2 IC50=15m,EXP6155 IC50=1.2mED30(i.v)=10 mg/kg,EXP6803 IC50=0.12m

8、ED30(i.v)=11 mg/kg,EXP6803 IC50=0.23mED30(i.v)=3.7 mg/kgED30(p.o.)=11 mg/kg,Losartan IC50=0.12mED30(i.v)=0.8 mg/kgED30(p.o.)=0.59 mg/kg,三、新药发现的主要途径,5、先导化合物优化（3）连接两个药物或药效基团 瑞士Roche公司研制的Ro-23-9424由氟罗沙星和头孢噻肟二药连接而成,三、新药发现的主要途径,5、先导化合物优化（4）定量构效关系QSAR 日本人古贺弘等以4喹诺酮3羧酸为基础，以R1,R6,R7,R8H为先导，引入不同取代基，以对大肠杆菌的抑菌活

9、性为指数，进行构效关系研究，研发出诺氟沙星。,4喹诺酮3羧酸,诺氟沙星 norfloxaxin,三、新药发现的主要途径,5、先导化合物优化（5）三维定量构效关系3DQSAR,三、新药发现的主要途径,6、生物药物（1)生化药物（2)基因工程药物（3)基因药物（4)抗体及疫苗（5)诊断试剂,四、创新药物的类型,1、改变药物应用形式的创新药物（1）新剂型，（2）新复方制剂 2、部分创新药物（1）作用机制相同而化学结构不同 如：硝苯吡啶和地尔硫唑（2）作用机理相同而且化学结构与已知药物类似 如：青霉素和半合成青霉素,络沙坦的发现（3）药物的新作用 如：伟哥治疗阳痿，阿司匹林治疗心血管系统疾病,四、创新

10、药物的类型,3、完全创新药物（1）独特的适应症 可治疗缺乏有效治疗药物的疾病（2）独特的作用机理 比如神经元凋亡的机理，神经元、心肌细胞再生的机理（3）新的作用靶点 人类基因组计划和蛋白组学将导致新药物靶点发现（4）新化学结构 如头孢类抗生素对于青霉素类抗生素（5）其他 如代谢方式不同的药物,五、发现药物靶标的主要方法,1、分子流行病学调查 2、人类遗传学研究 3、人类功能基因组学 4、蛋白组学 5、生物信息学 6、药理学（最重要的途径）7、模式动物,六、创新药物研发的基本过程,1、疾病分子靶标的发现 2、药物靶标的选择 3、筛选模型的构建 4、活性筛选、发现先导化合物 5、确定候选药物 6、制药工艺研究（合成工艺、制剂工艺）7、临床前评价（质量控制、药效学、毒理学、药代动力学、一般药理学）8、临床评价（IIV期临床试验）,振兴民族制药工业,祝大家学业有成,