促红细胞生成素的临床应用课件.pptx

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1、慢性肾功能不全(CRI)的合并症与并发症,合并症糖尿病心血管疾病,并发症营养不良钙磷代谢紊乱和肾性骨病代谢性酸中毒血脂异常贫血,慢性肾功能不全(CRI)的合并症与并发症合并症并发症,肾性贫血的认识,1836年Richart Bright观察到肾病患者可出现面色苍白1922年有人提出肾衰贫血与骨髓功能减退有关1933年Parson 和Ekola-strolberg贫血与Scr与预后有关,肾性贫血的认识1836年Richart Bright观察到肾,CRI与肾性贫血,促红细胞生成素(EPO)生成减少红细胞寿命缩短铁剂及叶酸等缺乏骨髓造血功能抑制或破坏胃肠道及血透时失血,CRI与肾性贫血促红细胞生成

2、素(EPO)生成减少,肾性贫血的指南,慢性肾衰竭贫血治疗临床实践指南（1997年NKF/DOQI)慢性肾衰竭病人贫血治疗的欧洲临床指南 Nephrology Dialysis Transportation 1999年第14卷第5期增刊K/DOQI:CKD guideline 8国内：,肾性贫血的指南慢性肾衰竭贫血治疗临床实践指南（1997年NK,肾性贫血治疗的总目标,尽可能不输血或输注红细胞消除贫血引起的症状，改善生活质量减少贫血对病人心血管系统、精神状态及内分泌功能的影响尽力减少贫血治疗的副作用,肾性贫血治疗的总目标尽可能不输血或输注红细胞,EPO的临床应用,EPO的临床应用,EPO治疗CR

3、I病人贫血益处,已知的益处提高生活质量提高工作和携氧能力提高认知功能提供性功能提高免疫功能改善尿毒症止血功能减少心血管并发症逆转左室肥厚,假定或有希望得到的益处预防左室肥厚减少短期和长期并发症的发生率延缓GRF的下降延迟透析时间减少ESRD的住院率和死亡率,EPO治疗CRI病人贫血益处已知的益处假定或有希望得到的益处,EPO的其他作用,EPO可改善一系列尿毒症的症状及体征瘙痒、性功能下降及碳水化合物及激素代谢的失衡提高生活质量、改善睡眠、降低血胆固醇及甘油三酯减轻糖尿病病人的黄斑区水肿，提高脑血流量它还可减轻心血管及血流动力学障碍，降低左室重量指数，改善心肌缺血,EPO的其他作用EPO可改善一

4、系列尿毒症的症状及体征,贫血的检查,贫血的检查,何时开始贫血检查,绝经前女性和青春期前患者的Hb11g/dl或HCT33%成年男性和绝经后女性患者的Hb12g/dl或HCT37%,何时开始贫血检查绝经前女性和青春期前患者的Hb11g/dl,贫血的评估,在使用EPO之前检查Hb和HCTRBC、网织红细胞铁的参数 血清铁 总铁结合力 转铁蛋白饱和度 血清铁蛋白便潜血,贫血的评估在使用EPO之前检查,EPO缺乏,血清肌酐2mg/dl未能发现慢性肾功能衰竭意外其他引起贫血的原因考虑EPO缺乏导致贫血,EPO缺乏血清肌酐2mg/dl,Hb/HCT目标,Hb/HCT目标,EPO治疗Hb/HCT的目标,治疗

5、的靶目标红细胞压积HCT3336%血红蛋白Hb1112g/L判断EPO的确切疗效需用药四周左右EPO促进骨髓内的原始红细胞向成熟红细胞转变的时间,EPO治疗Hb/HCT的目标治疗的靶目标,EPO治疗Hb/HCT的目标,达到EPO治疗Hb/HCT的目标提高生存率减少左心室肥大和心绞痛发生的可能提高生活质量提高运动能力降低住院率,EPO治疗Hb/HCT的目标达到EPO治疗Hb/HCT的目标,铁剂供给,铁剂供给,铁的重要性,尿毒症的病人多不能维持足够的铁储备频繁的抽血化验从透析管道及透析器中失血，及胃肠道失血胃肠道不能有效地吸收铁使用EPO治疗后使铁需求增加在EPO使用时应常规使用铁剂，并保证铁充分

