抗生素的合理应用及细菌耐药课件.ppt

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1、1、抗生素的合理应用2、细菌耐药及应对措施,1,1、抗生素的合理应用2、细菌耐药及应对措施1,一、抗生素的合理应用,抗生素概念：是微生物（细菌、真菌和放线菌属）的代谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。包括天然抗生素和人工半合成抗生素。抗菌药物概念：是指能抑制或杀灭细菌（广义细菌包括放线菌、衣原体、支原体、立克次体和螺旋体），用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗菌药物包括抗生素和人工合成抗菌药物。,2,一、抗生素的合理应用2,3,3,抗菌药物的分类及作用特点,（一）按生物活性分类1、抗革兰氏阳性球菌抗生素2、抗革兰氏阴性杆菌抗生素3、广谱抗生素4、抗结核分支杆菌抗生素5、抗厌氧

2、菌抗生素6、内酰胺酶抑制剂等,4,抗菌药物的分类及作用特点（一）按生物活性分类4,抗菌药物的分类及作用特点,（二）按化学结构分类1、内酰胺类抗生素：青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类和非典型内酰胺类抗生素等。2、氨基糖苷类3、喹诺酮类4、大环内酯类5、肽类抗生素。5、四环素类林可霉素类6、磺胺类/硝基呋喃类7、抗结核分支杆菌类,5,抗菌药物的分类及作用特点（二）按化学结构分类5,青霉素类的特点,1、繁殖期杀菌剂2、作用机制：抑制细菌细胞壁的合成，人的细胞无细胞壁，对人类的毒副反应小。3、易引起变态反应，甚至可发生致死性的过敏性休克；4、易被内酰胺酶所水解、灭活。,6,青霉素类的特点1

3、、繁殖期杀菌剂6,青霉素类的合理应用,1、对静止期细菌几无抑制作用，一般不宜与抑菌剂合用2、用药前应常规做皮试 3、时间依赖性杀菌剂，其杀菌作用主要取决于血与组织中药物浓度超过MIC的时间，而与药物峰浓度关系不大该组药物应用原则是缩短用药间隔、减少每次用量、使血药浓度在24h有60时间超过MIC,7,青霉素类的合理应用1、对静止期细菌几无抑制作用，一般不宜与抑,青霉素类的分类,不耐酸、不耐酶：青霉素和苄星青霉素耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林广谱青霉素：包括氨苄青霉素（氨苄青霉素和羟氨苄青霉素、阿莫西林等）抗假单胞菌青霉素（羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素或哌拉西林、替卡西林、美洛西

4、林、阿洛西林）,8,青霉素类的分类不耐酸、不耐酶：青霉素和苄星青霉素8,青霉素和苄星青霉素,1、窄谱：抗革兰阳性球菌、嗜血杆菌属和致病螺旋体；2、不耐酸、不耐酶，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对其高度耐药；3、经肾小管分泌排泄，丙磺舒、磺胺药、阿司匹林可与该药竞争而延缓其排泄；,9,青霉素和苄星青霉素 1、窄谱：抗革兰阳性球菌、嗜血杆菌属和,耐酶青霉素,苯唑西林、氯唑西林等1、耐酶、耐酸；2、窄谱；3、限用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染；4、组织渗透性好，能穿过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，但均难以透过血脑屏障。,10,耐酶青霉素苯唑西林、氯唑西林等10,广谱青霉素类（氨苄、

5、阿莫西林）,（1）广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌无效（2）对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素，对梭状芽孢杆菌属、棒状杆菌属和脑膜炎球菌的作用与青霉素相似，对多数克雷伯菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌耐药。,11,广谱青霉素类（氨苄、阿莫西林）（1）广谱、不耐酶、对铜绿,抗铜绿假单胞菌青霉素类,（1）广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌有效，主要用于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染（2）抗菌活性比较：氧哌嗪青霉素呋苄青霉素替卡西林羧苄青霉素。因为羧苄青霉素为双钠盐，大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症（3）替卡西林在脑膜炎病人的脑脊液中的浓度可达血药浓度的3050（4）氧哌嗪青霉素与氨基糖苷

6、类合用对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用,12,抗铜绿假单胞菌青霉素类（1）广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌有,头孢菌素类的特点及合理应用,1、头孢菌素类为杀菌剂 2、抑制细菌细胞壁合成 3、按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代4、头孢菌素对内酰胺酶稳定性比青霉素类高，抗菌谱比青霉素类广，作用也比青霉素类强,13,头孢菌素类的特点及合理应用 1、头孢菌素类为杀菌剂 13,临床常用的头孢菌素类,第一代：头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒。第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特。第三代：头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌

7、酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢咪唑。第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定。,14,临床常用的头孢菌素类第一代：头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头,第一代头孢菌素的特点,1、对G+菌抗菌作用优于第二代与第三代头孢菌素。2、抗阴性杆菌作用较弱。3、对绿脓杆菌与厌氧菌无效。4、某些一代品种有不同程度的肾毒性。,15,第一代头孢菌素的特点1、对G+菌抗菌作用优于第二代与第三代,第二代头孢菌素的特点,1、第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代有所扩大,抗阴性杆菌活性加强2、对G+菌稍逊于第一代头孢菌素，而比三代头孢菌素强3、对厌氧菌有一定作用5、对绿脓杆菌无效6、肾毒性比一代头孢菌素低,16,第二代头孢菌

8、素的特点1、第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代有所扩,三代头孢菌素特点,1、广谱抗菌谱，有强大抗阴性杆菌作用，明显超过一代与二代头菌素2、对革兰氏阳性球菌作用不如一代和某些二代头孢菌素3、对绿脓杆菌与厌氧菌有不同程度抗菌作用4、体内分布较广，组织通透性较好,17,三代头孢菌素特点1、广谱抗菌谱，有强大抗阴性杆菌作用，明显超,第四代头孢菌素,1、抗菌谱比第三代头孢菌素更广，对G+菌的杀菌活性明显地强于第三代头孢菌素2、对内酰胺酶比第三代头孢菌素更稳定3、对厌氧菌和耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）的作用仍不理想,18,第四代头孢菌素1、抗菌谱比第三代头孢菌素更广，对G+菌的,一四代头孢抗菌活性比较,头孢

9、分类 抗菌活性 对G菌 对G 菌 第一代 第二代 第三代 第四代,19,一四代头孢抗菌活性比较19,一四代头孢酶稳定性的比较,头孢分类 对内酰胺酶的稳定性 金葡菌 G 杆菌 第一代 第二代 第三代 第四代,20,一四代头孢酶稳定性的比较头孢分类 对内酰胺酶,头孢菌素类的不良反应,1、变态反应：2、胃肠道反应，VimB族和K族缺乏，凝血功能障碍3、肝毒性：使ALT、ALP、BIL升高，较轻，停药后多数可恢复正常4、肾毒性：偶见蛋白尿和BUN、Cr升高；5、造血系统毒性6、“醉酒样”反应,21,头孢菌素类的不良反应1、变态反应：21,头孢菌素类药物的注意事项,1、防止过敏反应：与青霉素类药物有交叉

10、过敏现象（10左右），对头菌素过敏者中90对青霉素过敏；对青霉素过敏者中510对头孢菌素过敏。因此，用药前应作皮试，对青霉素过敏者应慎用2、可能引起二重感染，用药期间出现腹泻，考虑伪膜性肠炎之可能，须及时停药，并给予相应的治疗。3、注射溶液要现配现用，不能与NaHCO3等碱性液体混装在一个容器内,22,头孢菌素类药物的注意事项 1、防止过敏反应：与青霉素类药物有,单环类内酰胺抗生素,氨曲南抗菌谱狭窄，仅对大多数需氧革兰阴性菌有很强的抗菌活性，对于病原菌未明的严重感染，不能排除革兰阳性菌或厌氧菌混合感染时，联合应用，不宜单独用作肺炎的经验疗法不良反应少而轻微，无出血反应、无神经系统反应，也无肾脏

11、毒性，本品与青霉素和头孢菌素类药物无交叉过敏反应，二重感染发生率明显地低于第二四代头孢菌素,23,单环类内酰胺抗生素氨曲南23,碳青霉烯类,亚胺培南西司他丁钠(泰能）抗菌谱极广，抗菌活性极强，对绝大多数酶都稳定主要适用于医院内获得性重度耐药菌感染，尤其是免疫缺陷患者或需氧菌与厌氧菌混合感染者与青霉素和头孢菌素之间有一定的交叉过敏反应，对内酰胺类药物过敏者慎用 老年人、中枢神经系统感染、肾功能不全或伴有其他可诱发癫痫因素的患者慎用.肾功能减退，应调整剂量,24,碳青霉烯类亚胺培南西司他丁钠(泰能）24,内酰胺酶抑制剂,许多致病菌对青霉素类或头孢菌素类耐药，主要是细菌产生的-内酰胺酶使上述抗生素水

12、解失活。目前已有克拉维酸、舒巴坦等酶抑制剂与氨苄西林、阿莫西林、头孢哌酮、替卡西林等制成合剂，可保护-内酰胺类抗生素免受酶的攻击而使原来的耐药菌转呈敏感。内酰胺酶抑制剂，治疗各种由产酶细菌引起的感染,25,内酰胺酶抑制剂 许多致病菌对青霉素类或头孢菌素类耐药，主,喹诺酮类药物,1、化学合成抗菌药 2、抑制细菌的DNA旋转酶，使DNA不能控制mRNA和蛋白质的合成。属于杀菌剂。3、分四代第一代：抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，已少用。第二代：抗菌谱扩大，对革兰阴性杆菌有效，用于肠道和泌尿道感染的治疗。主要有吡哌酸第三代：抗菌谱广，体内分布广泛，组织浓度高；消除半减期长；每日仅需给药12次，使用方

