侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展001课件.ppt

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1、侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展001,侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展001侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展001 发病率升高的原因2,由于本人工作能力和接触项目有限，希望借此机会将自己的体会与大家分享，更希望大家能提出更多更为深刻的意见!谢谢,侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展001侵袭性肺部真菌感染经验,发病率升高的原因,AIDSIntravascular DevicesOncol,念珠菌属感染已名列美国院内血流感染第四名,Clin Infect Dis.2004;39:309-17.,BSI=血流感染,美国SCOPE研究中1995-2002年期间数据(49家医院24,179个病例),-3

2、-,念珠菌属感染已名列美国院内血流感染第四名Clin Infe,侵袭性念珠菌病的累积发生率呈持续增长态势,CPHA=医院与专业活动委员会；CDC=疾病预防控制中心；NHDS=美国国立医院出院调查,Pfaller MA,Critical Reviews in Microbiology,2010;36(1):153,侵袭性真菌病的累积发生率,-4-,侵袭性念珠菌病的累积发生率呈持续增长态势CPHA=医院与专业,法兰克福/美因河：2707 例尸检中IFIs患者221例IFIs增多从 6.6%(1993-1996年)上升到 10.4%(2001-2005年),Lehrnbecher T et al-J

3、ournal of Infection 2010;61:259-265,尸检侵袭性真菌感染流行病学的趋势,法兰克福/美因河：2707 例尸检中IFIs患者221例白色,Pfaller MA,Critical Reviews in Microbiology,2010;36(1):153,2004-2008年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布,*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌，9例交链孢霉，3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌，13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉,念珠菌属与曲霉菌属已成为院内侵袭

4、性真菌感染的首要病原体,-6-,6,分布普通病房血液造血干细胞HIV新生儿实体实体外科合计念珠菌,侵袭性念珠菌病的发生率与首次暴露的死亡率均居IFI之首,Pfaller MA,Critical Reviews in Microbiology,2010;36(1):153,侵袭性真菌病的发生率与首次暴露的死亡率,-7-,侵袭性念珠菌病的发生率与首次暴露的死亡率均居IFI之首Pf,肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位,-8-,刘永碧等。中华医院感染学杂志 1998;8(1):31-2.,老年(60岁)患者(n=156),中青年患者(n=124),一项对280例深部念珠菌感染患者的研究,肺部是侵袭性真菌

5、感染最常见的部位-8-刘永碧等。中华医院感染,我国肺真菌病现状十年多中心回顾性研究,研究组织者：中华医学会呼吸病学分会组织研究设计：多中心回顾性研究研究目的：旨在了解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学与影像学特征等研究对象：1998年1月-2007年12月期间，我国10个城市16个中心所有满足诊断标准的474名肺真菌病患者,中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.,-9-,我国肺真菌病现状十年多中心回顾性研究研究组织者：中华医学会,曲霉菌属与念珠菌属位居中国肺真菌病病原菌之首,中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.,-10-,曲霉菌属与念珠菌属位居中国肺真菌病病

6、原菌之首中华结核和呼吸,近10年来肺念珠菌病的构成比有所上升,中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.,-11-,近10年来肺念珠菌病的构成比有所上升中华结核和呼吸杂志 2,肺念珠菌感染的临床预后比肺曲霉菌感染更不容乐观,中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.,肺念珠菌感染的临床预后比肺曲霉菌感染更不容乐观中华结核和呼,诊断IFD的三个级别,临床诊断确诊拟诊诊断IFD的三个级别,注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）,中华医学会呼吸病分会专家共识 IPFI分级诊断标准,宿主因素 临床特征 微生物学 组织病理学 确诊 临床,Unre

7、liable often made post-mortemBlood cultureoften no fungaemiaRadiology CT may not be classicalELISAhigh level of false negatives/positivesPCRpromising results but still unvalidatedHistologyfrequently impossible to obtain,现行IFI指南的诊断模式在临床实际应用中的困难,Unreliable often made post-m,念珠菌血症的诊断临床中被延误23-52小时,Horva