6、状态,铁的重要性尿毒症的病人多不能维持足够的铁储备,铁储备的指标,转铁蛋白饱和度TSAT反映可用于红细胞生成的铁量铁蛋白反映肝、脾、骨髓及网状内皮细胞储存的铁敏感性及特异性均不高受急慢性炎症的影响,铁储备的指标转铁蛋白饱和度TSAT,铁目标值,慢性肾功能衰竭病人应有充足的铁以达到并维持Hb在1112g/dl，和HCT在33%36%为达到并维持此Hb/HCT目标值，应给予足够的铁剂以维持TSAT20%及血清铁蛋白100ng/ml,铁目标值慢性肾功能衰竭病人应有充足的铁以达到并维持Hb在11,铁缺乏的评估,正常人体内铁储备大约有8001200mgEPO治疗前3月 需补充铁1000mg400mg补充

7、血液透析过程中丢失铁600mg支持造血过程达到EPO治疗靶目标后每3月需补充铁400500mg,铁缺乏的评估正常人体内铁储备大约有8001200mg,铁缺乏的评估,ESRD病人铁缺乏的诊断TSAT 20%铁蛋白100ng/ml小细胞低色素性贫血低色素性红细胞百分比,铁缺乏的评估ESRD病人铁缺乏的诊断,铁缺乏的治疗,慢性肾衰病人须在补充缺乏的铁及保证足够的储备铁的基础上才能应用EPO即使实验室检查无铁缺乏也须补充铁透析患者在使用EPO后铁的需求会增加补充铁后可减少EPO的剂量及节省费用,铁缺乏的治疗慢性肾衰病人须在补充缺乏的铁及保证足够的储备铁的,口服铁剂,成人每日用量为元素铁200mg儿童每

8、日用量为元素铁23mg/kg口服铁剂每日分23次使用口服铁剂不与食物和其他药物服用餐前1小时或餐后2小时或睡前,口服铁剂成人每日用量为元素铁200mg,口服铁剂,元素铁含量硫酸亚铁福乃得20.0%葡萄糖酸亚铁12.3%富马酸亚铁33.0%枸橼酸铁铵20.0%琥珀酸亚铁速力菲30.0%多糖铁复合物力蜚能 150mg,口服铁剂元素铁含量,口服铁剂,口服铁剂不能使血液透析病人维持足够的铁贮备生物利用度较低口服铁剂的吸收量与体内铁贮备呈负相关EPO治疗中铁的吸收量增加顺应性差 服用不便 副作用较大,口服铁剂口服铁剂不能使血液透析病人维持足够的铁贮备,静脉铁剂,当TSAT20%和/或铁蛋白100ng/m

9、l时，每次静脉用铁100125mg，共用810次一个疗程后疗效欠佳，可再重复治疗一疗程当TSAT20%，铁蛋白100ng/ml时，铁剂量25125mg/w，或12周内给250 1000mg,静脉铁剂当TSAT20%和/或铁蛋白100ng/ml时，,静脉铁剂,如果TSAT50%，血清铁蛋白浓度800ng/ml，停静脉补铁3个月，期间监测铁状态当TSAT下降至50%以下，血清铁蛋白浓度下降至800ng/ml以下后，铁的使用剂量为原来剂量的2/31/2达到理想的Hb/HCT目标和铁贮备后，铁维持剂量为25125mg/w，并监测铁状态,静脉铁剂如果TSAT50%，血清铁蛋白浓度800ng/m,静脉铁剂

10、治疗的达靶目标,Hb/HCT1112g/L/3336%血转铁蛋白饱和度3040%50%血清铁蛋白浓度200500ng/ml 800ng/ml,静脉铁剂治疗的达靶目标Hb/HCT,静脉铁剂,右旋糖酐铁致死性过敏反应 过敏试验葡萄糖酸铁急性铁中毒蔗糖铁,静脉铁剂右旋糖酐铁,EPO的使用,EPO的使用,EPO的给药途径,对于慢性肾功能衰竭病人即腹膜透析病人应采用皮下注射EPO对于血液透析病人，EPO最有效的给药途径是皮下注射皮下注射EPO时，每次给药应更换注射部位,EPO的给药途径对于慢性肾功能衰竭病人即腹膜透析病人应采用皮,EPO的初始用法,皮下注射成人剂量80120u/kg/w常用6000u/w

