偏头痛病理生理课件.ppt

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1、偏头痛病理生理,偏头痛病理生理偏头痛病理生理目录偏头痛概况及诱因偏头痛的遗传基础偏头痛发病机制的学说血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节,偏头痛病理生理偏头痛病理生理偏头痛病理生理目录偏头痛概况及诱,目录,偏头痛概况及诱因偏头痛的遗传基础偏头痛发病机制的学说血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节,目录偏头痛概况及诱因,什么是偏头痛？,慢性发作性疾病多种发病机制和复杂的病理生理,发作期 头痛伴随症状功能致残发作间期 再发的恒定诱因焦虑脑功能改变,如感觉迟钝或超敏伤（害）感阈下降,Bigal ME et al.Neurology.2008;71:8

2、48855;Brandes JL.Headache.2008;48:430441;Coppola G et al.Cephalalgia.2007;27:14291439;Goadsby PJ et al.N Engl J Med.2002;346:257270;Haut SR et al.Lancet Neurol.2006;5:148157;Lovati C et al.Headache.2008;48:272277;Pietrobon D.Neuroscientist.2005;11:373386.,什么是偏头痛？慢性发作性疾病发作期 Bigal ME et,偏头痛发作的症候谱：,Cad

3、y R et al.Headache.2002;42:204216.Linde M.Acta Neurol Scand.2006;114:7183.Linde M.Cephalgia.2006;26;712721.,头痛,头痛后期,时间,头痛前期,中度,轻度,重度,偏头痛发作的症候谱：Cady R et al.Headac,偏头痛头痛:并非总是逐渐加重,Cady R et al.Headache.2002;42:204216.Linde M.Acta Neurol Scand.2006;114:7183.Linde M.Cephalgia.2006;26;712721.,头痛期,头痛后期,时间

4、,头痛前期,严重,偏头痛头痛:并非总是逐渐加重Cady R et al.He,偏头痛诱因：提示神经起源,偏头痛易感者正常生活事件诱发或伴随易感者的发作,Coppola G et al.Cephalalgia.2007;27:14291439;Kelman L.Cephalalgia.2007;27:394402;Pietrobon D et al.Nat Rev Neurosci.2003;4:386398.,脱水,饮食,环境刺激,女性雌激素水平改变,压力,饥饿,睡眠障碍,偏头痛诱因：提示神经起源Coppola G et al.C,多数症状具有神经起源,Cady R et al.Headach

5、e.2002;42:204216;Goadsby PJ.Trends Mol Med.2007;13:3944.,多数症状具有神经起源Cady R et al.Headac,偏头痛的遗传基础,偏头痛概况及诱因偏头痛的遗传基础偏头痛发病机制的学说血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节,偏头痛的遗传基础偏头痛概况及诱因,Stewart WF et al.Neurology.2006;66:344348;Russell MB et al.Neurology.1993:43:136973.,流行病学：部分偏头痛患者具有遗传基础,与双卵双生相比，偏头痛更多见于单卵双生偏头痛先证者

6、一级亲属的发病率增高,家族聚集(%),Stewart WF et al.Neurology.2,已确定部分偏头痛亚型基因,FHM:偏头痛罕见的遗传类型 常染色体显性遗传,Pietrobon D.Neurotherapeutics.2007;4:274284.Sanchez-del-Rio M et al.Curr Opin Neurol.2006;19:294298.,已确定部分偏头痛亚型基因FHM:偏头痛罕见的遗传类型基因,偏头痛发病机制的学说,偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的学说血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节,偏头痛发病机制的学说偏头痛概况及诱

7、因,血管源学说,Ray BS,Wolff HG.Arch Surg.1940;41:813-856；Goadsby PJ,et al.7th ed.New York,NY:Oxford University Press;2001:57-72.,偏头痛是由于原发性脑血管功能障碍引起,偏头痛多呈现为与脉搏一致的搏动样头痛,血管性头痛？,血管源学说Ray BS,Wolff HG.Arch S,血管源学说,“血管性头痛”是医师对门诊原发性头痛病人作出的最多的一种诊断。1988年后，国际头痛学会(IHS)就推荐不再使用将偏头痛诊断为“血管性头痛”、“神经性头痛”或“血管神经性头痛”。,血管源学说“血管性

