抗癌新方法光动力治疗与福大赛因共64张课件.ppt

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1、光动力治疗与福大赛因,2019.3.12,光动力治疗与福大赛因2019.3.12,福大赛因临床前医学研究,福大赛因光敏剂,光动力治疗概述,福大赛因临床前医学研究福大赛因光敏剂光动力治疗概述,一、光动力治疗（PDT）,一、光动力治疗（PDT）,微血管损伤与循环障碍 缺血与缺氧,直接杀伤肿瘤细胞,免疫反应,杀伤效应,三种基本作用的综合效应,微血管损伤与循环障碍 直接杀伤肿瘤细胞免疫反应 杀伤效应三种,表1 常规肿瘤治疗方法的副作用比较,项目Item手术Surgery放疗Radiothera,资料来源：美国Thompson Cancer Survival Center,表2 美国食道癌手术与PDT治

2、疗的比较,PDT费用更低,分类手术PDT（使用血卟啉衍生物Photofrin）治疗方式,光动力治疗的适应症,早期癌和癌前病变 可以获得根治中晚期癌 解除或缓解梗阻 缩小肿瘤，赢得手术机会 改善生存质量、延长生命,光动力治疗的适应症早期癌和癌前病变,吸收一定波长的光,发射荧光,内部转换,系间窜跃,发射磷光,产生单线态氧或发生电子转移,光 动 力 治 疗(PDT),1,8,吸收一定波长的光发射荧光内部转换系间窜跃发射磷光产生单线态氧,对正常组织的损伤小，毒性低；,对不同类型癌病适应性广；,可消灭隐性癌病灶；,技术与设备相对简单。,可保护容貌及重要器官功能；,PDT的特点,对正常组织的损伤小，毒性低

3、；对不同类型癌病适应性广；可消灭隐,光 敏 剂 的 发 展,第一代光敏剂：血卟啉衍生（HPD）、二血卟啉醚（DHE）和 Porfimer sodium（Photofrin，也即Photofrin）等。,第二代光敏剂：大多为卟啉、卟吩类化合物的衍生物，金属酞菁、稠环醌类化合物、以及生物体内合成卟啉的原初化合物-氨基乙酰丙酸(ALA)等等。,第三代光敏剂：在第二代光敏剂上通过共价或非共价键合引入一些具有生物特性的化学物质,如氨基酸、蛋白质(多肽、血清蛋白等)、糖、多聚体和脂质体等。,光 敏 剂 的 发 展第一代光敏剂：第二代光敏剂：第三代光敏,国内外现状,国内：,喜泊分（Hiporfin）重庆市华

4、鼎现代生物制药有限责任公司,血卟啉注射液(Hematoporphyrine Injection),目前临床上使用的抗癌光敏剂,国内外现状国内：喜泊分（Hiporfin）血卟啉注射液目前临,国外：,Photofrin英国AXCAN制药公司,血卟啉衍生物（HpD）(Haematoporphyrin Derivative),国外：Photofrin血卟啉衍生物（HpD）(Haem,体内生物合成的卟啉的原始物质,ALA-氨基乙酰丙酸(-aminoevulinicacid)美国、挪威批准,体内生物合成的ALA-氨基乙酰丙酸,治疗用激光波长：652 nm开发：Scotia Quantanova,Fosca

5、n,四（间苯酚）二氢卟酚,m-THPCBiolitec Pharma ltd.,治疗用激光波长：652 nmFoscan四（间苯酚）二氢卟,选择性差,红光区吸收弱,需严格避光,缺点,选择性差红光区吸收弱需严格避光缺点,(m-THPC,Foscan),Absorption/AU,Wavelengh/nm,652 nm,mTHPC(Foscan),(m-THPC,Foscan)Absorption/,目前正在进行临床研究的酞菁类抗癌光敏剂,在俄罗斯激光医学国家研究中心进入最后一期临床研究。治疗用激光波长：670nm,Photosens,磺化酞菁氯化铝衍生物俄罗斯莫斯科有机中间体和染料研究所（NIO

6、PIC）,目前正在进行临床研究的酞菁类抗癌光敏剂在俄罗斯激光医学国家研,目前 I 期临床研究治疗用激光波长：670 nm,硅酞菁衍生物美国凯斯西储大学和克利夫兰大学医院的爱尔兰癌症研究中心,Pc 4,目前 I 期临床研究硅酞菁衍生物Pc 4,我国第一个.1类抗癌光敏剂 治疗用激光波长：670 nm,福大赛因,治疗用激光波长：670 nm,商品名：福大赛因(Photocyanine)通用名：舒他兰锌（Suftalan zinc)化学名：二磺酸基二邻苯二甲酰亚胺甲基酞菁锌二钾盐 英文化学名：disulfonato diphthalimidomethyl phthalocyaninato zinc