11、k，每周分23次注射小于5岁的儿童剂量300u/kg/wk静脉注射成人剂量120180u/kg/wk常用9000u/wk，每周分3次注射,EPO的初始用法皮下注射,EPO的使用方法,通常EPO的开始治疗剂量越大，Hb或HCT上升速度越快开始治疗剂量100u/kg有效率 90%开始治疗剂量 50u/kg有效率 70%开始使用较大的剂量以提高治疗效率,EPO的使用方法通常EPO的开始治疗剂量越大，Hb或HCT上,EPO的使用方法,皮下注射良好的药效动力学对于非透析病人和腹膜透析病人较为方便避免静脉穿刺改善Hb/HCT的反应性取得同样效果所使用剂量低于静脉注射(1550%)不适感明显,EPO的使用方

12、法皮下注射,EPO的使用方法,每周分23次使用EPO符合生理学原则每周1次使用EPO剂量增加方便,EPO的使用方法每周分23次使用EPO,EPO的用量,治疗效果开始治疗期间HCT每周上升大约1%(0.5%1.5%)通过Hb/HCT缓慢稳定上升，在24月内达到Hb/HCT目标值与慢性肾功能衰竭病人红细胞寿命一致以能够维持Hb/HCT目标值的EPO用量最为理想,EPO的用量治疗效果,EPO治疗的维持量,病人达到靶目标后须用维持量的EPO由于不可能精确预见对各种剂量EPO充分反应患者的比率，因此必须检测每位患者的反应，以确定最适EPO剂量,EPO治疗的维持量病人达到靶目标后须用维持量的EPO,EPO

13、疗效的判定,HCT和Hb的检测开始治疗期间或调整EPO的剂量期间12周达到稳定的靶目标及EPO的剂量24周,EPO疗效的判定HCT和Hb的检测,EPO的剂量调整,治疗后24周 HCT上升幅度小于2%增加50%EPO的剂量治疗后24周 Hb上升幅度大于3g/dl和HCT上升幅度大于8%减少25%EPO的剂量达到目标值后可停药12周,EPO的剂量调整治疗后24周 HCT上升幅度小于2%,EPO与肾移植,肾移植术后有无继续使用EPO的必要目前仍无定论肾移植的病人由于830天后移植肾才能制造EPO，所以一般在移植23月后才能纠正贫血,EPO与肾移植肾移植术后有无继续使用EPO的必要目前仍无定论,202

14、3/1/4,41,可编辑,THANK YOUSUCCESS2022/10/24,EPO的副作用,高血压注射部位疼痛头痛流感样症状癫痫凝血倾向高钾血症,EPO的副作用高血压,高血压,缺氧性血管扩张减少血液粘滞度增加血容量增加RAS系统激活内皮素系统激活血管内皮摄取Ca+增加血小板源性缩血管活性激活,高血压缺氧性血管扩张减少,高血压,HCT缓慢上升并稳定在3035%之间控制血容量降压药物严重高血压或治疗无效 高血压脑病减少EPO的剂量或停用,高血压HCT缓慢上升并稳定在3035%之间,高血压,ACEI可以使EPO的用量增加阻断内源性EPO的产生通过减少AII的生成而减弱其对造血干细胞的直接促进作用

15、通过抑制IGF-1的产生而减弱其促进造血的功能通过提高Ac-SKDP的水平而使造血干细胞停止于G0期。,高血压ACEI可以使EPO的用量增加,局部疼痛,b-EPO可减少注射部位疼痛a-EPO柠檬酸b-EPO酒精苯(局部麻醉剂)小号注射器，每周分次注射如1周剂量小于3000u，则可一次性注射更换注射部位上臂 大腿 腹壁自我注射自行调节注射速度以免引起疼痛,局部疼痛b-EPO可减少注射部位疼痛,凝血倾向,对于使用内瘘或人造血管行血液透析的患者不增加血管通路血栓形成的危险无需调整肝素剂量,凝血倾向对于使用内瘘或人造血管行血液透析的患者,EPO的低反应性,铁储备充足EPO皮下注射剂量超过300u/kg

