DPP4抑制剂比较篇ppt课件.pptx

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1、DPP-4抑制剂比较篇,CV-1209-ON-0330,在中国已经上市的DPP-4抑制剂,西格列汀化学名：7-（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮4，3-a吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物,维格列汀化学名：(S)-1-2-(3-羟基金刚烷-1-氨基)乙酰基吡咯烷-2-腈,沙格列汀化学名：(1S,3S,5S)-2-(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-羰基乙基-2-氮杂双环3.1.0己烷-3-腈，一水合物,Scheen AJ.Diabetes,Obesity and Metabolism 12:64

2、8658,2010.,DPP-4抑制剂的相似点和不同点,Deacon CF.Diabetes,Obesity and Metabolism.2011;13:718.,目 录,PK/PD DPP-4选择性药物间相互作用疗效 安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性)特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较,DPP-4抑制剂的吸收和分布,2.Golightly LK,et al.Clin Pharmacokinet.2012;51(8):501-514,1.Scheen AJ.Diabetes,Obesity and Metabolism.2010;12:648658.,沙格列汀与D

3、PP-4酶亲和力高,1.沙格列汀说明书2.Golightly LK,et al.Clin Pharmacokinet.2012;51(8):501-5143.Wang et al.BMC Pharmacology 2012,12:2,IC50:半数抑制浓度，Ki是EI复合物的解离常数，1/Ki反映I与酶的亲和力，Ki越小，亲和力越大，根据Ki值，沙格列汀与DPP-4酶亲和力最大 T1/2：半数解离时间，反映与DPP-4酶的结合时间,DPP-4抑制剂的代谢、生物转化和清除,2.Golightly LK,et al.Clin Pharmacokinet.2012;51(8):501-514.,1.

4、Scheen AJ.Diabetes,Obesity and Metabolism.2010;12:648658.,Deacon CF.Diabetes,Obesity and Metabolism.2011;13:718.,沙格列汀一天一次给药，有效维持全天24小时对DPP-4活性的抑制作用,西格列汀半衰期长(12.4h)，一天一次给药，保持24小时对DPP-4活性抑制作用沙格列汀虽然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4为共价键结合，解离缓慢，并且代谢产物有活性，因此一天一次给药，能够保持24小时对DPP-4活性的抑制作用维格列汀半衰期短(2-3h)，产物无活性，不能保持对DPP-4酶 2

5、4小时的抑制作用,血浆DPP-4抑制百分比(%),血浆DPP-4抑制百分比(%),血浆DPP-4抑制百分比(%),安慰剂,维格列汀(50mg),维格列汀(100mg),安慰剂,西格列汀(100mg qd),安慰剂,沙格列汀5mg qd,第1天,第10天,第14天,时间(h),0,4,8,12,16,20,24,0,4,8,12,16,20,24,0,4,8,12,16,20,24,时间(h),时间(h),目 录,PK/PD DPP-4选择性药物间相互作用 疗效 安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性)特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较,DPP-4家族简介,DPP-4属于

6、蛋白酶家族的成员之一另外两个具有催化活性的DPP-4家族成员为DPP-8和DPP-9DPP-8和DPP-9蛋白序列中分别有26%和21%的氨基酸与DPP-4相同部分临床前实验显示，DPP-8和DPP-9与T-细胞活化和增殖的抑制作用相关,Deacon CF.Diabetes,Obesity and Metabolism.2011;13:718Kirby M,et al.Clin Sci(Lond).2009;118(1):31-41.,DPP-4和DPP-8、9在细胞定位不同,Kirby M,et al.Clin Sci(Lond).2009;118(1):31-41.,细胞核,细胞膜,FAP

7、：成纤维细胞激活蛋白，也是DPP-4超家族成员之一,DPP-4酶定位于细胞外，而DPP-8、9均定位于胞浆DPP-8、9 的生理底物或酶活性作用 尚待体内研究验证,体外研究显示，DPP-4抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于DPP-4,FAP：成纤维细胞激活蛋白,Deacon CF.Diabetes,Obesity and Metabolism.2011;13:718.Kirby M,et al.Clin Sci(Lond).2009;118(1):31-41.,与DPP-4相反，DPP-4抑制剂对DPP-8和DPP-9的亲和力是很低的2尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的选