13、便，尤其对革兰阴性杆菌抗菌活性强，对结核杆菌具有一定抗菌作用，可作为二线抗结核药物。第四代：加替沙星,26,喹诺酮类药物1、化学合成抗菌药 26,第三代喹诺酮类,抗菌谱增大，对革兰阴性菌作用增强，对革兰阳性菌也有抗菌作用。包括诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星、妥舒沙星等。临床上可用于各种感染的治疗。,27,第三代喹诺酮类抗菌谱增大，对革兰阴性菌作用增强，对革兰阳性菌,喹诺酮类药物注意事项,不宜用于孕妇、哺乳期妇女、儿童（18岁以下）不宜应用于既往有中枢神经系统疾病患者，尤其是有癫痫史的患者避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药(法华

14、令)等药物同时应用 不宜与阿的平和H2受体阻滞剂合用 不宜与制酸剂同时应用，不宜与含镁和铝盐的抗酸剂和非皮质激素类抗炎药合用,28,喹诺酮类药物注意事项不宜用于孕妇、哺乳期妇女、儿童（18,喹诺酮类的不良反应,胃肠道反应中枢神经反应：头痛、兴奋、抽搐、诱发癫痫变态反应光敏反应：用药期间应避免皮肤直接暴露在阳光下照射。影响软骨发育一过性WBC减少，ALT、BUN、Cr升高等。,29,喹诺酮类的不良反应胃肠道反应29,大环内酯类抗生素,1、作用机理：作用于细菌细胞核糖体50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成2、快效抑菌剂，抗菌谱窄，但比青霉素略广，主要作用于G+菌，对G-菌作用较差，易形成耐药性3、治

15、疗支原体和衣原体感染，是治疗军团菌感染的首选药物4、不良反应：(1)肝毒性 主要表现为胆汁淤积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。(2)局部刺激 不宜肌内注射，静脉滴注可引起静脉炎，故滴注液宜稀(01)，滴入速度不宜过快。(3)胃肠道反应（4）可抑制茶碱的代谢。联合应用，可致茶碱中毒，甚至死亡,30,大环内酯类抗生素1、作用机理：作用于细菌细胞核糖体50S亚单,氨基糖苷类抗生素,抗菌机理：主要为通过阻止mRNA与核糖体的结合，阻断敏感菌蛋白质的合成抗菌谱主要G-菌，对多数需氧G-杆菌和少数耐药的金葡菌有较强的抗菌活性，部分品种对结核分枝杆菌及其它枝杆菌属也有较好的抗菌活性 剂量或浓度依赖型抗感染药

16、物，杀菌作用与药物的峰浓度有关，具有首次接触效应和抗生素的后效应，可每日给药1次,31,氨基糖苷类抗生素抗菌机理：主要为通过阻止mRNA与核糖体的,氨基糖苷类抗生素,变态反应发生率较低：用药前不必常规作皮试（链霉素除外）与内酰胺类抗生素联合应用常常获得协同作用：青霉素和头孢菌素类作用于细菌细胞壁，使氨基糖苷类易于进入细菌体内，与核糖体结合而发挥其抗菌作用耳、肾毒性较大，对神经肌肉有阻滞作用，能通过血脑屏障，易透过胎盘，不宜用于老年人、婴幼儿和孕妇,32,氨基糖苷类抗生素变态反应发生率较低：用药前不必常规作皮试（链,氨基糖苷类抗生素,与强利尿药(如呋塞米等)联用可加强耳毒性。与其他有耳毒性的药物

17、(如红霉素等)联合应用，耳中毒的可能加强。与头孢菌素类第1-2代联合应用，可致肾毒性加强。右旋糖酐可加强本类药物的肾毒性。本类药物与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等)联合应用，抗菌效能可增强，但同时毒性也相应增强，必须慎重。耐药菌株已有明显增多。,33,氨基糖苷类抗生素与强利尿药(如呋塞米等)联用可加强耳毒性。3,肽类抗生素的特点及合理应用,糖肽类抗生素被认为是治疗MRSA感染的唯一有肯定疗效的抗感染药物万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、多属于多肽类抗生素属于杀菌剂，抗菌谱窄、抗菌作用强，临床疗效确切，但肾毒性明显。因此临床上一般不作为首选药物，只有当敏感菌引起严重感染，特别是对其他药物耐药时才考

18、虑应用,34,肽类抗生素的特点及合理应用 糖肽类抗生素被认为是治疗MRS,细菌感染趋势与抗生素应用,病原体种属增加 新病原体：衣原体、军团菌、卡氏肺孢子虫等条件致病菌，特别是非发酵菌群，已成为下呼吸道的重要病原菌，如铜绿假单孢菌(假单孢菌属)、不动杆菌(不动杆菌属)、粪产碱杆菌(产碱杆菌属)、嗜麦芽窄食单孢菌(黄单孢菌属)；脑膜败血黄色杆菌(黄色杆菌属),35,细菌感染趋势与抗生素应用 病原体种属增加 新病原体：衣原体,细菌感染趋势与抗生素应用,病原体分布的变迁 随着时间的推移，重要致病菌亦在变化，如60年代以G球菌为主，70年代以肠杆菌科为主，80年代条件致病菌上升为主要致病菌，进入90年代

