侵袭性真菌感染诊治课件.ppt

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1、真菌是一类具有单/多个细胞核、完整的细胞器、细胞膜和细胞壁的微生物。仅有少部分真菌能够引起人类感染。,前 言,2021/3/12,1,真菌是一类具有单/多个细胞核、完整的细胞器、细胞膜和细胞壁的,器官与造血干细移植 高强度免疫抑制剂大剂量化疗 各种导管的介入、留置等 临床上侵袭性真菌感染的发病率,2021/3/12,2,器官与造血干细移植 2021/3/122,侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应与组织损伤的疾病。侵袭性真菌病 肺 侵袭性肺真菌病 Clin Infect Dis,2008;4

2、6:1813,2021/3/12,3,侵袭性真菌感染(invasive fungal infe,根据患者免疫功能状态，侵袭性真菌病可以分为原发性和继发性两类。原发性：指免疫功能正常者发生的真菌病，如常见的肺隐球菌病，少见的组织胞浆菌病和马尔尼菲青霉病等。大多有地方性。,2021/3/12,4,根据患者免疫功能状态，侵袭性真菌病可以分,继发性：指免疫功能受损者发生的真菌病，大多为条件致病真菌：如曲霉菌、念珠菌和肺孢子菌、接合菌等。血液科 继发性多见,2021/3/12,5,继发性：指免疫功能受损者发生的真菌病，大多为条件致病真菌：如,念珠菌属：白念(占70%80%)、光滑、热带念和克柔念珠菌。曲

3、霉属（烟曲、黄曲、黑曲）隐球菌属接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）温度双相：荚膜组织胞浆菌、马尔尼菲青霉菌卡氏肺孢子菌镰刀菌 其中引起IFI：念珠曲霉 占90%,条件致病真菌,2021/3/12,6,念珠菌属：白念(占70%80%)、光滑、热带念和克柔念珠,Todays topic 血液病/恶性肿瘤 患者群的I FI诊断与治疗 参考：中华内科杂志2010年第5期 中国侵袭性真菌感染工作组,2021/3/12,7,Todays topic 2021/3/127,一、IFI 诊断标准,确 诊临床诊断拟 诊 分层诊断体系,probable,proven,2021/3/12,8,一、IFI 诊断标准 确 诊

4、possiblepro,分层诊断依据 1.宿主因素 2.临床标准 主要标准 次要标准 3.微生物学标准,2021/3/12,9,分层诊断依据2021/3/129,(1)中性粒细胞减少 38或36，且存在下列任一易感因素：之前60d内出现过长期中性粒细胞减少(10 d以上)；之前30d内，曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂；侵袭性真菌感染病史；患者同时患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；长期使用类固醇激素(3周以上)。,2021/3/12,10,(1)中性粒细胞减少 0.5109/L，持续10d以上,(一)、下呼吸道感染：主要标准：肺CT检出以下任何一种渗出征象：光晕征；新月形空气征；实变

5、区域内出现空腔 次要标准：1.下呼吸道感染症状：咳嗽；胸痛；咯血；呼吸困难等。2.持续发热96 h，合理的广谱抗菌药物治疗无效,2021/3/12,11,(一)、下呼吸道感染：临床标准2021/3/1211,Halo signd 0-5,Air-crescent signd 10-20,2021/3/12,12,Halo signAir-crescent sign2021,（二）、鼻与鼻窦感染,主要标准：影像学提示鼻窦部位侵袭性感染(窦壁侵蚀或感染突入邻近部位与颅骨基底部位的广泛破坏)。次要标准：上呼吸道症状(流涕、鼻塞等)；鼻溃疡、鼻黏膜结痂、鼻衄；眶周肿胀；上颌窦压痛；硬腭黑色坏死性损伤或

6、穿孔。持续发热96 h，合理的广谱抗菌药物治疗无效。,2021/3/12,13,（二）、鼻与鼻窦感染主要标准：2021/3/1213,（三）、中枢神经系统感染,主要标准：影像学提示CNS感染(从鼻旁窦、耳部或椎突蔓 延而致的脑膜炎、颅内脓肿或梗死等)。次要标准(CSF未发现其他病原体与恶性细胞)：局灶性神经症状和体征(包括局灶性癫痫、偏瘫和脑神经麻痹等)；精神改变；脑膜刺激征；脑脊液生化检查和细胞计数异常。持续发热96 h，合理的广谱抗菌药物治疗无效。,2021/3/12,14,（三）、中枢神经系统感染主要标准：2021/3/1214,注：持续发热超过96 h，合理的广谱抗菌药物治疗无效，为以