16、/wEPO静脉注射剂量超过450u/kg/w治疗46月不能达到Hb/HCT目标值,EPO的低反应性铁储备充足,EPO低反应性的原因,铁缺乏感染和炎症慢性失血纤维性骨炎铝中毒血红蛋白病地中海贫血镰状红细胞性贫血,叶酸或维生素B12缺乏多发性骨髓瘤营养不良溶血ACEI、ARB的使用恶性肿瘤,EPO低反应性的原因铁缺乏叶酸或维生素B12缺乏,EPO与透析,透析疗法可改善肾性贫血透析膜的生物相容性EPO的疗效与透析的充分性呈正相关透析可清除血中某些抑制EPO发挥作用因子以CAPD为佳,EPO与透析透析疗法可改善肾性贫血,EPO使用的注意事项,EPO的疗效是剂量依赖性的不同病人的反应不同EPO的疗效与应

17、用途径及使用方法有关EPO的疗效与铁储备是否足够、有否存在炎症、骨髓纤维化等有关,EPO使用的注意事项EPO的疗效是剂量依赖性的,与促红素应用有关的纯红细胞再障,与促红素应用有关的纯红细胞再障,PRCA的背景,一种血液病，有以下几方面的特征正细胞正色素性贫血网织红细胞减少骨髓像:原幼红细胞几乎消失而其他两系正常一种少见病，与多种疾病有关。尚无发病率的确切数据,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469,PRCA的背景一种血液病，有以下几方面的特征Casadeva,PRCA的背景,1998年起有报道应用促红素的慢性肾衰病人发生纯红细胞再障(PRCA)，多

18、与应用促红素(Eprex)有关与体内产生抗红细胞生成素中和抗体有关,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584Casadevall and Mayeux N Engl J Med 2002;346:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458,PRCA的背景1998年起有报道应用促红素的慢性肾衰病人发生,PRCA的临床表现,促红素治疗,促红素治疗效果下降,血红蛋白水平下降,发生严重贫血，需依赖输血,PRCA的临床表现促红素治疗促红素治疗

19、效果下降,血红蛋白水,PRCA的诊断,通过骨髓涂片和血细胞计数明确诊断需符合以下特征性表现：正细胞正色素性贫血网织红细胞计数10,000/mm3骨髓象中的原幼红细胞几乎消失(5%)原幼红细胞在早期即发生成熟障碍能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469Casadevall and Mayeux N Engl J Med 2002;346:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458,PRCA的诊断通过骨髓涂片和血细胞计数明确诊断Casadev,历 史,FDA NEJM 信函中报

20、道了从1997年7月到2001年12月期间的82个病例其中4 例发生在美国国内,为应用促红素(Epogen)之后另外78例发生在欧洲,为应用促红素(Eprex)之后,2002年5月,Casadevall 等在 NEJM 的文章中描述了13 个PRCA病人的抗促红素中和抗体,2002年2月,考虑到40例有关应用Eprex 后出现PRCA的病例报告后，欧盟要求把对Eprex 的警告加入SmPC。,2001年11月,Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469 Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584,历 史FDA NE

21、JM 信函中报道了从1997年7月到20,历 史,Casadevall 和 Mayeux 在NEJM 上报道了从欧洲，澳大利亚，加拿大的39例病人血清中检测出抗促红素中和抗体38 例应用了促红素(Eprex)1例应用促红素(罗可曼),2002年5月,Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584 Casadevall and Mayeux N Engl J Med 2002;346:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458),FDA 在NEJM上的信中指出：促红素的用药剂量与纯红细胞再障的发生无关,2002年5月,历