19、G菌又重新成为主要致病菌，其次还有支原体、衣原体、军团菌、球孢子菌也占致病菌的一定地位。,36,细菌感染趋势与抗生素应用病原体分布的变迁36,细菌感染趋势与抗生素应用,耐药菌株不断出现 耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)耐甲氧西林金葡菌(MRSA，ORSA)耐万古霉素金葡菌（VRSA）耐万古霉素肠球菌(VRE),37,细菌感染趋势与抗生素应用耐药菌株不断出现 37,细菌感染趋势与抗生素应用,细菌生物被膜(BF)给治疗带来的困难 BF是细菌为适应自然环境而形成的，是一种生存策略和保护机理。它导致难治性感染的机理为：抗菌药物渗透障碍、被吸附、或被膜中细菌分裂迟缓、对药物不敏感。逃避机体的免疫作用，激活

20、中性粒细胞能力下降，阻碍吞噬作用。易反复发作，成为再发根源,38,细菌感染趋势与抗生素应用细菌生物被膜(BF)给治疗带来的困难,细菌感染趋势与抗生素应用,超广谱内酰胺酶(ESBLs)：ESBLs指质粒介导的能水解甲氧亚氨基内酰胺类噻肟、他啶、氨曲南的内酰胺酶，但能被克拉维酸抑制，目前它呈全球性扩散，而且蔓延很快，迅速遍及全球，其危害性很大，因为：常是院内感染暴发的原因；在菌株间或菌属间传递，携带ESBLs基因的耐药质粒可长时间存在，可再次暴发感染。,39,细菌感染趋势与抗生素应用超广谱内酰胺酶(ESBLs)：,细菌感染趋势与抗生素应用,细菌L型 L型是因细菌变异而产生的细胞壁缺陷型。往往常规培

21、养不能生长而造成漏诊。不仅在人体内恢复为具有致病力的母菌，其本身目前也认为具有一定的致病性。细胞L型对抗生素的敏感性与母菌不同，且可逃脱机体免疫力的攻击。缺壁菌的细胞膜可增厚，是一种值得注意的耐药类型，成为难治与慢性化的原因。,40,细菌感染趋势与抗生素应用细菌L型40,抗生素临床应用的基本原则,正确选药 尽早确立病原学诊断(主要为细菌学)，测定细菌药物敏感试验是正确选用抗菌药物的先决条件。应熟悉抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性、临床药理、适应证及可能产生的不良反应，结合患者具体情况合理用药，尤其应注意对新生儿、老年人、孕妇、肝肾功能障碍、免疫功能缺陷、院内外感染、原发基础疾病等患者的用药。,41,

22、抗生素临床应用的基本原则正确选药 尽早确立病原学诊断(主,抗生素临床应用的基本原则,经验性治疗 在病原菌分离出来之前，或药敏试验获结果前，先根据临床诊断考虑最可能的病原菌，进行经验性治疗。下列情况必须尽快治疗：感染直接威胁生命时；如果治疗获得培养结果后再进行治疗，那么本来威胁不大的感染加剧；致病菌可预测到，即使治疗失败，所引起的危险性不大。,42,抗生素临床应用的基本原则经验性治疗 在病原菌分离出来之前,抗生素临床应用的基本原则,特定性治疗 当感染类型已确定，病原菌获得阳性结果，药物试验已获结果，即可选择抗菌药物进行特定性治疗。尽量应用窄谱抗生素，但如果病情严重，或混合感染，则应采用联合抗菌治

23、疗若按标准治疗方案失败时，则须进一步研究病因，对不常见的病原学需寻找不同的特殊治疗,43,抗生素临床应用的基本原则特定性治疗 当感染类型已确定，病,抗生素的配伍应有,出现严重感染时，要选用两种抗生素联合应用，但不是品种越多越好。注意繁殖期杀菌剂(内酰胺类、万古霉素)与静止期杀菌剂(氨基糖苷类、喹诺酮类)有协同作用静止期杀菌剂与快速抑菌剂(氯霉素、林可霉素、大环内脂类)有累加作用，但注意不要联合使用快速抑菌剂和繁殖期杀菌剂，因前者阻止细菌进入繁殖期，后者则无从发挥作用。,44,抗生素的配伍应有出现严重感染时，要选用两种抗生素联合应用，但,抗生素后效应(PAE),PAE：在体外指抗菌药物全部清除后

24、细菌恢复对数生长的延迟时间一般而言，各种抗菌药物对革兰阳性球菌都有不同程度的PAE，但只有氨基糖苷类和喹诺酮类对革兰阴性杆菌有比较满意的PAE，碳青霉烯类及第四代头孢菌素对革兰阴性杆菌有中等程度的PAE，而青霉素类及第一二三代头孢菌素则没有。抗生素的使用间隔除要考虑其半衰期外，还应考虑有无PAE及其长短。,45,抗生素后效应(PAE)PAE：在体外指抗菌药物全部清除后细菌,肝功能不全抗菌素的应用,许多抗生素主要在肝脏内进行代谢 肝病时药物的体内代谢过程受到影响而抗生素本身可引起各种肝损害,46,肝功能不全抗菌素的应用 许多抗生素主要在肝脏内进行代谢 4,肝功能不全抗菌素的应用,根据药物代谢途径

25、将抗感染药物分为3类：1、主要由肝脏清除的抗感染药物：如氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药、酮康唑、米康唑等。这类肝功能减退时药物清除或代谢产物形成减少，导致毒性反应发生，肝病时宜避免应用。,47,肝功能不全抗菌素的应用根据药物代谢途径将抗感染药物分为3类：,肝功能不全抗菌素的应用,2、经肝、肾两种途径清除的抗感染药物：如青霉素类中的美洛西林、阿洛西林和派拉西林及头孢霉素中的头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟。这类肝、肾功能均受损时，血药浓度明显升高，严重肝病时应减量应用3、经肾排泄的抗感染药物：如氨基糖苷类、大部分青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素

26、、多粘菌素等。这类肝功能减退时不需调整剂量,48,肝功能不全抗菌素的应用2、经肝、肾两种途径清除的抗感染药物：,肾功不全时抗菌药物的应用,首次给药剂量可按常规，不必调整经肾脏排泄的药物，首剂以后的给药方法有3种：给予常规维持剂量，延长给药间隔时间；减少给药剂量，间隔时间如常；上述与方法结合起来根据肌酐清除率调整剂量。3个变量为年龄、体重和性别。计算公式为Cookcroft-Gault公式男性：体重（Kg）（140-年龄）72血清肌酐（mg/dl）女性：上述0.85,49,肾功不全时抗菌药物的应用 首次给药剂量可按常规，不必调整49,肾功不全时抗菌药物的应用,肾功能不全者宜选用主要经肝胆系统排泄

27、、或虽经肾排泄却无明显肾毒性的抗菌药剂量基本不变：红霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、林可霉素、头孢曲松、头孢哌酮、氯霉素、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、环丙沙星、甲硝唑、两性霉素B、酮康唑,50,肾功不全时抗菌药物的应用肾功能不全者宜选用主要经肝胆系统排泄,肾功不全时抗菌药物的应用,剂量需适当调整青霉素、阿洛西林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢噻肟、头孢孟多、头孢西丁、拉氧头孢、氨曲南、亚胺培南、复方新诺明、氧氟沙星、依诺沙星,51,肾功不全时抗菌药物的应用剂量需适当调整51,肾功不全时抗菌药物的应用,剂量必需减少或不宜使用氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、

28、多粘菌霉素、氟胞嘧啶、四环素类、呋喃妥因,52,肾功不全时抗菌药物的应用剂量必需减少或不宜使用52,老年人抗生素的应用,由于老年人免疫功能减退，人体寄殖细菌增多，因而发生感染的机会增多，感染一旦发生，其发展多较迅速，病情可急剧恶化，严重者可危及生命，故应尽早、准确、合理地选用抗生素，及时控制感染一般主张联合用药应尽可能使用杀菌剂，常用内酰胺类,53,老年人抗生素的应用 由于老年人免疫功能减退，人体寄殖细菌增,老年人抗生素的应用,适当减少使用口服抗生素 老年人由于胃动力减弱，胃酸减少，胃排空及吸收功能差，胃部反应多，因此，宜选择非口服(包括肌肉注射或静脉滴注)的抗生素，可减少胃肠道不良反应，提高

29、生物利用度。,54,老年人抗生素的应用适当减少使用口服抗生素 老年人由于胃动力,老年人抗生素的应用,避免大剂量、长时间使用抗生素:老年人常有血清肌酐清除率下降或伴有低蛋白血症，使用蛋白结合率高的抗生素时，易致游离药物浓度增高，出现毒性反应，因此，应根据情况监测血药浓度,55,老年人抗生素的应用避免大剂量、长时间使用抗生素:老年人常有血,老年人抗生素的应用,联合用药多，不良反应发生率高 老年肺部感染患者常因有复合感染或耐药菌感染，需多种抗生素联合应用，往往导致肝肾功能损害加重。如氨基糖苷类与万古霉素联合应用另外，喹诺酮类、大环内酯类与茶碱类一起使用时，可导致茶碱蓄积，加重毒性反应。,56,老年人

30、抗生素的应用联合用药多，不良反应发生率高 老年肺部感,老年人抗生素的应用,慎用氨基糖苷类抗生素：均有肾毒性，因老年人肾功能处于临界水平，药物促使其发生尿毒症。老年人常有不同程度肝肾功能损害，选择经肝脏代谢和肾脏排泄的抗生素时应慎重，并相应调整剂量，如氨基糖苷类、糖肽类、第一代头孢菌素。氟喹诺酮类经肾排泄，有一定的肾毒性，且对骨关节和中枢神经系统的影响，对70岁以上的老人需谨慎、减量使用。,57,老年人抗生素的应用慎用氨基糖苷类抗生素：均有肾毒性，因老年人,老年人抗生素的应用,注意肝损害 老年人由于肝脏酶活力下降，药物在体内积蓄往往比青壮年人多大环内酯类、氯霉素，利福平、异烟肼、两性霉素B、四环

31、素类、磺胺类、酮康唑、咪康唑、氟康唑等对肝脏有一定的损害，长时间使用时应注意调整剂量，并均应严密监测肝功能，必要时更换其它不损肝的抗感染药物。,58,老年人抗生素的应用注意肝损害 老年人由于肝脏酶活力下降，药,老年人抗生素的应用,注意不良反应 老年人应用抗感染药物时易产生不良反应，且其临床表现往往不易被发现，如耳聋、神经系统表现等防止二重感染 老年人机体免疫功能不全，基础病变多，加上抗感染药物的应用易发生二重感染 注意药物之间的相互作用 老年人多同时患有多种疾病，需要同时应用多种药物治疗。认识和避免药物之间相互作用,59,老年人抗生素的应用注意不良反应 老年人应用抗感染药物时易产,孕 妇,FD

32、A建立了一个评定抗生素在孕妇中使用安全性的药物种类系统。没有抗生素被列为A类(对胎儿无损害)。青霉素、包括与内酰胺酶抑制剂合用的药物克拉维酸、舒巴坦(sulbactam)、他唑巴坦(tazobactam)、头孢菌素和氨曲南、红霉素、阿奇霉素、氯林可霉素被列为B类(无证据对人胎儿有损害)。,60,孕 妇 FDA建立了一个评定抗生素在孕妇中使用安全性的,孕 妇,喹诺酮类、四环素类和氨基糖甙类不可应用于孕妇，除非没有更安全有效的药物可以替代来控制感染。磺胺类药物不能用于妊娠后期的妇女，因其可引起高胆红素血症和核黄疸。,61,孕 妇喹诺酮类、四环素类和氨基糖甙类不可应用于孕妇，除,抗菌药物投药间隔的新

33、观点,近来有关抗菌药物后效应（PAE）的研究结果表明，用药间隔时间除考虑半衰期（应包括血浆与组织半衰期）外尚应取决与PAE的有无时间长短。抗生素分为两类：一类称为“时间依赖性”，另一类称为“浓度依赖性”。,62,抗菌药物投药间隔的新观点 近来有关抗菌药物后效应（P,时间依赖性抗生素,此组抗生素PAE短或无，该组药物大约在45倍最低抑菌浓度(MIC)时杀菌率达到饱和，提高血药浓度并不能增加抗菌活性，而低于MIC时细菌即恢复快速生长，其杀菌作用主要取决于血与组织中药物浓度超过MIC的时间，而与药物峰浓度关系不大该组药物应用原则是缩短用药间隔、减少每次用量、使血药浓度在24 h有60时间超过MIC该

34、组药物包括内酰胺类、单环类。,63,时间依赖性抗生素此组抗生素PAE短或无，该组药物大约在45,浓度依赖性抗生素,氨基糖苷类及喹诺酮类抗生素。有较强的PAE,杀菌作用主要取决于血药峰浓度的高低，峰浓度越高，杀菌所需时间越短，而低浓度较易诱发细菌产生耐药性。应用原则是将剂量集中使用，将间隔时间延长氨基糖苷类抗生素日剂量单次给药较多次用药相比，药效增加或不变，耳肾毒性减少.喹诺酮类抗生素的毒性与其血药浓度呈正相关，单次给药可能增加不良反应，因此，除半衰期很长的药物外，尚不提倡日剂量1次给药。,64,浓度依赖性抗生素氨基糖苷类及喹诺酮类抗生素。64,合理的治疗方案,抗生素应用后应在72小时后评定效果

35、，如无特殊理由，不应频繁变动，若临床反应与实验室报告不符，应以临床为主 防止不良反应 原因有：不适当地增大剂量或增加给药次数，不适当地联合用药，如氨基糖苷类和头孢菌素类联合往往可导致肾毒性增强等。不合理的给药方法，如氨基糖苷类药物若进入血流过快，可产生严重的不良反应，因此，这类药物不可直接静推，以免产生不良后果。防止过敏反应,65,合理的治疗方案抗生素应用后应在72小时后评定效果，如无特殊理,序 贯 疗 法,静脉应用抗生素病人病情改善后改口服给药的治疗方法。常用的抗生素是内酰胺类和喹诺酮类抗生素。序贯疗法主要用于CAP的治疗，静脉应用一般不超过5天，改口服序贯疗法。可以降低住院费用和天数。,6