7、上各类疾病的临床次要标准之一。,2021/3/12,15,注：持续发热超过96 h，合理的广谱抗,(1)痰或支气管肺泡灌洗液(BALF)培养呈霉菌或 新型隐球菌阳性；(2)鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查，或培养呈霉菌阳性；(3)痰或BALF经直接镜检或细胞学检查发现霉菌或隐球菌；,2021/3/12,16,(1)痰或支气管肺泡灌洗液(BALF)培养呈霉菌或 新型隐,(4)BALF、CSF或 2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原(GM试验)阳性；(5)血液(1,3)-D葡聚糖检测(G试验)阳性；(6)血液隐球菌抗原阳性；(7)无菌体液直接镜检或细胞学检查发现真菌；,2021/3/12,17,(4)BA

8、LF、CSF或 2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原,(8)未留置尿管的情况下，连续 2 份尿样培养均呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；(9)血培养呈酵母菌阳性；(10)肺部异常，与下呼吸道感染相关的标本中(血液、痰液和BALF等)多次培养无任何致病细菌。,2021/3/12,18,(8)未留置尿管的情况下，连续 2 份尿样培养均呈酵母菌阳,在 IFI 诊断的临床标准中 新版更强调：持续发热96小时以上、广谱抗生素治疗无效为次要标准。在 IFI 诊断的微生物标准中 新版增加了血清(1,3)-D葡聚糖（G实验）阳性作为微生物标准之一。分层诊断体系未变动,2010版与 07版 比较：,2021/3/12,

9、19,在 IFI 诊断的临床标准中2010版与 07版 比较：20,1.确 诊,组织学证据针吸或活检病变组织发现菌丝或孢子，酵母细胞或假菌丝，并伴相应的组织损害；用无菌手段在正常无菌部位与感染的部位获取的标本培养出真菌；真菌血症 血培养阳性，但曲霉和青霉（马尔尼菲青霉除外）需除外污染。,proven,2021/3/12,20,1.确 诊组织学证据proven2021/3/1220,2 临床诊断：1+1 or 2 次+1 3 拟 诊：1+1 or 2 次 or 1,2021/3/12,21,2 临床诊断：1+1 or 2 次,二、治疗原则,与IFI的分层诊断相对应，其治疗也分为：预防治疗(ant

10、ifungal prophylaxis)、经验治疗(empirical antifungal therapy)、抢先治疗(preemptive antifungal therapy)确诊后治疗(proven therapy)。依据使用药物的多少：单药治疗 联合治疗,2021/3/12,22,二、治疗原则与IFI的分层诊断相对应，其治疗也分为：2021,治疗最为精确，根据病原学选择药物与疗程,基于症状和体征/影像学和实验室检查，治疗更准确,粒缺伴发热，抗生素无效的患者，受益者相对减少，高危者获益大,具有危险因素的全部患者，使IFI发生率降低50%，死亡率降低45%,2021/3/12,23,治疗

11、最为精确，根据病原学选择药物与疗程基于症状和体征/影像,1.预防治疗,指具有高危因素而无临床感染和疾病的证据，预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生。针对的患者群：1.接受高强度免疫抑制治疗的BMT患者 2.ALL诱导期粒缺同时应用大剂量糖皮质激素患者 3.淋巴瘤利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗出现 粒细胞与淋巴细胞双重减少的患者 4.重型再生障碍性贫血患者,2021/3/12,24,1.预防治疗指具有高危因素而无临床感染和疾病的证据，预先应,预防性治疗的疗程长短不一，主要取决于宿主危险因素的改善，如HSCT患者造血重建后、重症再障患者白细胞恢复2.0109L以上，可终止预防。预防治疗推荐的药物是

12、伊曲康唑和氟康唑，而具体选择应根据医院内真菌流行、药敏与耐药情况而定。,2021/3/12,25,预防性治疗的疗程长短不一，主要取决于宿主危险因素的改善，如H,真菌感染的再次预防(secondary antifungal prophylaxis，SAP):指既往确诊或临床诊断IFI的血液病患者，在真菌感染达到完全或部分缓解后再接受免疫抑制剂治疗(如再次化疗)或造血干细胞移植时，给予更为广谱的抗真菌药物以预防真菌感染的复发。2010新版增加,2021/3/12,26,真菌感染的再次预防(secondary antifungal,再次预防的起始时间为巩固化疗前12天、预处理开始时(移植前810天)