8、头痛”是医师对门诊原发性头痛病人作出的最,血管源学说,血管源学说,血管源学说,血管源学说,血管源学说,血管源学说,神经炎症,血管源学说:偏头痛是一种血管性头痛,诱因,脑血管收缩,血管反应性扩张,先兆,头痛,前驱期症状,(?),局部脑血流下降,(?),(?),(?),激活血管周围感觉神经,Ray BS,Wolff HG.Arch Surg.1940;41:813-856；Goadsby PJ,et al.7th ed.New York,NY:Oxford University Press;2001:57-72.,神经炎症血管源学说:偏头痛是一种血管性头痛诱因脑血管收,神经源学说：原发因素存在于脑

9、部,脑功能失调背侧桥脑活化,CSD=皮层扩散抑制.Pietrobon D.Neuroscientist.2005;11:373386;Goadsby PJ.Headache.2005;45(suppl 1):S14S24.Right image reproduced with permission from Afridi SK et al.Arch Neurol.2005;62:12701275.,脑过度兴奋?CSD 起源于视觉皮层,神经源学说：原发因素存在于脑部脑功能失调背侧桥脑,Hadjikhani N et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2001;98:4687

10、;Pietrobon.D Neuroscientist.2005;11:373386.,神经源学说：皮层扩散抑制,皮层神经元强烈的活动波随后被神经元抑制速度:2-3 mm/min 可能是视觉先兆的基础发生于临床上的皮质静区?无先兆偏头痛,Hadjikhani N et al.Proc Natl,神经源学说：CSD,皮层神经元强烈的活动波 rCBF随后被神经元抑制 rCBF常与头痛发作同时发生速度:2-3 mm/min 可能是视觉先兆的基础发生于临床上的皮质静区?无先兆偏头痛,Adapted with permission from Hadjikhani N,Sanchez del-Rio M,

11、et al.Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex.Proc Natl Acad Sci U S A.2001;98:4687-4692.Copyright 2001 National Academy of Sciences,U.S.A.Goadsby PJ et al.N Engl J Med.2002;346:257386;Pietrobon D.Neuroscientist.2005;11:373270.,时间(s),血氧1 min,枕叶皮质,神经源学说：CSD皮层神经元强

12、烈的活动波Adapted,神经源学说：CSD激活三叉血管系统,CSD在皮层扩散H+,K+和其他物质,包括 AA and NO,释放在皮层向局部血管弥散及血管周围三叉神经末梢去极化激活的三叉神经系统 激活脑干三叉神经脊束核尾端 疼痛易感TG 侧枝轴突释放促炎症肽类到脑膜及血管局部炎症反应 更加疼痛?,Adapted with permission from Iadecola C.Nat Med.2002;8:110112;Bolay H et al.Nat Med.2002;8:136142.,K+,AA,H+,NO,CSD,脑膜,皮层,三叉神经节,三叉神经脊束尾核,神经炎症,偏头痛是一种神经血

13、管性头痛,神经源学说：CSD激活三叉血管系统CSD在皮层扩散Adapt,神经源学说：脑干功能失调,PAG=导水管周围灰质;CGRP=降钙素基因相关肽.Goadsby PJ.Headache.2005;45(suppl 1):S14S24.,丘脑,三叉神经节,皮层,导水管周围灰质,三叉神经脊束尾核,脑部突触,5-HT1D受体,神经源学说：脑干功能失调PAG=导水管周围灰质,神经源学说：脑干功能失调:外周感觉传入过滤缺损,与早期痛觉状态有关(1)引起外周和中枢感觉传入过滤缺损(2)不能抑制三叉神经脊束核尾端三叉神经自主反射可充当前馈系统，引起外周血管扩张(3),Goadsby PJ.Headach

14、e.2005;45(suppl 1):S14.Image adapted with permission from Pietrobon D et al.Nat Rev Neurosci.2003;4:386398;,硬脑膜血管,软脑膜血管,至丘脑,导水管周围灰质,VIPNOACh,CGRP P物质,三叉神经节,涎核,中缝背核,三叉神经脊束尾核,蓝斑,蝶腭神经节,神经源学说：脑干功能失调:外周感觉传入过滤缺损与早期痛觉状,神经源学说：偏头痛发作期 导水管周围灰质被激活,Reproduced with permission from Weiller C et al.Nat Med.1995;1:6

15、58660.,-25 mm,-23 mm,-20 mm,-18 mm,-16 mm,-14 mm,-11 mm,-9 mm,神经源学说：偏头痛发作期,神经源学说：脑干功能失调,脑干核团功能失调可能促进中枢三叉神经系统过度兴奋,Reproduced with permission from Bahra A et al.Lancet.2001;357:1016-1017.,神经源学说：脑干功能失调脑干核团功能失调可能促进中枢三叉神,神经源学说：,偏头痛是一种涉及感觉敏感性的发作性疾病其基础可能是中枢不正常处理正常信号三叉神经自主反射可促进急性发作，但偏头痛的根本问题在脑,中央后回,上行通路,丘脑,