7、di-potassium salt 汉语拼音：FUDASAIYIN 分子式：C50H24N10O10S2K2Zn.8H2O（简式：ZnPcS2P2）分子量：1276.63 化学结构式：,我国第一个.1类抗癌光敏剂福大赛因 治疗用,获两项国家发明专利,获两项国家发明专利,药剂量低,治疗波长为670nm，对组织穿透深度较为理想,稳定性好,组成确定，结构明确,治疗窗口大,福大赛因的优点,皮肤光毒性低，无需严格避光,暗毒性低,药剂量低治疗波长为670nm，对组织穿透深度较为理想稳定性好,毒理学研究,药代动力学研究,一般药理学研究,药效学研究,其它,福大赛因临床前医学研究,体内抗肿瘤活性,体外抗肿瘤活性

8、,毒理学研究药代动力学研究一般药理学研究药效学研究其它福大赛因,福大赛因 及喜泊分对肿瘤细胞及正常细胞的暗毒性作用,体外细胞暗毒性,药 物IC 50(g,体外抗肿瘤活性,IC50(g/ml)喜泊分福大赛因KB（人口腔上皮癌细胞,福大赛因及Photofrin 对小鼠肝癌H22肿瘤生长抑制作用,体内抗肿瘤活性,组别剂量动物数（只）体重（g）（XSD）瘤重（XSD）抑,福大赛因及喜泊分对小鼠肉瘤S180肿瘤生长抑制作用,体内抗肿瘤活性,组别剂量动物数(只)体重(g)瘤重 抑制率(kg)开始结束开,福大赛因及喜泊分对小鼠宫颈癌U14肿瘤生长抑制作用,体内抗肿瘤活性,组别剂量动物数(只)体重(g)瘤重

9、抑制率(kg)开始结束,福大赛因对人结肠癌COLO 205裸鼠异种移植瘤生长抑制作用影响,体内抗肿瘤活性,福大赛因对人结肠癌COLO 205裸鼠异种移植瘤生长抑制作用,毒理学研究,药代动力学研究,一般药理学研究,药效学研究,其它,福大赛因临床前医学研究,毒理学研究药代动力学研究一般药理学研究药效学研究其它福大赛因,静脉注射福大赛因0.5和2.0mg/kg后，对小鼠一般行为表现及活动无明显影响,静脉注射福大赛因0.15和0.6mg/kg对麻醉猫的血压、心率、心电及呼吸频率均无明显影响,试验结果提示福大赛因对实验动物的精神神经系统、心血管系统和呼吸系统无明显的影响,一般药理学研究,静脉注射福大赛因

10、0.5和2.0mg/kg后，对小鼠一般行为表,毒理学研究,药代动力学研究,一般药理学研究,药效学研究,其它,福大赛因临床前医学研究,毒理学研究药代动力学研究一般药理学研究药效学研究其它福大赛因,福大赛因在荷瘤小鼠体内药代动力学和组织分布,雄性和雌性荷瘤小鼠尾静注2mg/kg福大赛因，血清药-时曲线符合静注开放二室模型。分布相半衰期（T1/2）分别为2.77h、2.66h，消除相半衰期（t1/2）分别为34.07、41.33h。荷瘤小鼠注福大赛因后，肝分布最多，其次为肠组织。生殖器官内也有较高的分布。脑、肌肉、眼球分布很少，其它组织处于中间。小鼠性别对药代动力学和组织分布的影响不明显。,建议光照

11、时间：给药后648小时,药代动力学研究,福大赛因在荷瘤小鼠体内药代动力学和组织分布雄性和雌性荷瘤小鼠,毒理学研究,药代动力学研究,一般药理学研究,药效学研究,其它,福大赛因临床前医学研究,急性毒性试验,长期毒性试验,皮肤光毒性试验,眼毒性试验,毒理学研究药代动力学研究一般药理学研究药效学研究其它福大赛因,福大赛因腹腔注射对小鼠急性毒性的LD50为51.57mg/kg；福大赛因静脉注射对小鼠急性毒性的LD50为49.98mg/kg。,福大赛因腹腔注射和静脉注射给药对KM小鼠的急性毒性试验,急性毒性试验,福大赛因腹腔注射对小鼠急性毒性的LD50为51.57mg/k,福大赛因高剂量（4.0 mgkg