8、择性稍弱，然而，由于DPP8/9定位于细胞内，在体内这种抑制作用是否有显著差别尚待验证1,不同DPP-4抑制剂的DPP-4选择性受多种因素影响，可比性较差,Kirby M,et al.Clin Sci(Lond).2009;118(1):31-41.,在体内，治疗剂量的DPP-4抑制剂是否能够抑制DPP-8和DPP-9的活性仍不清楚值得注意的是，由于未使用标准化的DPP-4酶测定方法，不同DPP-4抑制剂之间选择性的比较可能是存在差异的由于Ki 随着温度而升高，环境温度和生理温度可能会产生不同的数据,临床实践中，并未发现DPP-4抑制剂治疗与DPP-8和DPP-9活性抑制相关的不良反应,Kir

9、by M,et al.Clin Sci(Lond).2009;118(1):31-41.,既往动物研究引发对DPP-8、9活性抑制的关注,既往大鼠和狗的动物研究，DPP-8、9活性受到抑制后报告的不良反应：脱毛血小板减少脾大胃肠道毒性T-淋巴细胞活化减弱多器官组织学改变死亡,Lankas GR,et al.Diabetes.2005;54:29882994.Kania DS,et al.Clin Ther.2011 Aug;33(8):1005-22.,近期动物研究，抑制DPP-8和DPP-9未发现相关的不良反应,在高剂量组，一次剂量给药后24小时血药浓度为5729nM，分别比DPP-8和DP

10、P-9抑制系数高7倍和60倍，然而：毒性研究期间，无动物死亡未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异未发现脱毛和胃肠道炎症侵润,*P0.05 vs.对照组；*P0.01 vs。对照组,Burkey BF,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism.2008;10:10571061,CD-1小鼠(每组每性别各20只)或Wistar大鼠(每组每性别各10只)强制给予维格列汀，小鼠剂量(50、250、750、1500mg/kg/d)，大鼠剂量(50、250、900mg/kg/d)，干预13周第12周检测血药浓度，第13周评估药物毒性作用,DPP-4

11、选择性 结论,体外研究显示，DPP-4抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于DPP-4，不同DPP-4抑制剂之间可比性较差DPP-4和DPP-8、9的细胞定位不同治疗剂量的DPP-4抑制剂是否抑制DPP-8、9活性尚不清楚临床实践中，未发现DPP-4抑制剂治疗与DPP-8、9活性抑制相关的不良反应近期的动物研究表明，抑制DPP-8和DPP-9活性不会导致相关不良反应,目录,PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用 疗效 安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性)特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较,体外研究显示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制剂，也不

12、是其诱导剂。因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改变这些药物的代谢清除率,沙格列汀不是P450酶的抑制剂和诱导剂，只是P450酶的底物,沙格列汀说明书,Su H,et al.Drug Metab Dispos.2012;40(7):1345-56.,沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫卓或酮康唑的药代动力学,沙格列汀说明书,沙格列汀,在健康志愿者中进行的药代动力学试验中：,二甲双胍,地高辛,辛伐他汀,地尔硫卓,酮康唑,沙格列汀未明显改善上述药物的药代动力学,沙格列汀与CYP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐,应将沙格列汀剂量限制在2.5mg,沙格列汀说明书,仅与

13、CYP3A4/5强抑制剂(如酮康唑)合用时,与CYP3A4/5酶诱导剂(如利福平)、中度CYP3A4/5酶抑制剂(如地尔硫卓)合用时,不推荐调整沙格列汀的剂量,目录,PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用 疗效 安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性)特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较,DPP-4抑制剂和其他OAD疗效相当,荟萃分析：二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用DPP-4抑制剂与加用其他降糖药物疗效相当,McIntosh B,et al.Open Med.2011;5(1):e35-48.,在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用其他降糖药物降低HbA1c效