16、A-,脊髓,C,Goadsby PJ.Headache.2005;45(suppl 1):S14S24;Goadsby PJ et al.N Engl J Med.2002;346:257270.;Goadsby PJ.Trends Mol Med.2007;13:3944.,神经源学说：偏头痛是一种涉及感觉敏感性的发作性疾病中央后回,神经源学说：,尽管一直争论CSD是否引起疼痛,CSD 的确发生了，并被认为是偏头痛先兆的基础,Hadjikhani N,Sanchez del-Rio M,et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2001;98:46874692.,神经源学

17、说：尽管一直争论CSD是否引起疼痛CSD 的确发,神经源学说：,尽管争论脑干功能失调是否是偏头痛的主要问题,Goadsby PJ.Headache.2005;45(suppl 1):S14S24;May A et al.Curr Opin Neurol.2007;20:306309;Pietrobon D et al.Nat Rev Neurosci.2003;4:386398;Pietrobon D.Neuroscientist.2005;11:373386.Afridi SK et al.Arch Neurol.2005;62:12701275.,已有记录脑干功能失调可引起早期痛觉状态,三

18、叉神经脊束尾核,三叉神经节,导水管周围灰质,神经源学说：尽管争论脑干功能失调是否是偏头痛的主要问题Go,Goadsby PJ et al.N Engl J Med.2002;346:257-270;Edvinsson L et al.Brain Res Rev.2005;48:438456;Moulton EA et al.PLoS ONE.2008;3:e3799;Pietrobon D et al.Nat Rev Neurosci.2003;4:386398;Storer RJ et al.Br J Pharmacol.2004;142:11711181.,神经源学说：,脑的突触,丘脑,三

19、叉神经节,皮层,(C)脑动脉,脑内异常处理的信息（所有的伤害感受和感觉信息）(A)TNC促进三叉神经信号（疼痛）传递(B),TGS激活可引起血管扩张，可能伴有水肿和(C),脑干,导水管周围灰质,(A),(B)三叉神经尾侧核,三叉神经,Goadsby PJ et al.N Engl J Med,偏头痛的外周事件,偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节,偏头痛的外周事件偏头痛概况及诱因,丘脑,三叉神经节,皮层,导水管周围灰质,三叉神经,三叉神经脊束尾核,硬脑膜,Longoni M et al.Neurol Sci.2006;

20、27(suppl 2):S107S110;Moskowitz M.Neurology.1993;43(suppl 3):S16S20.,偏头痛的外周事件：神经源性炎症,脑干,(D)硬脑膜,丘脑三叉神经节皮层导水管周围灰质三叉神经三叉神经脊束尾核硬脑,脑膜血管扩张:三叉神经末梢释放血管活性神经肽,Brain SD et al.Nature.1985;313:54-56;Edvinsson L et al.Brain Res Rev.2005;48:438456;McCulloch J et al.Proc Natl Acad Sci USA.1986;83:57315735;Moskowitz

21、MA.Neurol Clin.1990;8:801815.,激活的神经末梢释放CGRP，P物质，NO引起 血管扩张血浆蛋白外渗,脑膜血管扩张:三叉神经末梢释放血管活性神经肽Brain,炎症应答：形成神经源性炎症,Edvinsson L et al.Brain Res Rev.2005;48:438456;Goadsby PJ.Trends Mol Med.2007;13:3944;Levy D et al.Headache.2006;46(suppl 1):S13S16;Levy D et al.Pain.2007;130:166176;Longoni M et al.2006;27(supp

22、l 2):S107S110;Moskowitz M.Neurology.1993;43(suppl 3):S16-S20;Pietrobon D.Neuroscientist.2005;11:373386;Theoharides TC et al.Brain Res Rev.2005;49:6578.,伤害性感受器,降钙素基因相关蛋白P物质 NO,肥大细胞,可以开始炎症应答可以致敏疼痛感受器肥大细胞脱颗粒组胺5-羟色胺炎性物质TNF-a,IL-1,IL-6,5-HT1D受体,炎症应答：形成神经源性炎症Edvinsson L et a,偏头痛的外周事件:副交感神经激活,Adapted with