36、6,序 贯 疗 法 静脉应用抗生素病人病情改善后改口服,小 结,高龄、肾功能减退患者应尽量避免使用具有明显肾毒性的药物，如氨基糖苷类、糖肽类、四环素类及第一代头孢菌素等肝功能异常患者应尽量避免使用具有明显肝毒性的药物如大环内酯类，四环素类、氯霉素、林可霉素，利福平等未成年人、孕妇或癜痫患者应避免使用喹诺酮类抗生素。,67,小 结高龄、肾功能减退患者应尽量避免使用具有明显肾毒,二、细菌耐药性,1.细菌耐药性产生的原因2.耐药性的种类3.耐药的机制 4.耐药基因的转移方式 5.多重耐药的产生与对策,68,二、细菌耐药性1.细菌耐药性产生的原因68,细菌耐药性,1.细菌耐药性产生的原因*天然抗生素是

37、细菌产生的次级代谢物，用以 抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质，人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的 灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。,69,细菌耐药性1.细菌耐药性产生的原因 69,细菌耐药性,2.耐药性的种类*固有耐药（intrinsic resistance）固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变 的，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药。获得性耐药（acquired resistance）。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭

38、。如金黄色葡萄球菌产生-内酰胺酶而对-内酰胺类抗生素耐药。,70,细菌耐药性2.耐药性的种类 70,细菌耐药性,3耐药的机制 产生灭活酶 抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通透性 影响主动流出系统,71,细菌耐药性3耐药的机制 71,耐药的机制,产生灭活酶:细菌产生的抗菌药物灭活酶是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。-内酰胺酶*由染色体或质粒介导。*对-内酰胺类抗生素耐药，使-内酰胺环 裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。,72,耐药的机制产生灭活酶:72,耐药的机制,氨基苷类抗生素钝化酶：细菌在接触氨基苷类抗生素后产

39、生钝化酶使后者失去抗菌作用。常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶。其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素，产生酯酶灭活大环内酯类抗生素。金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。,73,耐药的机制氨基苷类抗生素钝化酶：73,耐药的机制,抗菌药物作用靶位改变：由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白靶蛋白数量的增加,74,耐药的机制抗菌药物作用靶位改变：74,耐药的机制,改变细菌外膜通透性：*很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主 要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。*细菌接触抗生素后

40、，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。*在铜绿假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道允许亚胺培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特异性耐药。,75,耐药的机制改变细菌外膜通透性：75,耐药基因的转移方式,突变（mutation）：*对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变，导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。*突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质的基因、某个调节基因和启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。*喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基 因突变）的耐药性产生都是通过突变引起

41、的。,76,耐药基因的转移方式突变（mutation）：76,耐药基因的转移方式,转导（transduction）：*由噬菌体完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺 有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药。*药物耐受基因将此特点传递给后代。,77,耐药基因的转移方式转导（transduction）：77,耐药基因的转移方式,接合（conjugation）：*细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。*编码多重耐药基因的DNA可能经此途移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一。*可转移的遗传物质中含有质粒的两个不同的基因编码部位 一个编码耐药部分，叫耐药决定质粒；另一个质粒称

42、为耐药转移因子,含有细菌接合所必须的基因。*两个质粒可单独存在，也可结合成一个完整的R因子。,78,耐药基因的转移方式接合（conjugation）：78,多重耐药的产生与对策,多重耐药的产生与对策 多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物 耐药称为多重耐药(multi-drug resistance MDR)，又名多药耐药。,79,多重耐药的产生与对策多重耐药的产生与对策 79,细菌耐药-全球性难题,1920-1960年 G+菌 葡萄球菌链球菌1960-1970年 G-菌 铜绿假单胞等70年代末至今 G+，G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ES

43、BLs 超广谱-内酰胺酶（G-）AmpC酶 诱导性-内酰胺酶（G-）,80,细菌耐药-全球性难题1920-1960年 G+菌 葡,细菌耐药的最主要原因：革兰氏阴性杆菌产-内酰胺酶,近年热点：ESBLs(TEM和SHV型)-超广谱-内酰胺酶去阻遏AmpC酶-AmpC型(诱导性)-内酰胺酶新视点：质粒介导的AmpC酶酶抑制剂耐药TEM型酶超广谱A型-内酰胺酶(PER-1；Toho-1，2)超广谱D型-内酰胺酶(OXA-2，-10)质粒介导锌酶(IMP-1)锌非依赖性水解碳青酶烯-内酰胺酶,81,细菌耐药的最主要原因：革兰氏阴性杆菌产-内酰,ESBLs与AmpC酶的区别,-2,-5-9,82,ESB