14、果的Meta分析,二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他OAD疗效相当,Shomali et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(1):47-62.,Gke B,et al.American Diabetes Association 71st Scientific Sessions San Diego,CA June 2428,2011,一项多中心、随机、双盲研究，纳入二甲双胍(稳定剂量1500mg/d)控制不佳的T2DM患者，随机加用沙格列汀5mg/d或格列吡嗪5-20mg/d治疗52周+52周延长期。本试验设计为非劣效性试验，评估两组降糖疗效,沙格列汀

15、联合二甲双胍降糖疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，且疗效更持久,若组间差异的95%CI 两端的上限0.35%，则结论为非劣效,组间差异为 0.06%(95%Cl-0.05,0.16),沙格列汀和其他DPP-4抑制剂疗效相当,一项三期临床、多中心、随机双盲、非劣效性研究，入选801例T2DM(HbA1c:6.510%)的成年患者，接受沙格列汀 5mg(N=403)或西格列汀100mg(N=389)治疗18周，比较这两种药物的有效性,沙格列汀联合二甲双胍 降低HbA1C的疗效不劣于西格列汀,Andr J.Scheen,et al.Diabetes Metab Res Rev 2010;26:5405

16、49.,校正后HbA1c自基线的平均变化(%),HbA1c自基线的平均变化(%),沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍治疗前8周出现HbA1C降低，并一直保持到研究结束,时间(周),组间差异0.09%95%Cl(-0.01%,0.20%),沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于西格列汀联合二甲双胍,若组间差异的95%CI 两端的上限0.3%，则结论为非劣效,沙格列汀与其他DPP-4抑制剂的降糖疗效相当,*校正后HbA1c自基线的平均变化数据有限,od：每天一次；bid：每天两次,Roberta Baetta,et al.Drugs.2011;71(11):1441-1467.,数据来源于至少17个临床对照试

17、验，纳入超过10000名成年患者，试验周期为12-104周。数据来源于超过20个随机临床试验，纳入超过20000名患者，试验周期为12-104周。数据来源于10个临床试验，纳入超过7000名患者，试验周期为12-76周。数据来源于6个26周的临床试验，纳入2894名患者。数据来源于4个三期临床试验，纳入患者数及试验周期未提及。,Michael A Nauck,et al.Journal of Diabetes Investigation.2010;1:24-36.,二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他DPP-4抑制剂降低HbA1c疗效相当,DPP-4抑制剂降低HbA1c约为0.5-1.0%

18、,二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他DPP-4抑制剂降低FPG疗效相当,DPP-4抑制剂降低FPG约为15-30mg/dl(0.83-1.67mmol/l),Michael A Nauck,et al.Journal of Diabetes Investigation.2010;1:24-36.,沙格列汀有效降低FPG，疗效与其他DPP-4抑制剂相当,1500mg/天+100mg/天,1500mg/天,1500mg/天+100mg/天,1500mg/天,1500mg/天+100mg/天,1500mg/天+50mg/天,1500mg/天+100mg/天,1847mg/天+12.5mg/天,

19、1847mg/天+25mg/天,1500mg/天+2.5mg/天,1500mg/天+5mg/天,1500mg/天+10mg/天,1500mg/天,1500mg/天,8.0 7.7 9.3 8.4 7.9 7.9,基线HbA1c(%),1500mg/天,1500mg/天,二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他DPP-4抑制剂疗效相当,Shomali et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(1):47-62.,目录,PK/PD DDP-4选择性 药物间相互作用 疗效 安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性)特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应

20、症比较,DPP-4抑制剂联合二甲双胍不增加低血糖风险,McIntosh B,et al.Open Med.2011;5(1):e35-48.,0.001,0.01,0.1,1,10,100,中位数的比值比(95%CI),治疗,MTC 评估(95%Cl),磺脲类,格列奈类,噻唑烷二酮类,DPP-4抑制剂,-糖苷酶抑制剂,GLP-1类似物,基础胰岛素,双相胰岛素,8.22(4.5,16.63),8.59(3.34,25.20),1.10(0.54,2.27),1.05(0.56,2.21),0.39(0.01,6.67),1.12(0.33,3.90),5.20(1.48,21.46),11.02

