新型磺脲类口服降糖药的作用机制及临床合理使用ppt课件.pptx
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1、新型磺脲类口服降糖药的作用机制及临床合理使用,华中科技大学同济医学院附属协和医院医院 李裕明 教授,新型磺脲-格列美脲独特的双重作用机制,1,新型磺脲临床应用经验分享,2,主要内容,新型磺脲-格列美脲独特的双重作用机制,1,新型磺脲临床应用经验分享,2,主要内容,新型磺脲类药物-格列美脲 双重作用机制,新型磺脲-格列美脲的生理性促泌机制,新型磺脲格列美脲 独特结合位点:快速结合,迅速解离,格列美脲与磺酰脲受体65kDa亚单位结合,与传统磺脲类的结合位点(140kDa亚单位)不同,快速结合,迅速解离,Kramer W,et al.Diabetes Res Clin Pract.1995;28 S
2、uppl:S67-80.,一项体外实验,分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛细胞的结合和解离速度,以明确格列美脲和格列苯脲与受体结合和解离的不同,快速解离、低血糖少,快速结合、快速起效,Muller G,Hartz D,Punter J,Biochim Biophys Acta.1994;1191(2):267-77.,格列美脲与结合受体的解离速度比格列苯脲快8-9倍,低血糖更少,格列美脲与受体的结合速度比格列苯脲快2.5-3倍,更快起效,新型磺脲格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲,格列美脲同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌,Korytkowski M,et al.Diabetes
3、 Care.2002;25:1607-11,一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究入选了11例肥胖的2型糖尿病患者,在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验,180 200 220 240 260 280 300时间(min),5004003002001000,血浆胰岛素水平(pmol/L),正常对照组,糖尿病患者给药后,糖尿病患者给药前,糖尿病患者使用格列美脲之后,显著改善了第一时相和第二时相的胰岛素分泌,第一时相 第二时相,格列美脲生理性促胰岛素分泌,Del Guerra,et al.Acta Diabetol 2000;37(3
4、):139-41.,一项体外实验,研究格列美脲对人体胰岛细胞的作用,将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下,评估0、1、10、100 mol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响,以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,格列美脲浓度(mol/L),在生理情况下,胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加,当葡萄糖浓度低时,胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加,格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌,正常胰腺,在相同剂量下,格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加同时,格列
5、美脲的促泌作用也与药物剂量相关在低葡萄糖浓度下,增加格列美脲的剂量,促泌作用却没有显著的增加,从而减少了低血糖的风险,新型磺脲-格列美脲的增敏机制,P,细胞膜,胰岛素受体,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,胰岛素受体底物磷酸化,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,在正常情况下,位于(肌肉或脂肪)细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活,使IRS磷酸化,磷酸化的IRS激活PI3K/PKB信号通路激活GSK-3,促进脂肪与糖原合成的同时,使GLUT4转位至细胞膜上,使葡萄糖进入细胞,GLUT4转位至细胞膜,正常情况下,胰岛素刺激后显著增加IRS磷酸化,p0.05,p=NS,正常组,2型糖尿病
6、组,一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究,正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后,免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。,J.Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.,GPI-PLC:糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1:胰岛素受体底物1;PI-3K:磷脂酰基醇-3激酶;PKB:蛋白激酶BGSK-3:糖原合成激酶3;GLUT4:葡萄糖转运体
7、4non-RTK:非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,在2型糖尿病患者中,胰岛素不能完全的使IRS磷酸化,导致GLUT4转位能力下降,不但使脂肪与糖原合成的能力下降,而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力,这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因,与正常组相比,2型糖尿病患者IRS磷酸化下降,p0.05,p0.05,p=NS,正常组,2型糖尿病组,一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究,正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后,免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。,J.Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3
8、):311-20.,GPI-PLC:糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1:胰岛素受体底物1;PI-3K:磷脂酰基醇-3激酶;PKB:蛋白激酶BGSK-3:糖原合成激酶3;GLUT4:葡萄糖转运体4non-RTK:非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,在2型糖尿病患者中,胰岛素不能完全的使IRS磷酸化,导致GLUT4转位能力下降,不但使脂肪与糖原合成的能力下降,而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力,这些是“胰岛素抵抗
9、”产生的重要原因,与正常组相比,2型糖尿病患者GLUT4转位功能降低,一项探讨GLUT4从细胞内至细胞膜上转位功能的研究,分离胰岛素敏感、胰岛素抵抗、2型糖尿病患者的骨骼肌肌细胞内膜后,加胰岛素刺激,观察细胞内膜上GLUT4含量变化情况。,Garvey WT.et al.J Clin Invest.1998 Jun 1;101(11):2377-86.,GPI-PLC:糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1:胰岛素受体底物1;PI-3
10、K:磷脂酰基醇-3激酶;PKB:蛋白激酶BGSK-3:糖原合成激酶3;GLUT4:葡萄糖转运体4non-RTK:非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,格列美脲的胰外作用,激活位于细胞膜上DIG区中的GPI-PLC蛋白,改变DIG区结构,使non-RTK移出DIG区,移出DIG区的non-RTK被激活,作用于IRS,使IRS磷酸化,产生“拟胰岛素样作用”,增加胰岛素敏感性,P,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG区,GSK-3,脂肪合成,糖原合成,GPI-PLC:糖基
11、-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1:胰岛素受体底物1;PI-3K:磷脂酰基醇-3激酶;PKB:蛋白激酶BGSK-3:糖原合成激酶3;GLUT4:葡萄糖转运体4non-RTK:非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,格列美脲的胰外作用,上图为格列美脲不同浓度刺激下non-RTK含量的变化情况,随着格列美脲浓度的增加,DIG区域的non-RTK含量下降,而非DIG区域的non-RTK浓度上升,说明格列美脲可以引发non
12、-RTK从DIG区移动至非DIG区域,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG区,GSK-3,脂肪合成,糖原合成,格列美脲可引发non-RTK在DIG区与非DIG区重新分布,Mller等用格列美脲刺激离体的大鼠脂肪细胞细胞膜后,蔗糖梯度提取分离DIGs区和Non-DIG区,然后蛋白质免疫印迹法分别测定non-RTK含量。,Mller G.Mol Med.2000,6(11):907-33.,0.3M,3M,10M,DIGs,Non-DIGs,non-RTK含量,non-RTK含量,格列美脲浓
13、度,GPI-PLC:糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1:胰岛素受体底物1;PI-3K:磷脂酰基醇-3激酶;PKB:蛋白激酶BGSK-3:糖原合成激酶3;GLUT4:葡萄糖转运体4non-RTK:非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,格列美脲的胰外作用,上图中,与基线相比,胰岛素刺激后增加了糖原的合成,再加用格列美脲,可以继续增加糖原的合成,而加入渥曼青霉素后,又使糖原合成能力降到了加入胰岛素的水平,说明对PI
14、3K的抑制降低了格列美脲糖原合成的能力,从而证明格列美脲对于糖原的合成需要通过PI3K信号传导通路,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原和酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG区,GSK-3,脂肪合成,糖原合成,GPI-PLC:糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1:胰岛素受体底物1;PI-3K:磷脂酰基醇-3激酶;PKB:蛋白激酶BGSK-3:糖原合成激酶3;GLUT
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