23、permission from Goadsby PJ et al.N Engl J Med.2002;346:257270.Pietrobon D et al.Nat Rev Neurosci.2003;4(5):386398.,TNC自身的激活也可通过源于SSN通路引起脑膜血管的舒张,(E)疼痛是由TNC(三叉神经脊束尾核)向更高级投射的纤维介导,E,F,三叉神经脊束尾核,脑膜,SSN,三叉神经节,SPG,偏头痛的外周事件:副交感神经激活Adapted with,敏化与偏头痛,偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节,敏

24、化与偏头痛偏头痛概况及诱因,敏化和偏头痛,脑干功能障碍,疼痛,三叉神经脊束尾核激活,中枢致敏,脑膜,神经节,三叉神经脊束尾核,三叉神经系统激活,外周致敏,Dodick D et al.Headache.2006;46(suppl 4):S182S191;Goadsby PJ.Trends Mol Med.2007;13:3944.,CSD,敏化和偏头痛脑干功能障碍疼痛三叉神经脊束尾核激活中枢致敏脑膜,引起高级神经元致敏 慢性偏头痛危险因素?,皮肤异常疼痛,发作时间延长,中枢致敏 三叉神经脊束尾核神经元过度兴奋 可能由于 CGRP Ca2+谷氨酸盐(NMDA),敏化和偏头痛,NMDA=N-甲基-

25、D-天冬氨酸.Bigal ME et al.Neurology.2008:70:15251533;Buldyrev I et al.J Neurochem.2006:99:13381350;Dodick D et al.Headache.2006:46(suppl 4):S182S191;Pietrobon D.Neuroscientist.2005:11:373386.,脑干功能障碍,外周致敏,CSD,引起高级神经元致敏 皮肤异常疼痛发作时间延长中枢致敏 三叉,血管舒张/神经炎症,偏头痛：一种神经血管功能紊乱性疾病,皮层过度兴奋,脑干功能失调,TNC=三叉神经脊束尾核;CSD=皮层扩散抑制;

26、TGS=三叉神经系统.,CSD,TNC激活,(?),TGS激活,(?),先兆,遗传易感性,疼痛的持久诱因,头痛,症状持续,致敏,前驱期症状,下丘脑功能失调,(?),Pietrobon D et al.Nat Rev Neurosci.2003;4:386398。,血管舒张/神经炎症偏头痛：一种神经血管功能紊乱性疾病皮,痛觉信号的调节,偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节,痛觉信号的调节偏头痛概况及诱因,5-HT受体,7种亚型：5-HT 1A,1B,1D,1F5-HT 2A,2B,2C5-HT 35-HT 45-HT 5

27、A,5B5-HT 65-HT 7,Arch Neurol 2002;59:1084-1088,5-HT受体7种亚型：Arch Neurol 2002;5,5-HT1B/1D受体在脑部的分布,Arch Neurol 2002;59:1084-1088;Goadsby PJ et al.N Engl J Med.2002;346:257270.,丘脑,三叉神经节,皮层,脑动脉,脑干,三叉神经尾侧核,5-HT1D受体,5-HT1D受体,5-HT1B受体,5-HT1B/1D受体在脑部的分布Arch Neurol,中枢神经系统疼痛信号的调节,蓝斑,脑干,三叉神经节,导水管周围灰质,丘脑,5-HT1D受体

28、,Arch Neurol 2002;59:1084-1088;Goadsby PJ et al.N Engl J Med.2002;346:257270.,三叉神经脊束尾核,5-HT1D受体,中枢神经系统疼痛信号的调节蓝斑脑干三叉神经节导水管疼痛丘脑5,5-HT1B/1D受体参与外周痛觉信号的调节,伤害性感受器,5-HT1D受体,5-HT1B受体,Arch Neurol 2002;59:1084-1088;Goadsby PJ et al.N Engl J Med.2002;346:257270.,丘脑三叉神经节皮层三叉神经硬脑膜三叉神经脊束尾核脑干5-HT,5-HT1B/1D受体在偏头痛中的

29、作用,5-HT1B1D受体参与偏头痛病理生理机制的许多环节中枢作用调节痛觉信号向三叉神经尾侧核突触传递 外周作用抑制神经源性炎症血管舒张,1,2,丘脑,三叉神经节,皮层,脑动脉,脑干,三叉神经尾侧核,5-HT1D受体,5-HT1D受体,5-HT1B受体,Arch Neurol 2002;59:1084-1088;Goadsby PJ et al.N Engl J Med.2002;346:257270.,5-HT1B/1D受体在偏头痛中的作用5-HT1B1D受体参,偏头痛：一种神经血管功能紊乱性疾病,偏头痛：,THANK YOU,THANK YOU,谢谢观赏！,2020/11/5,47,谢谢观赏！2020/11/547,