8、th LL,George BJ.JCM.2004;42:115-8.,首发症状到血培养的获得_(无可获取数据；估计时间：0-2小时）,血培养的配送与实验室操作过程_(无可获取数据；估计时间：1-8 小时),培养时间_(平均:21-34 小时)1,革兰染色与报告_(无可获取数据；估计时间：1-8 小时),总体估计延误时间达到:23-52 小时,需氧菌 厌氧菌 真菌BACTEC 9240 血培养系统,需氧菌 厌氧菌 真菌BacT/ALERT 3D血培养系统,-16-,念珠菌血症的诊断临床中被延误23-52小时Horvath,目前的诊断手段无法满足临床需求,IFI的临床表现缺乏特异性1病原体检出需一

9、定的时间 1目前尚缺乏简便、快速、敏感、特异且临床广泛适用的IFI诊断方法 2,临床治疗被延迟,-17-,1.中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志.2010;49(5):451-4.2.钟南山,叶枫.中华结核和呼吸杂志 2006;29(5):289-90.,目前的诊断手段无法满足临床需求IFI的临床表现缺乏特异性1临,高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物:血液感染的第四位高死亡率：念珠菌病病死率40%（55%-70%）低临床诊断率：约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得与时和正确的诊断低实验室诊断率:约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来,IFD的

10、诊治现状：两高两低,高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物:血液感染的第四,经验性抗真菌治疗的概念,0363738394041体温(C)真菌+组织学检查+-,目的:避免延迟治疗导致病死率增加时机:达到拟诊标准即开始抗真菌治疗适用人群(同时满足以下条件)免疫缺陷(包括长期接受大剂量激素治疗)不明原因发热适当的广谱抗生素治疗无效抗真菌药物选择综合考虑广谱、安全和效价比等因素,经验性治疗,目的:经验性治疗,严格掌握经验性治疗的适应征注意区分原发感染与继发感染、社区感染与医院感染不能因为经验性治疗而忽视对致病原的分析和检查经验性治疗应遵循快速、广谱、足量的原则重视基础疾病的治疗，尽快消除危险因素、恢复

11、免疫功能,经验性抗真菌治疗中应注意的几个问题,严格掌握经验性治疗的适应征经验性抗真菌治疗中应注意的几个问题,经验性治疗的时机,针对的是拟诊IFI的患者争论多、难掌握、很重要ICU患者一旦感染IFI，则病情的危重度和高死亡率，令经验性治疗的地位极为重要高危+临床表现，但尚无真菌感染证据存在高危因素的病人在进入危险期时开始长时间、严重的粒缺持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但3-7d后再发热侵袭性真菌感染不能被排除,Clinical Infectious Diseases 2004;39:S38-43,经验性治疗的时机针对的是拟诊IFI的患者Clinical I,经验性治疗与侵袭性念

12、珠菌感染死亡独立相关,Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:6138,侵袭性念珠菌感染患者死亡率危险因素的回归分析,-23-,经验性治疗与侵袭性念珠菌感染死亡独立相关Journal o,卡泊芬净治疗的启动时机是侵袭性念珠菌病治疗预后的预测因子,JAC.2010;65(8):1765-70,美国3个医疗中心2004年1月2007年12月期间侵袭性念珠菌病患者的一项回顾性队列研究,尽早启动卡泊芬净对治疗应答的影响,P=0.006,关于侵袭性念珠菌病治疗疗效差的多变量建模与逆向逐步回归方法分析结果,-24-,卡泊芬净治疗的启动时机是侵袭性念珠菌病

13、治疗预后的预测因子J,Morrell et al.Antimicrob Ag Chemother 2005;49:3640-5,早期经验性抗真菌治疗有效减少念珠菌血症患者死亡率,回顾性队列分析157例念珠菌血症患者,-25-,抗真菌治疗的延迟时间（小时）,抗真菌治疗的延迟时间（小时）,住院死亡率(%),n=9,n=10,n=86,n=52,60%,Morrell et al.Antimicrob Ag C,患者总生存率经验治疗显著优于抢先治疗,Pagano L,et al.Haematologica.2011;96(9):1366-70.,P=0.002,P=0.002,经验治疗,经验治疗,抢

14、先治疗,抢先治疗,Kaplan-Meier 生存曲线,397例进行化疗的恶性血液病持续发热和疑似侵袭性真菌病的患者90天的总生存率,321例一线治疗AML患者90天的总生存率,-26-,意大利Hema e-Chart登记表数据分析经验性治疗与抢先治疗在中性粒细胞减少血液高危病患者预后的影响,经验性治疗：对于已接受适当抗生素治疗，但仍持续发热且未知感染病原体的中性粒细胞减少的患者给予抗真菌治疗抢先治疗：指对于实验室检测或影像学指标提示侵袭性真菌病，但尚无确切的组织病理学或临床亚组的定植证据的亚组患者给予抗真菌治疗。这一亚组患者包括发热伴多点念珠菌属菌株的定植（多重、非连续人体部位的定植）。,患者