13、。结束时间为化疗后患者粒细胞缺乏状态恢复(中性粒细胞0.5109L)；移植后至少3个月或至停用免疫抑制剂。可选择既往有效的抗真菌药物，包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净或两性霉素B。,2021/3/12,27,再次预防的起始时间为巩固化疗前12天、预处理开始时(移植前,2.经验治疗,IFI的临床表现无特异性，且病原体的检出需要一定时间，故早期确诊困难，而延误治疗增加患者死亡率，因此经验治疗尤其重要。患者在粒缺或免疫缺陷、长期激素或免疫抑制剂治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗96 h无效者，或起初有效但37 d后再出现发热，在积极寻找病因的同时，可进行抗真菌的经验治疗。,2021/3

14、/12,28,2.经验治疗IFI的临床表现无特异性，且病原体的检出需要一,经验治疗一般选抗菌谱广的抗真菌药，如伊曲康唑、两性B、卡泊芬净、米卡芬净与伏立康唑。近年血液病患者曲霉菌和非白念菌感染发生率明显增高，而白念感染有所下降，氟康唑已不适合作为经验治疗的可选药物，应综合考虑药物价值效能比及患者的具体情况选择。,2021/3/12,29,经验治疗一般选抗菌谱广的抗真菌药，如伊曲康唑、两性B、卡泊芬,推荐经验治疗药物：伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、伏立康唑、米卡芬净。经验治疗持续57天无效，一般应停止治疗。经验治疗的缺陷：40%-50%粒缺伴发热广谱抗生素无效 抗真菌治疗 真正IFI的发生率1

15、0%-15%，约35%患者可能接受过度治疗,2021/3/12,30,推荐经验治疗药物：伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、伏立康唑、,3.抢先治疗,定义尚不统一。多指针对临床诊断IFI 的治疗，主要得益于实验诊断技术的提高，尤其是高分辨CT、GM试验和G试验的广泛应用，使更多的患者从经验治疗提升到更高层次 抢先治疗。用药应依据推测的可能致病菌，综合药物价值效能比与患者的具体情况选择。,2021/3/12,31,3.抢先治疗定义尚不统一。多指针对临床诊断IFI 的治疗，,在临床诊断IFI的情况下，应足量、足疗程应用抗真菌治疗，以免疾病复发。推荐抢先治疗药物：根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲康唑、

16、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B和氟康唑。,2021/3/12,32,在临床诊断IFI的情况下，应足量、足疗程应用抗真菌治疗，以免,4.确诊后治疗,针对确诊IFI患者的治疗（目标治疗）。由于确诊后病原菌明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、价值效能比与患者的具体情况选择用药。疗程至少持续达到肺部病灶吸收。,2021/3/12,33,4.确诊后治疗针对确诊IFI患者的治疗（目标治疗）。202,5.联合治疗,一般IFI多采用单药治疗，而近年来由于：(1)单药标准治疗失败或不能耐受(2)多部位、多株耐药真菌感染的增多(3)扩大经验性治疗的抗菌覆盖范围并增强疗效 因此，联合治疗方案的应用也逐渐增多

17、。,2021/3/12,34,5.联合治疗 一般IFI多采用单药治疗，而近年来由于：20,较为合理的方案有两性霉素B与5氟胞嘧啶或棘白菌素类的联合、唑类与棘白菌素类的联合。由于目前联合治疗多基于体外和动物试验，且缺乏药代动力学资料和强有力的临床资料，因此对于联合治疗尚存在许多争议，包括药物组合的不确定、疗程的不确定以与适应指征的不确定等。,2021/3/12,35,2021/3/1235,6.抗真菌疗程,目前对IFI的疗程尚无统一标准，多认为应抗真菌治疗至患者症状、体征消失后。对于真菌血症患者，一般治疗大约23周。对于确诊或临床诊断的IFI 患者常需治疗数月。,2021/3/12,36,6.抗

18、真菌疗程目前对IFI的疗程尚无统一标准，多认为应抗真,三、常用真菌药物的主要特点,2021/3/12,37,三、常用真菌药物的主要特点2021/3/1237,多烯类：作用于细胞膜，通透性增加，细胞死亡。两性霉素B 两性霉素B脂质体 制霉菌素,三唑类：抑制真菌膜特有的麦角固醇合成，破坏膜的完整性。氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑,棘白菌素类：1,3-D葡聚糖合成酶抑制剂，破坏细胞壁完整性。卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬静,核 酸5-氟胞嘧啶：抑制DNA合成。,抗真菌药物作用机制,2021/3/12,38,多烯类：作用于细胞膜，通透性增加，细胞死亡。两,二性霉素B病原覆盖广、疗效确切、副作用大适用