12、-1，相当于人拟用剂量40倍）时中毒的靶器官为肝脏,造成肝脏可逆性损伤。在相当于人拟用剂量25倍时未见对大鼠有明显毒性作用。安全剂量为1.00 mgkg-1。,Wistar大鼠长期毒性试验,长期毒性试验,福大赛因高剂量（4.5 mgkg-1，相当于人拟用剂量45倍）时对动物出现一定的毒性作用，中毒的靶器官为肝脏。在相当于人拟用剂量515倍时未见对Beagle狗有明显毒性作用。安全剂量为1.5 mgkg-1。,Beagle狗长期毒性试验,福大赛因高剂量（4.0 mgkg-1，相当于人拟用剂量40,皮肤光毒性试验,KM小鼠静脉注射福大赛因皮肤光毒性试验,福大赛因（2 mg/kg体重，相当于拟用临床

13、剂量20倍）给药后2天无明显光毒性；福大赛因（5 mg/kg体重，相当于拟用临床剂量50倍）给药后7天无明显光毒性；福大赛因光毒性在强度和持续时间上都明显低于喜泊分。福大赛因产生光毒性的饱和光强度约为20 mW/cm2。,皮肤光毒性试验KM小鼠静脉注射福大赛因皮肤光毒性试验福大赛因,眼毒性试验,SD大鼠静脉注射福大赛因眼毒性试验,福大赛因（2mg/kg体重，相当于拟用临床剂量20倍）给药后无明显眼毒性作用。,眼毒性试验SD大鼠静脉注射福大赛因眼毒性试验福大赛因（2mg,毒理学研究,药代动力学研究,一般药理学研究,药效学研究,其它,福大赛因临床前医学研究,毒理学研究药代动力学研究一般药理学研究药

14、效学研究其它福大赛因,其它：过敏性、溶血性和局部刺激性试验,福大赛因对豚鼠的全身用药的过敏性试验福大赛因给豚鼠全身用药，无致敏反应。福大赛因对兔血的溶血性试验 福大赛因无溶血作用。福大赛因对兔耳缘静脉的血管刺激性试验 福大赛因对穿刺损伤的血管壁局部有刺激性，在距穿刺点2cm后消失。,其它：过敏性、溶血性和局部刺激性试验福大赛因对豚鼠的全身用药,其它：致突变试验,沙门氏菌诱变性试验 福大赛因对四种测试菌株均无致基因突变作用。小鼠静脉注射福大赛因骨髓嗜多染红细胞微核试验 福大赛因对昆明种小鼠无致骨髓嗜多染红细胞微核形成作用。对CHL细胞的染色体畸变试验 福大赛因在50400/ml浓度范围内未见诱发

15、CHL细胞染色体畸变率增高。,其它：致突变试验沙门氏菌诱变性试验,在相同的给药剂量下，提高光照剂量可相应提高抑瘤率。,组 别：给药组2mg/kg(72J/cm2,12min)器 官：瘤组织病 变：大片瘤组织坏死染 色：H.E倍 数：10,组 别：给药组2mg/kg(108J/cm2,18min)器 官：瘤组织病 变：大片瘤组织坏死染 色：H.E倍 数：20,组 别：给药组2mg/kg(144J/cm2,24min)器 官：瘤组织病 变：大片瘤组织坏死染 色：H.E倍 数：20,不同剂量福大赛因给药及670nm激光照射对S180肿瘤抑制作用比较,其它：药剂量与光剂量,在相同的给药剂量下，提高光照

16、剂量可相应提高抑瘤率。组,组 别：给药组2mg/kg(108J/cm2,18min)器 官：瘤组织病 变：大片瘤组织坏死染 色：H.E倍 数：20,组 别：给药组4mg/kg(108J/cm2,18min)器 官：瘤组织病 变：大片瘤组织坏死染 色：H.E倍 数：20,在相同的光照条件下，提高给药剂量可相应提高抑瘤率。,其它：药剂量与光剂量,不同剂量福大赛因给药及670nm激光照射对S180肿瘤抑制作用比较,组 别：给药组组 别：给药组在相同的光照条件下，,其它：光功率密度与光照时间对肿瘤抑制作用影响,当给药剂量和光剂量相同时，照光方式影响对肿瘤的抑制作用。,其它：光功率密度与光照时间当给药剂