15、总生存率经验治疗显著优于抢先治疗 Pagano L,经验性治疗的药物选择,个体化治疗需考虑患者的感染危重程度，APACHE评分 需考虑可能的病原真菌需考虑患者预防用药的种类药物的抗菌谱、安全性和效价比等对脏器功能的影响,-27-,经验性治疗的药物选择个体化治疗-27-,Towards a recommendation of drugsfor empirical antifungal therapy,Efficacy proven IFDBroad spect,Crit Care Med 2009;37:1612-8.,唑类广泛使用导致念珠菌株属的耐药性增加,氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，唑类暴

16、露后的耐药率显著增加,-29-,Crit Care Med 2009;37:1612-8.唑,对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑的药敏数据,Pfaller MA,JCM,2010;8(4):136677,全球念珠菌监测体外药敏数据(1997-2007),ARTEMIS全球念珠菌监测结果证实：对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑也不敏感,氟康唑与伏立康唑交叉耐药比例高,-30-,R=耐药SDD=剂量依赖型敏感,IDSA 指南推荐：唑类预防使用过的患者，不建议再继续使用唑类,对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑的药敏数据Pfaller,J Clin Microbio 2009;47(10):31853

17、190.,2001-2007年美国医疗机构念珠菌血流感染的病原体药敏检测结果,与唑类相比，卡泊芬净对光滑念珠菌敏感性优势更明显,-31-,J Clin Microbio 2009;47(10):31,2009 IDSA 指南:突出了棘白菌素类的重要性!,Clinical Infectious Diseases 2009;48;503-35,念珠菌病管理临床实践指南IDSA 2009年更新,念珠菌血症,氟康唑 800(ld)-400 mg 卡泊芬,2011年最新欧洲念珠菌病指南ESCMID,不再推荐使用传统的两性霉素B!,2011年最新欧洲念珠菌病指南ESCMID药 物SoRQ,念珠菌血症的靶向

18、治疗：唑类,2011年 念珠菌病 ESCMID诊治疗南,氟康唑 不太推荐!,念珠菌血症的靶向治疗：唑类药 物SoRQoE参考文献评,念珠菌血症的靶向治疗：棘白菌素类,棘白菌素类 强烈推荐！,2011年 念珠菌病 ESCMID诊治疗南,念珠菌血症的靶向治疗：棘白菌素类药 物SoRQoE参考文,Cornely OA et al.21st ECCMID,Milano 20011,非中性粒细胞减少患者的念珠菌病治疗(ESCMID指南 2011),血培养酵母菌阳性启动 强烈推荐:中度推荐:不太推荐,非中性粒细胞减少或念珠菌血症 ESCMID vs IDSA 指南,ESCMID 2011IDSA 2009

19、氟康唑CIAI伏立康,2011 ATS指南推荐卡泊芬净为念珠菌病的首选治疗,Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128,-38-,2011 ATS指南推荐卡泊芬净为念珠菌病的首选治疗Am,指南推荐：卡泊芬净为经验性治疗与确诊IFI治疗的一线选择,1.中国实用内科杂志 2007;27(20):1573-5;2.Clin Infect Dis.2009;48(5):503-35;3.热病-桑福德抗微生物治疗指南(新译第40版)(2010-2011);4.BCSH Date for guideline review.2010;5.Bone Marrow Tra

20、nsplantation 2011;46,:709-8,-39-,指南推荐：卡泊芬净为经验性治疗与确诊IFI治疗的一线选择,最新循证再次验证卡泊芬净是经验性抗真菌治疗的一线选择，卡泊芬净的启动时机直接影响侵袭性念珠菌病的转归,卡泊芬净不再是经验性治疗的补救之选,与时启动有效的经验性抗真菌治疗，对临床预后产生决定性的影响。,卡泊芬净通常被认为是真菌感染首次治疗(氟康唑等)效果不佳时的补救治疗药物。,-40-,最新循证再次验证卡泊芬净不再是经验性治疗的补救之选与时启动有,卡泊芬净 IPFI经验性治疗,-41-,卡泊芬净 IPFI经验性治疗-41-,卡泊芬净独特杀菌机制,Kartsonis NA.P