22、史Casadevall 和 Mayeux 在NEJM,历 史,在应用Eprex后共有 141 例可疑PRCA病例,114 例确诊病例 与通过静脉或皮下给药应用Eprex有关通过皮下给药途径的发病率高,02年5月31日,Johnson&Johnson 2002,历 史在应用Eprex后共有 141 例可疑PRCA病例,促红素相关性PRCA的病例报告,病例数,Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584 Johnson&Johnson 2002,促红素相关性PRCA的病例报告病例数Gershon et,纯红细胞再障(PRCA)和促红素,纯红细胞再障(PRCA)的

23、背景历史哪些因素可以影响PRCA的发生？,纯红细胞再障(PRCA)和促红素纯红细胞再障(PRCA)的背,皮下给药的优势,比静脉给药更有效用相对较低的剂量下能将血红蛋白维持在相同的靶目标水平使治疗成本降低，皮下注射促红素的患者：平均剂量减少达48 IU/公斤体重/周平均每年每位患者节约$1,761,Besarab et al Am J Kidney Dis 2002;40:439,皮下给药的优势比静脉给药更有效Besarab et al A,纯红细胞再障与给药途径,截止 2002 年5月31 日，在使用Eprex（促红素）的病人中已有141例可疑的纯红细胞再障报道94%的病例牵涉到皮下给药Epr

24、ex 生产厂家目前推荐尽量静脉给药，如不适宜静脉给药，则需权衡皮下给药的利弊罗可曼(促红素)既可静脉给药也可皮下给药，未见纯红细胞再障病例的骤升,Johnson&Johnson 2002Eprex and NeoRecormon SmPCs,纯红细胞再障与给药途径截止 2002 年5月31 日，在使用,皮下给药的作用,基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人体没有免疫原性,皮下给药的作用基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人,皮下给药的作用,如果人类蛋白的结构发生改变（如变性或集聚），从而被机体认作异体蛋白，那么它就会产生免疫原性当一种结构改变的蛋白采用皮下注射的方式进入人体时，

25、这种产生免疫原性的过程更容易被触发,皮下给药的作用如果人类蛋白的结构发生改变（如变性或集聚），从,加拿大肾脏病学会的观点,虽然绝大多数PRCA 病例牵涉到促红素的皮下注射，但很多证据并不支持给药途径本身为主要因素：1998年前，即Eprex 主要采用皮下给药的时期，PRCA很少见使用其他EPO的人群中很少有PRCA，而这些药物同样广泛采用皮下注射途径 给药途径可能增强免疫原性，但不会产生免疫原性,Levin et al.Canadian Society of Nephrology letter;15 August 2002,加拿大肾脏病学会的观点虽然绝大多数PRCA 病例牵涉到促红素,配方的重

26、要性,促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低如果没有充分稳定化，可能发生集聚或变性，使生物活性降低，免疫原性增强配方要求便于安全运输和操作，同时没有发生集聚和变性的危险,配方的重要性促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低,配方的重要性,蛋白质具有三维结构，如果配方不稳定，蛋白质在溶液中就不能稳定存在蛋白质不稳定导致三维构象的变化，从而导致蛋白质聚合或分解，可能改变蛋白质的免疫原性和功效,配方的重要性蛋白质具有三维结构，如果配方不稳定，蛋白质在溶液,促红素生产中使用的主要药剂稳定剂,促红素(Eprex),甘氨酸,促红素（罗可曼）,甘氨酸,其他5种氨基酸的复合物,氯化钙,尿素,促红素(Epog

27、en),人血清白蛋白,*Epogen,Procrit,Eprex prior to 1998;*Eprex after 1998,聚氧乙烯山梨醇脂 80,聚氧乙烯山梨醇脂 20,促红素生产中使用的主要药剂稳定剂促红素 甘氨酸促红素甘氨,影响PRCA发生的原因,1998年，Eprex将原配方中稳定剂HSA改成聚山梨酯80和甘氨酸与此同时，开始出现Epo相关性PRCA的病例报道是否因为改变稳定剂导致稳定性下降，从而增加Eprex的免疫原性？罗可曼不使用HSA作为稳定剂，近10年来也从未更改过稳定剂。同时，也从未有相关性PRCA发病率上升的报道,影响PRCA发生的原因1998年，Eprex将原配方中

28、稳定,影响PRCA发生的原因,是否欧洲市场制造工艺的改变增强了促红素的抗原性？,Bunn N Engl J Med 2002;346:522,影响PRCA发生的原因是否欧洲市场制造工艺的改变增强了促红素,促使Eprex 产生免疫原性的潜在因素,PRCA 病例与不含人血清白蛋白的预注式注射器的引入存在时间上的相关性预注式注射器中含有的硅油小滴在一定条件下可能促进蛋白的集聚，从而诱导抗促红素抗体的产生药品分发环节中操作不当以及缺乏温度控制,Levin et al.Canadian Society of Nephrology letter;15 August 2002 Health Sciences

29、 Authority,Singapore,Drug Safety Information No.5;27 August 2002,促使Eprex 产生免疫原性的潜在因素PRCA 病例与不含,决定EPO免疫原性的因素,新加坡国立卫生院强调PRCA发病率的上升与Eprex不使用HSA作为稳定剂有关使用硅油作为稳定剂可能使促红素在某种情况下发生聚集，导致免疫原性增强生产过程中温度控制不严以及不合理流程可能是导致其免疫原性增强的因素,决定EPO免疫原性的因素新加坡国立卫生院强调PRCA发病率的,影响EPO免疫原性的因素,皮下给药方式可能加重配方的免疫原性若稳定剂性能不稳定，改用静脉给药方式仍不能降低使

30、用Eprex后发生PRCA的风险静脉使用Eprex也有PRCA发生率上升的报道,影响EPO免疫原性的因素皮下给药方式可能加重配方的免疫原性,贮藏和使用过程中注意事项的不同,Eprex28 C条件下贮藏。不能冷冻或震动，避光保质期：18月（注射剂）或24月（瓶装）罗可曼28 C条件下贮藏。能从冰箱里移出至多3天（注射剂）或5天（瓶装和筒装）保质期：24月（注射剂和筒装）或36月（瓶装）,Eprex and NeoRecormon SmPCs,贮藏和使用过程中注意事项的不同EprexEprex an,小 结,促红素相关性PRCA发病率上升与Eprex有关从90年代后期起发病率持续上升大多与皮下给药

31、途径有关皮下给药不再是Eprex的推荐途径,小 结促红素相关性PRCA发病率上升与Eprex有关,小 结,免疫原性增强和配方稳定性密切相关1998年之后，Eprex稳定剂的改变增强了其免疫原性，导致PRCA的发生率上升而罗可曼 的稳定剂从未改变，10年中没有罗可曼相关性PRCA发生率上升的报道如果促红素不够稳定，皮下给药会增加产生抗EPO抗体的可能性,小 结免疫原性增强和配方稳定性密切相关,注意事项,警惕促红素治疗过程中发生PRCA的可能性对无明显原因的EPO拮抗病人，需及时进行骨髓和血液学检查以除外PRCA保留病人血清，争取行抗EPO抗体检测注意EPO运输和储存的注意事项，保持EPO制剂的稳

32、定性EPO制剂和用药途径的选择,注意事项警惕促红素治疗过程中发生PRCA的可能性,活性成分的区别,结构促红素和促红素主要是碳水化合物的结构和异构体构成的差别促红素有67个异构体，促红素有5个异构体 促红素碱性异构体的比例比促红素多,Storring et al Br J Haematol 1998;100:7989,活性成分的区别结构Storring et al Br J H,活性成分的差别,皮下给药后的药物动力学和药效学特性促红素的半衰期更长促红素的血清浓度明显高于促红素促红素的网织红细胞反应明显高于促红素生物学特性促红素有更高的生物学活性,Storring et al Br J Haema

33、tol 1998;100:79Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991;50:702,活性成分的差别皮下给药后的药物动力学和药效学特性Storri,CKD关于贫血的指南（guide 8),GFR60ml/min/1.73m2（Scr.2mg/dl)应对贫血进行评估。对CKD的贫血应进行评估及治疗,CKD关于贫血的指南（guide 8)GFR60ml/mi,结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End,结束语,感谢聆听不足之处请大家批评指导Please Criticize And Guide The Shortcomings,演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日,感谢聆听演讲人：XXXXXX 时 间：XX年,