19、于重症患者的治疗评价抗真菌药物疗效的“金标准”部分病人使用受到限制肾功能不全时严重全身反应者局部刺激大者,2021/3/12,39,二性霉素B2021/3/1239,氟康唑应用安全、口服生物利用度很高覆盖念珠菌属对白念、热带、近平滑菌效果可靠，对克柔无作用；对光滑需保证用药剂量：首剂800mg，维持400mg主要用于真菌感染的预防治疗和明确的敏感念珠菌的治疗念珠菌病、新型隐球菌病首选芽生菌病和组织胞浆菌病推荐使用当确定为曲霉菌感染时选择不合适,2021/3/12,40,氟康唑2021/3/1240,伊曲康唑抗菌谱覆盖曲霉菌、念珠菌对耐氟康唑的念珠菌效果不确定口服生物利用度差需注意毒性黑框警告：

20、充血性心衰,2021/3/12,41,伊曲康唑2021/3/1241,伏立康唑广覆盖是其突出优势疗效明确毒副作用较小口服生物利用度高卡泊芬净新型抗真菌药覆盖大部分念珠菌，曲霉菌安全性较好无口服剂型,2021/3/12,42,伏立康唑2021/3/1242,安全性比较,以上数据来源于FDA药品处方信息（）,2021/3/12,43,安全性比较参 数L-AmB三唑类棘白菌素类氟康唑伏立康唑伊曲,抗真菌药物的选择应当考虑 疗效比较 安全性比较 药物经济学比较（价格）,2021/3/12,44,抗真菌药物的选择应当考虑 2021/3/1244,四、几种常见 IFI 的用药选择,2021/3/12,45

21、,四、几种常见 IFI 的用药选择2021/3/1245,（一）念珠菌血症,选用伊曲康唑注射液，或卡泊芬净、米卡芬净。对于既往没有进行唑类药物预防或确诊为除克柔和光滑以外的念珠菌感染患者可选用氟康唑，对于病情进展或确诊为克柔或光滑念珠菌感染的患者应选择两性霉素B或卡泊芬净、米卡芬净。,2021/3/12,46,（一）念珠菌血症选用伊曲康唑注射液，或卡泊芬净、米卡芬净。,对两性霉素B反应良好、中性粒细胞恢复的患者可改为伊曲康唑口服液治疗。对两性霉素B无效或无法耐受者，可改用两性霉素B脂质体或卡泊芬净、米卡芬净。,2021/3/12,47,对两性霉素B反应良好、中性粒细胞恢复的患者可改为伊曲康唑口

22、服,（二）曲霉菌感染,确诊曲霉菌感染可选两性霉素B，或伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净治疗。两性霉素B有较大的肾毒性且耐受性较差。伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净对曲霉菌感染具有和两性B同等的疗效，但安全性和耐受性较好。伊曲康唑和伏立康唑均有口服制剂，可用于序贯治疗。也可根据患者病情选用米卡芬净治疗。,2021/3/12,48,（二）曲霉菌感染确诊曲霉菌感染可选两性霉素B，或伏立康唑、伊,（三）毛霉菌感染,毛霉菌感染的治疗应选择两性霉素B。若累与中枢神经系统或鼻窦，可考虑手术干预以降低死亡率。,2021/3/12,49,（三）毛霉菌感染2021/3/1249,（四）肺孢子菌肺炎,可选择复方新诺明，疗程

23、为2周或更长；如不能口服SMZco，可静注，如对磺胺过敏可用喷他脒，也可选卡泊芬净。肺孢子菌肺炎的疗程常为23周，评估SMZco无效常需观察 4 8 d 才能判断。,2021/3/12,50,（四）肺孢子菌肺炎可选择复方新诺明，疗程为2周或更长；202,五、侵袭性真菌感染的手术干预,下列情况可能需要手术干预：(1)急性咯血(2)为了获得组织学诊断(3)预防已有累与血管的真菌病灶出血(4)去除残留病灶以防再次化疗或造血干细胞移植后疾病复发,2021/3/12,51,五、侵袭性真菌感染的手术干预下列情况可能需要手术干预：202,Key points,I FI 的分层诊断不同的治疗策略适合不同的人群抗真菌药物选择应兼顾疗效、安全与药物经济学,2021/3/12,52,Key pointsI FI 的分层诊断2021/3/125,郝洪岭：136 0311 3768,Thank you for your attention！,2021/3/12,53,郝洪岭：136 0311 3768Thank you fo,