21、resented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.April 24-27,2002.Milan,Italy.,多烯类:两性霉素B作用机制：与麦角固醇结合作用靶点：细胞膜,麦角甾醇,-(1,6)-葡聚糖,甘露糖蛋白,-(1,3)-葡聚糖,-(1,3)-葡聚糖合成酶,GS,棘白菌素:卡泊芬净、米卡芬净作用机制：抑制葡聚糖合成酶作用靶点：细胞壁,氮唑类:氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑作用机制：抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶作用靶点：细胞膜,真菌细胞壁,真菌细胞膜磷脂双分子

22、层,-42-,卡泊芬净独特杀菌机制Kartsonis NA.Presen,电镜照片：白色念珠菌暴露于(A)对照；(B)卡泊芬净，浓度=80%MIC；(C)卡泊芬净，浓度=100%MIC。比例尺为1 mm,Diagn.Microbiol.Infect.Dis.1999;33:7580,体外试验显示卡泊芬净对念珠菌有明确的杀伤作用,-43-,电镜照片：白色念珠菌暴露于(A)对照；(B)卡泊芬净，,卡泊芬净的抗真菌谱更广,R:耐药；S:敏感；S-DD:剂量依赖敏感;V:多变,-44-,卡泊芬净的抗真菌谱更广菌属卡泊芬净氟康唑伏立康唑伊曲康唑两性,卡泊芬净的抗菌疗效 无论非白念珠菌与白念珠菌均具有显著

23、疗效,Antimicrob Agents Chemother.2010;54(5):1864-71,-45-,卡泊芬净的抗菌疗效 无论非白念珠菌与白念珠菌均具有显著疗效,卡泊芬净，肺组织浓度高,-46-,Int J Antimicrob Agents.2009;34(5):491-2,卡泊芬净，肺组织浓度高-46-Int J Antimicro,卡泊芬净有效治疗肺部侵袭性真菌感染,-47-,意大利一项开放性非对照研究,Eur J Haematol 2005;75(3):227-33.,(18/32),(3/7),(15/25),卡泊芬净有效治疗肺部侵袭性真菌感染-47-意大利一项开放性,卡泊芬

24、净，有效治疗老年IFI,-48-,-48-,3个卡泊芬净作为目标治疗或经验治疗研究的一项回顾性分析,Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27(8):663-70.,(18/32),(3/7),(15/25),成功治疗基线真菌感染,总体治疗反应率,无突破性侵袭性真菌感染,粒缺患者48小时内退热,(36/100),(154/456),(4/8),(10/19),(95/100),(452/456),(47/100),(182/456),卡泊芬净，有效治疗老年IFI-48-48-3个卡泊芬净作为,卡泊芬净治疗老年IFI，耐受性良好,-49-,Eur J Clin

25、 Microbiol Infect Dis 2008;27(8):663-70.,3个卡泊芬净作为定向或经验治疗研究的一项回顾性分析,药物相关临床不良事件,药物相关实验室不良事件,因不良事件退出研究,肾毒性,输注相关毒性,(n=101),(n=463),卡泊芬净治疗老年IFI，耐受性良好-49-Eur J Cli,卡泊芬净一线治疗侵袭性念珠菌疗效显著优于氟康唑一线治疗后改为卡泊芬净,P=0.018,P=0.046,P=0.021,总有效率(%),达到临床稳定的患者比例(%),菌株分离后的住院天数(天),JAC.2010;65(8):1765-70,美国3个医疗中心2004年1月2007年12月期间侵袭性念珠菌病患者的一项回顾性队列研究,-50-,卡泊芬净一线治疗侵袭性念珠菌疗效显著优于氟康唑一线治疗后改,总 结,-51-,肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位念珠菌属仍然是肺部侵袭性真菌感染的重要病原体真菌诊断手段受限，尽早启动经验性治疗显著提高生存率唑类耐药的增加与交叉耐药，限制了其在经验性抗真菌治疗中的应用卡泊芬净广谱、强效、安全，临床证据确凿，是IFI经验性治疗的一线选择,总 结-51-肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位,Thank you for your attention！,52,Thank you for your attention！5,谢谢大家！,谢谢大家！,