17、量和光剂量相同时，照光方式,在照光72小时后对肿瘤深部纵向解剖观察到，福大赛因光照治疗致局部组织坏死反应的深度在5.77.5mm之间。,其它：福大赛因对肿瘤组织穿透作用,在照光72小时后对肿瘤深部纵向解剖观察到，福大赛因光照治疗致,福大赛因、photofrin及喜泊分的比较,福大赛因与Photofrin及喜泊分的比较,福大赛因、photofrin及喜泊分的比较光敏剂福大赛因ph,福大赛因I期临床试验耐受性试验小结,福大赛因I期临床试验耐受性试验小结,一般资料：从2009年3月30日收治第一位患者起到2019年1月12日，共入组 22名患者，其中男17例，女5例，年龄33-67岁，平均57.5岁

18、，ECOG评分为0-1分。病种分类：复发性NPC 9例，食管癌7例，胃或贲门癌 3例，皮肤癌2例，喉癌1例。结果:CR4例（18.2%），PR7例（54.6%），SD3例（22.7%），PD1例（4.5%）,一般资料：从2009年3月30日收治第一位患者起到2019年,局部疗效的初步判断:,福大赛因临床初步观察具有一定的疗效，尤其对表浅的病灶可达到治愈的目的；0.5 mg/kg剂量组出现剂量限制性毒性:3级疼痛，0.33mg/kg 为MTD,故推荐安全剂量为0.2 mg/kg；给药后未观察到皮肤光毒性；对有肝脏疾病的患者肝功能会有影响，对肾功能无明显影响;用药后对生命体征及血液系统无明显影响，

19、但PDT后可有发热、WBC升高；未观察到神经毒性,局部疗效的初步判断:福大赛因临床初步观察具有一定的疗效，尤,关于II期临床试验的建议推荐的剂量为 0.2mg/kg，静脉滴注1hr 光照的时间 为给药后243hr 功率密度150/c，照射时间20-30min，能量密度180-270J/c,空腔脏器肿瘤建议按300J/cm 受试病种为消化道癌（食管癌、贲门及胃癌、直肠癌），鼻咽癌，皮肤癌，支气管癌及泌尿生殖道癌。给药后7天内避免太阳光直射,关于II期临床试验的建议推荐的剂量为 0.2mg/kg，静,部分受试者图片介绍,004，陈榕，女，40岁 诊断：NPC放疗后复发 简要病史：04年因涕血诊为“

20、鼻咽低分化鳞癌”在当地医院行根治性放疗，2月前复查鼻咽镜并活检示复发诊疗经过：于6月25日入院，7月2日用药0.1 剂量组，光动力治疗后局部轻度疼痛，未用药，复查内镜明显好转于7月23日出院，2月前回我院复查MRI未见肿瘤，复查内镜局部亦未见肿瘤，诊治愈，患者体重增加10多斤,部分受试者图片介绍004，陈榕，女，40岁,治疗前鼻咽左侧壁肿物,治疗前鼻咽左侧壁肿物,治疗后7天,治疗后7天,治疗后21天,治疗后21天,治疗后3个月复查,治疗后3个月复查,006，黄海燕，男，58岁 诊断：食管癌术后复发 简要病史：5年前因吞咽困难诊“食管鳞癌”在当地医院行手术切除，3月前复查胃镜并活检示吻合口复发诊

21、疗经过：于8月10日入院，8月18日用药0.2，光动力治疗后出现明显疼痛，予曲马多及吗啡注射，光动力治疗3天后胸痛缓解.治疗后3天复查间接胆红素升高（6.4umol/L升至15.9umol/L），治疗后7天恢复正常.出院时复查内镜局部肿瘤缩小,006，黄海燕，男，58岁,治疗前,治疗前,治疗后7天,治疗后7天,治疗后21天,治疗后21天,011，杨两喜，男，56岁 诊断：食管癌肺转移两程化疗后 简要病史:半年前曾因吞咽困难诊“食管鳞癌并肺转移”行化疗2程.后服中药治疗诊疗经过：于12月19日入院，于12月24日用药0.33，光动力治疗过程中患者局部疼痛明显，治疗后立即注射曲马多，复查内镜肿物明显缩小，出院后患者吞咽有改善，局部轻度疼痛,011，杨两喜，男，56岁,治疗前,治疗前,治疗后7天,治疗后7天,治疗后21天,治疗后21天,themegallery,Thank You!,themegalleryThank You!,谢谢！,供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉漠堑脊髓灰质炎(讲课2019)脊髓灰质炎(讲课2019),谢谢！供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸,