中枢神经信号微电子技术检测.docx

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1、中枢神经信号微电子技术检测、处理与重建研究中枢神经信号微电子技术检测、处理与重建研究*国家自然科学基金项目（69825101、30270391、30070255）和重大研究计划重点项目（90377013）。 王志功1王志功：德国工学博士，东南大学无线电系博士生导师, 电路与系统学科带头人，射频与光电集成电路研究所所长，教育部长江学者特聘教授；国家杰出青年科学基金获得者，国家863计划光电子主题专家组专家。目前研究领域包括射频IC，超高速IC和生物体植入式IC。2 吕晓迎：德国牙科医学博士，东南大学生物医学工程系博士生导师，中国生物医学工程学会生物材料委员会委员。目前主要研究领域为生物材料及其生

2、物相容性。3 顾晓松：医学博士，博士生导师，江苏省神经再生重点实验室主任，南通大学校长；目前主要研究领域为神经再生。，吕晓迎2 ，顾晓松3（1东南大学射频与光电集成电路研究所，南京 210096; 2东南大学生物医学工程系吴健雄实验室，南京 210096; 3南通大学江苏省神经再生重点实验室，南通 226001）摘 要：介绍国内外利用微电子技术实现中枢神经信号检测、处理与再生的研究状况与进展。研究神经电信号检测的电极装置、中枢神经电信号处理和功能控制的专用集成电路、远端神经信号再生的刺激装置、生物体植入式芯片的供电方式、低功耗电路的设计技术一系列技术，电极装置、生物体植入式芯片和刺激装置的生物

3、相容性和显微植入手术等一系列课题。关键词：中枢神经功能重建；生物体嵌入式集成电路；生物材料生物相容性；植入手术851. 引言21世纪将是信息技术与生命科学竞相争辉的世纪。作为信息技术基础的微电子技术持续高速发展，集成电路的特征尺寸已进入0.1 mm左右的深亚微米阶段，电路的规模从超大规模（VLSI）发展到了系统芯片（SOC），CPU的晶体管数已超过4000万，单个芯片可以存储的信息量是一本百科全书，不久就可相当于人的大脑。这样，依靠微电子、光电子技术的支持、借助无线通信和光纤通信的集成发展和计算机与互联网技术的普及应用，信息技术越来越与人类的社会活动密切关联。同时，信息科学技术与生命科学技术相

4、结合，孕育着一系列跨学科的研究课题。我们的研究项目属于这类跨学科研究。本论文探讨以系统芯片为核心的电子信息处理系统与生物神经系统相关联的科学和技术问题。目标是设计一个可以嵌入生物体内、与生物的神经系统相联接的微电子系统，完成生物信息检测，处理和/或再生刺激之功能，实现生物信号的监测或神经功能重建之目的。2. 神经信号重建原理与实现生物的神经系统之所以可以与电子信息系统实现关联，最主要的是存在着生物电现象。神经纤维某一点受到刺激，当强度达到某一阈值时，这一点在化学上就产生离子通透性变化，导致细胞膜电位发生变化。利用一个适当的电极采集该电位变化信号，就实现了神经信号的检测或称记录1。另一方面，可以

5、以电的方式刺激生物体，以达到某种功能上的恢复。国外早在50年前就已经开始实验电刺激的方式实现生物体功能恢复的目的1。国内多个研究团体分别在不同方面对神经电信号记录或/和神经功能重建的理论和技术做出了贡献2-6。神经的损伤与再生一直是神经科学研究中的一项重要课题，是神经科学家孜孜不倦、深入探讨的领域。真正意义上的神经再生应当是中断的神经沿着近端和远端生理的通路、通过神经细胞的分裂增殖自动生长而导致神经的再连通。这个领域的研究属于生物医学的范畴。目前的研究表明，中枢神经损伤后的再生极为困难，迄今为止，此项研究工作并未取得突破性进展，尤其是从实验室的研究到临床应用，更有一个艰难的历程7。正常情况下，

6、在中枢神经系统内，大脑皮层神经元可通过下行的传导通路控制脊髓神经元。一般认为，该通路由脑神经元（上神经元）和脊髓神经元（下神经元）两级神经元组成。脊髓受损后，虽然上、下神经元之间联系中断，患者出现肢体功能障碍，但神经元仍然存在。这就为脊髓神经功能重建提供了物质基础和实现可能。因此，本文拟将电子信息的集成电路芯片与神经生物学交叉结合，利用中枢神经传导束受损后上下神经元功能尚能恢复的可能性，研究出能够植入哺乳动物脊髓内与神经断端耦合、实现神经信号再生的芯片，达到神经功能重建的目的。3. 神经信号电子再生系统图2 神经信号电子再生系统功能框图如图1所示，利用微电子技术实现神经功能重建的基本思想是：利

7、用电极由脊髓神经束近端，即上神经元检测来自大脑的运动控制信号，采用植入的微电子器件对信号进行处理后，再通过电极将信号传导至下神经元，实现神经功能重建。根据上述讨论，进一步构思出图2所示的神经信号电子再生系统功能框图。首先在受损神经纤维的近端施加神经信号检测电极，检测到的微弱神经信号然后送入一个专门设计的放大器，放大到一定电平后送入神经信号处理器，进行神经信号的识别和提取。接下去用提取出来的神经信号去控制功能电刺激（FES：Function Electric Stimulation）信号发生器。最后将FES信号施加到刺激电极上，从而将信号传递给脊髓运动神经元。这一系统与通信系统中的信号电子再生系

8、统非常相似。那里，来自无线或有线信道（包括光纤）的电磁信号通过检测器转换成电流/电压信号，经过放大和再生处理，加到一个发射电路，重新转换上神经元微电子器件下神经元图1 利用微电子技术实现神经功能重建的基本构思成电磁信号。所不同的是信道信号形式与相应的检测/激励器件。事实上，如果图2中用一个示波器或绘图仪一类的信号记录显示装置代替刺激信号发生器以后部分，该系统就是一个神经信号记录显示系统。如果用一个人工神经信号发生器代替神经信号处理器以前部分，该系统就是一个人工的神经功能电刺激系统。根据图2列出神经功能有源再生系统的研究内容：1) 研究神经信号检测、处理和刺激的原理，建立相应的数学模型；2) 设

9、计并制造神经信号检测和产生刺激的电极；3) 设计并制造体内植入用生物信息处理系统芯片；4) 系统芯片与信号检测用神经信号传感器和神经功能电刺激器（FES）混合集成或单片集成神经信号再生微电子模块；接口插头5) 研究神经信号再生微电子模块的生物相容性；图3 德国IBME研究的双面10接触点杆式神经电极整体外形和端头部分的放大照片6) 实施神经信号再生微电子模块植入生物体的手术；7) 动物实验与临床实验。下面对上述内容详细加以讨论。4. 中枢神经信号的检测与刺激解决神经信号再生的首要问题是神经信号的检测问题。由于神经信号的传输过程存在电量即电位的变化，利用一对电极检测神经上的电位变化信号，就获得了

10、所对应的神经信号。另一方面，利用一个电子装置产生一个类似于神经动作电位波形的电信号通过一对刺激电极作用于神经纤维膜，使其产生离子通透性和电位变化，可以实现神经信号的生成和控制。将检测电极和刺激电极与一个信号处理芯片连接成一个整体，把运动信号传递给脊髓运动神经元，就构成一条中枢神经信号通道。如果在脊髓运动神经元上刺激产生的脉冲信号与正常神经相同或近似，即可实现功能重建。用来实现生物信号接收和刺激的装置通常是一对或一组金属电极。每个电极在离子导电系统与电子导电系统间形成一个界面。可以认为，在电极电解质界面上发生的从离子导电向电子导电的转换是一种能量转换过程，因而，生物电极也可以认为起着还能作用。作

11、为与神经接口、以分立器件形式制作的单电极有金属（金、铂、铱等）丝，多电极形式有杆式(staff)、书本式(book-type)、外膜式(epineural)、螺旋式(helix)、内置式(intraneural) 8和卡肤式(cuff)多种。它们多与微电子电路混合集成应用。图4 德国IBME研究的12接触点卡肤式神经电极基本结构图3为我们从德国弗朗霍夫生物医学工程研究所（IBME）得到的双面25接触点杆式神经电极的整体外形和端头部分的照片9。这种利用微电子工艺制造的电极有两大特点：一是可批量制造, 检测或刺激通道数目可大量设置，二是结构简单，可以插入到神经纤维之间检测差动和多相神经信号或向神经

12、提供差动和多相刺激。图4为我们从德国IBME得到的12接触点的卡肤式神经电极9。将这种电极套在脊神经外侧，可望同时获得四路差动的神经信号。卡肤式神经电极的特点包括：1) 套管式造型与神经纤维形状匹配；2) 手铐式套夹手术操作可以在不损伤神经纤维的前提下达到与神经纤维牢牢抓住、紧密接触的效果；3) 神经信号的近距离差动检测方式可减小其它信号的干扰。5. 神经信号处理集成电路关于芯片的电路设计，主要解决六个关键问题：(1) 由神经信号接收获得的微弱电信号（10mV）的放大问题；(2) 生物电信号处理问题；(3) 远端神经大幅度功能电刺激FES信号的产生问题; (4) 芯片的电源供给问题; (5)

13、电路结构和输入输出直流电平控制问题; (6) 芯片的功耗控制问题。以下分别加以讨论。5.1 神经信号放大神经信号源本身是高内阻的微弱信号源。通过检测电极获得的电压幅度在微伏量级。同时，高内阻神经信号源本身由于生物体内的各种生理活动具有相当大的噪声和干扰。这个问题可以通过设计高灵敏度、低噪声的放大器得以解决。采用0.6mm CMOS工艺设计，我们已经设计了一种1.8 V电源高增益甚低功耗生物医学用CMOS运算放大器，开环增益70.6dB，增益带宽积3.42 MHz，功耗小于20mW。然而，由于神经信号的频谱集中在4004000 Hz的低频段，这里有源半导体器件特别是CMOS器件的1/f噪声电平很

14、高，高灵敏度、低噪声神经信号前置放大器的设计仍是富有挑战性的课题。5.2 生物电信号处理尽管神经信号本质上是具有非平稳特性的生理信号，但当反映生理变化的信号通过电极检测并以电信号表达之后, 进一步的处理问题就属于电信号的处理问题。这一方面有足够多的方法、技术和电路。仅就中枢神经信号的有源再生而言，可以通过插入模数变换、数字信号处理和数模变换的处理方法。为了简化电路和减小功耗，采用信号放大加滤波的传统的模拟信号处理方法可优先考虑。5.3 远端神经大幅度功能电刺激FES信号的产生FES信号发生电路的功能是输出足够大的电流和电压。考虑到刺激电极与神经组织组成的二端口网络输入电阻的不确定性，通常采用恒

15、流刺激的形式。这与光通信中发光二极管或激光器的驱动电路类似。但设计FES信号发生电路的难点在于高输出电压（510 V）。5.4 芯片电源首先要排除自带电池的方式，因为不可能通过反复手术更换电池。其次要排除通过金属连线外接电池的方式，因为这样会产生透出皮肤的引线弯曲、折断、拉出、影响洗浴、产生感染等种种问题。因此，只有采用无线连接的能量传递方式。其中，电磁感应的方式具有如下优点：i）芯片完全植入体内,不会产生透出皮肤的引线弯曲、折断、拉出、影响洗浴、产生感染等种种问题；ii）电磁感应与电子系统完全兼容，电磁感应不仅可以传递能量，同时可以传递信息；iii）不会引起美观问题。作为电磁感应的原初实验，

16、我们利用常规的铝金属CMOS工艺在2mm2mm的芯片面积上设计出了图5所示的8+8匝对称结构接收线圈与整流电路。初测表明，该芯片在20 MHz到200 MHz的频率范围内，可得到数百毫伏特的整流输出直流电压。更高电压可以通过增加感应效率、增加线圈匝数和采用倍压整流技术获得。目前，我们可以采用深亚微米的CMOS工艺，其工作电源电压可以降到3伏以下。另一方面利用这些深亚微米射频CMOS的铜布线工艺, 增加芯片尺寸和线圈匝数, 就能在可接受的芯片面积内获得伏特量级的感应电压,整流滤波后为电子电路提供直流供电电压。因此可以在植入芯片上完全可以通过片上电感从体外的发射机获得所需要的能量。图5接收线圈与整

17、流电路测试芯片5.5 电路结构和输入输出直流电平控制问题在生物体功能电刺激实验中遇到的难题之一是由受刺激组织的疲劳而引起的机能退化。为了解决这一难题，需要发现更为柔性的刺激机理，降低刺激电压和电流。其次应该考虑的是降低受激组织的静态负荷，即降低直流偏置。因此电路的输入输出在神经信号静态时应该保持在0电平上。根据这一要求，电路应该具有对称差动结构，采用等值双电源供电，并需要对直流偏置进行失调控制。可以借鉴的是高精度运算放大器的电路设计技术。5.6 芯片的功耗控制由于能量自体外以电磁感应方式获得，制作在芯片上的平面感应线圈面积受芯片限制，感应到的能量将非常有限。为了芯片有效工作，必须采用低功耗电路

18、设计。为达到这一目的，采用低功耗的深亚微米CMOS工艺是极为有益的。然而，在目前的技术条件下，远端神经组织的电刺激需要一个510V的输出电压，其发生电路应该采用耐高压的器件。这需要一种能同时提供低电压低功耗和高电压MOS器件的工艺。高压CMOS工艺的横向扩散型MOS即LDMOS器件可以承受几十伏的高压。6. 植入芯片生物相容性微电子系统在植入生物体之前，必须进行生物相容性检验。国外文献资料10和我们所完成的细胞培养初步实验均表明，硅芯片的基底材料本身没有毒性。但是，纳米结构多孔硅对小鼠神经细胞B50的黏附性和活性更具优势。这表明，硅和封装材料的生物相容性问题，可通过材料选择或材料改性加以保证。

19、可以采用在硅片和其它封装材料表面形成天然羟基磷灰石薄膜、形成天然羟基磷灰石薄膜与天然高分子材料壳聚糖混合薄膜。吕晓迎等已对天然羟基磷灰石薄膜与壳聚糖薄膜的制备及其生物相容性进行了初步研究11,12。7. 芯片植入手术芯片植入问题包括神经信号检测电极和刺激电极与神经纤维束及组织的耦合问题。采用卡肤式或其它神经电极，通过充分增加电极与神经束断端（近侧端）的接触面，可以最有效检测或发送出需要的神经信号。鉴于神经束的直径约几十微米几毫米，并且有周围组织包围，它们的识别和分离、它们与电极的接触与固定等操作都是非常精细的，需要在手术显微镜下，由经验丰富、操作娴熟的手术医生来完成。这一方面，顾晓松等利用人工

20、组织神经移植物对狗坐骨神经缺损修复进行的实验研究8和利用人工组织神经移植物对大鼠周围神经缺损修复进行的实验研究13为本课题的研究积累了经验。8. 结束语将微电子技术与神经生物学相结合,以植入芯片去探索中枢神经损伤后的功能重建对中枢神经受损引起肢体瘫痪病人的康复和生物信息系统与电子信息系统的跨系统集成芯片的研究具有重要意义。该研究涉及神经信号检测和再生刺激电极的设计与制造、神经信号放大与处理集成电路的设计与制造、生物体植入装置生物相容性研究和植入手术、动物实验与效果评价等一系列课题。对这些课题的研究需要通过跨学科的合作，共同为中枢神经损伤后的功能重建提供可行性。参考文献：1 J. C. Lill

21、y, et al. Brief, noninjurious electric waveform for stimulation of the brain. Science, 1955, 121: pp.468-469.2 M. Cheng, et al. Design and implementation of a braincomputer interface with high transfer rates IEEE Trans. Biomed. Eng., 2002，49：pp.11811186.3 Xiaorong Gao, et al. A BCI-Based Environment

22、al Controller for the Motion-Disabled. IEEE Trans. on Neural Systems and Rehabilitation Engineering, 2003, 11(2): pp.137-140.4 刘英炳，等.电子助行器.发明专利号：2009640，1986。5 陈中伟, 等.手臂残端再造“指”控制的电子假手研究.中国生物医学工程学报，1997，16（2）。6 杨爱萍，等.磷酸钙四孔穿线生物陶瓷人工眼球的研制.电子科技大学学报, 2000。7 张建一.“神经的损伤、修复与再生”.罗学港主编神经科学基础第二章, 中南大学出版社，2002。8 顾晓松, 等. 人工组织神经移植物修复狗坐骨神经缺损的实验研究. 自然科学进展,2002，12（4）：381。9 Catalogue on Available Flexible, Light-weighted Microelectrodes, Fraunhofer Institute for Biomedical Engineering, 2001.7.（下转第52页）