44、Ls与AmpC酶的区别-2-5-982,超广谱-内酰胺酶Extended-spectrum beta-lactamases,主要由肠杆菌科的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。但近年来已见于其他肠杆菌属细菌如阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌等。对三、四代头孢和氨曲南耐药，但对亚胺培南敏感。由质粒介导，由普通TEM及SHV型-内酰胺酶基因再次突变而来(三代广谱头孢菌素的不合理使用)。质粒易通过接合作用转移到其他不同种类的菌株，导致多重耐药。水平传播，可导致医院感染的爆发。可在正常肠道菌丛寄殖,成为院内流行和下次感染的隐患。易漏检。,83,超广谱-内酰胺酶Extended-spectrum be,多重

45、耐药的产生与对策,多重耐药的产生与对策 多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物 耐药称为多重耐药(multi-drug resistance MDR)，又名多药耐药。,84,多重耐药的产生与对策多重耐药的产生与对策 84,抗菌药物合理应用原则,1.尽早确定病原菌 2.按适应证选药 3.抗菌药物的预防应用 4.抗菌药物的联合应用 5.防止抗菌药物的不合理使用,85,抗菌药物合理应用原则1.尽早确定病原菌 85,抗菌药物合理应用原则,尽早确定病原菌*对其进行体外抗菌药物敏感试验，从而有针 对性的选用抗菌药物。*如果病人感染症状很重，可在临床诊断的基 础上预测最可能的致病菌种。*根据细菌对各种抗菌药的敏

46、感度与耐药性的 变迁，选择适当的药物进行经验性的治疗。,86,抗菌药物合理应用原则尽早确定病原菌 86,抗菌药物合理应用原则,按适应证选药*各种抗菌药物有不同的抗菌谱，即使有相同抗 菌谱的药物还存在药效学和药动学的差异，故各种抗菌药物的临床适应证亦有所不同。*例如，广谱青霉素类的氨苄西林曾是治疗大肠埃希菌感染的基础药物，然而目前报道大肠埃希菌的耐药已达80%，所以严重的大肠埃希菌感染应选用第三代头孢菌素类和氟喹诺酮类治疗。,87,抗菌药物合理应用原则按适应证选药 87,抗菌药物合理应用原则,抗菌药物的预防应用 预防用药仅限于以下几种情况：苄星青霉素，普鲁卡因青霉素或红霉素常用于风湿性心脏病患儿

47、及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，以防风湿热的发作，而且需数年以上疗程的预防用药，直到病情稳定；若在流行性脑膜炎发病的季节，可用磺胺嘧啶口服做预 防用药；,88,抗菌药物合理应用原则抗菌药物的预防应用 88,抗菌药物合理应用原则,预防用药仅限于以下几种情况：青霉素、阿莫西林、头孢唑啉可分别用于风湿性心脏 病、先天性心脏病人工瓣膜患者、进行口腔、上呼吸 道、尿道及心脏手术前；进入疟疾区的人群在进入前二周开始服用乙胺嘧啶与磺胺多辛的复方制剂，时间不宜超过3个月；用青霉素或阿莫西林用于战伤、复合外伤、闭塞性脉管炎患者截肢手术后，以防止由产气荚膜杆菌引起的气性坏疽，对青霉素过敏者可用克林霉素或甲

48、硝唑；胃肠道，胸腹部手术后用药13天。,89,抗菌药物合理应用原则预防用药仅限于以下几种情况：89,抗菌药物合理应用原则,抗菌药物的联合应用 联合用药的适应证：不明病原体的严重细菌性感染，为扩大抗菌范围可选联合用药，待细菌诊断明确后即调整用药。单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。,90,抗菌药物合理应用原则抗菌药物的联合应用 90,抗菌药物合理应用原则,抗菌药物的联合应用 联合用药的适应证：两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶，减少 两性霉素的毒性反应。大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺等联合用药的目的是利用药物的协同作用而减少用药剂量和

49、提高疗效，从而降低药物的毒性和不良反应。,91,抗菌药物合理应用原则抗菌药物的联合应用 91,抗菌药物合理应用原则,防止抗菌药物的不合理使用 病毒感染 原因未明的发热患者 除非皮肤感染必须局部应用抗菌药时使用，应尽量避免皮肤粘膜的局部应用抗菌药物。剂量要适宜，疗程要足够,92,抗菌药物合理应用原则防止抗菌药物的不合理使用 92,什么是,起始经验治疗使用的抗生素必须有足够宽广的抗菌谱以保证覆盖所有可能的致病菌。尤其在治疗呼吸机相关性肺炎时为避免不充分的抗生素治疗，最安全可靠的方法是应用“重锤猛击”原则，即早期应用强有力广谱抗生素，然后在得到药敏结果后缩窄抗菌谱.,重锤猛击,93,什么是 起始经验治疗使用的抗生素必须有足够宽广的抗菌谱以,抗菌谱广，才能降低经验治疗的换药率杀菌能力强，才能有效控制感染用药早，才能降低患者的死亡率 所以我们要！,在院内获得性肺炎时.,重锤猛击,94,抗菌谱广，才能降低经验治疗的换药率在院内获得性肺炎时.重,谢谢！,95,谢谢！95,