21、(3.48,40.43),有益治疗,有益安慰剂,SU、格列奈类、胰岛素联合二甲双胍低血糖风险显著增加,沙格列汀长期治疗，低血糖风险显著低于格列吡嗪,Scheen AJ.et al.Expert Opin Pharmacother.2012Jan;13(1):139-46.,沙格列汀+二甲双胍N=428,格列吡嗪+二甲双胍N=430,沙格列汀+二甲双胍N=428,格列吡嗪+二甲双胍N=430,低血糖发生率(%),低血糖发生率(%),治疗52周,治疗104周,p0.0001,DPP-4抑制剂联合二甲双胍对患者体重无明显影响,McIntosh B,et al.Open Med.2011;5(1):e

22、35-48.,-5.0,-2.5,0,2.5,5.0,体重(kg)自基线变化(95%CI),治疗,MTC 评估(95%Cl),磺脲类,格列奈类,噻唑烷二酮类,DPP-4抑制剂,-糖苷酶抑制剂,GLP-1类似物,基础胰岛素,双相胰岛素,2.01(1.09,2.94),1.80(0.35,3.29),2.59(1.66,3.51),0.57(-0.45,1.60),-0.92(-2.35,0.51),-1.79(-3.43,-0.14),1.56(-0.46,3.63),2.96(0.96,5.00),有益治疗,有益安慰剂,SU、格列奈类、TZDs、胰岛素联合二甲双胍患者体重显著增加,与格列吡嗪相

23、比，沙格列汀联合二甲双胍长期治疗不增加患者体重,沙格列汀+二甲双胍N=428,格列吡嗪+二甲双胍N=430,沙格列汀+二甲双胍N=428,格列吡嗪+二甲双胍N=430,体重变化(kg),体重变化(kg),治疗52周,治疗104周,Scheen AJ.et al.Expert Opin Pharmacother.2012Jan;13(1):139-46.,Frederich等人对临床IIb和III期数据系分析指出安立泽组急性心血管事件发生率1.1%（38/3356），对照组为1.8%（23/1251）心功能I、II级患者，安立泽使用经验有限，暂没有用于III、IV级心衰患者的报道 安立泽对心血管

24、的长期风险与获益将待SAVOR研究结果进一步揭示,Frederich R,et al Postgrad Med 2010;122(3):16-27.,安立泽是第一个接受并通过FDA心血管审查的药物,安立泽安心降糖，不增加主要心血管事件,安立泽不增加心血管事件发生风险,正在进行的DPP-4抑制剂心血管终点研究SAVOR结果即将公布,目录,PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用 疗效 安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性)特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较,肝肾功能不全患者不同DPP-4抑制剂的适用情况,1.沙格列汀产品中文说明书 2.西格列汀产品中文说明书 3.维

25、格列汀产品中文说明书,目录,PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用 疗效 安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性)特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较,DPP-4抑制剂全球获批情况,Onglyza,saxagliptin.EPAR summary for the public.2.Januvia,sitagliptin.EPAR summary for the public.3.Galvus,vildagliptin.EPAR summary for the public.,*2011年12月15日欧盟CHMP接受维格列汀单药治疗适应证建议。,不同DPP-4抑制剂的

26、全球适应症,ONGLYZA(saxagliptin)tablets.Initial U.S.Approval:2009.2.Onglyza,saxagliptin.EPAR summary for the public.JANUVIA(sitagliptin)Tablets Initial U.S.Approval:2006.4.Januvia,sitagliptin.EPAR summary for the public.5.Galvus,vildagliptin.EPAR summary for the public.,#临床研究已经完成,SU：磺脲类 TZD：噻唑烷二酮,不同DPP-4抑制剂的中国适应症,1.沙格列汀产品中文说明书 2.西格列汀产品中文说明书 3.维格列汀产品中文说明书,SU：磺脲类 TZD：噻唑烷二酮,总结,沙格列汀强效、持久、特异性的DPP-4抑制剂一天一次给药，维持全天24小时对DPP-4酶活性的抑制作用药物相互作用少有效降糖：与其他OAD或DPP-4抑制剂疗效相当安全性良好：低血糖发生率低、不影响体重；且不增加心血管事件发生风险轻度肝肾功能不全患者无需调整剂量，中/重度肾功能不全患者剂量减半经FDA、EMA、SFDA批准，适用于T2DM的单药与联合治疗,谢谢！,