VTE治疗中新型口服抗凝药物的选择ppt课件.pptx

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1、VTE治疗中新型口服抗凝药物的选择,L.CN.MKT.02.2018.5125,ACCP10指南推荐：VTE治疗，NOACs优于VKA/LWMH,NOACs降低VTE复发风险与VKA相似,NOACs对患者及医生的便利性优于VKA,NOACs出血风险低于VKA,Kearon C,et al.Chest.2016;149(2):315-52.,For VTE and no cancer,as long-term anticoagulant therapy,we suggest dabigatran(Grade 2B),rivaroxaban(Grade 2B),apixaban(Grade 2B)

2、,or edoxaban(Grade 2B)over vitamin K antagonist(VKA)therapy,and suggest VKA therapy over low-molecular-weight heparin(LMWH;Grade 2C).对于未合并肿瘤的VTE患者的长期抗凝，我们推荐达比加群(2B)、利伐沙班(2B)、阿哌沙班(2B)或依度沙班(2B)优于VKA，VKA优于LMWH(2C),与IIa因子抑制剂相比，直接Xa因子抑制剂2：抑制凝血酶爆发式生成不影响生理性初级止血,较IIa因子，Xa因子是更理想的作用靶点,Spyropoulos AC.Expert Op

3、in Investig Drugs 2007;16:431440 Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005,面对不同的NOACs，该如何选择？,疗效,安全性,简便性,期研究证实：NOACs预防VTE复发疗效非劣效于标准抗凝方案,Prins MH，et al.Thromb J.2013;11(1):21.Schulman S,et al.Circulation.2014;129(7):764-72.,RE-COVER&RE-COVER 汇总分析,N=8281,N=5107,急性VTE前3-4周血栓风险最高，需更高的治疗强度,Limone BL,et al.Thrombo

4、sis Research.2013;132:420426.,荟萃分析：纳入15项近期急性药物治疗和预防VTE复发的随机对照研究，各项研究每组纳入200例需接受3个月的抗凝治疗，且报道了客观确诊的VTE复发事件的患者(N=27,237)，评估抗凝前3个月中VTE复发率,起始血栓高风险期,期研究：利伐沙班15mg bid治疗3周，PE患者血栓消退率高达87%,87%,13%无变化(23),利伐沙班15mg bid治疗3周后血栓消退率,完全或部分栓塞消退N=157,无变化N=23,利伐沙班与标准治疗（低分子肝素+VKA）血栓消退率相当,van Es J,et al.J Thromb Haemost.

5、2013;11(4):679-85.,EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.The EINSTEINPE Investigators.N Engl J Med 2012;366:1287-1297.Sam Schulman,et al.N Engl J Med 2009;361:2342-52.,由于担心无法满足VTE急性期治疗需求，达比加群选择了更繁琐的用药方案,利伐沙班,利伐沙班15 mg BID(21天),利伐沙班20 mg QD(21天之后),目前没有证据支持达比加群单药治疗VTE。我们选择达比加群组患者起始注射抗凝

6、，是因为希美加群单药治疗急性期VTE复发率高于依诺肝素/华法林组3,面对不同的NOACs，该如何选择？,安全性如何评估？,期研究证实：与标准方案相比，利伐沙班显著降低大出血风险达46%，达比加群则不能,Prins MH，et al.Thromb J.2013;11(1):21.Schulman S,et al.Circulation.2014;129(7):764-72.,RE-COVER&RE-COVER 汇总分析,N=8246,N=5107,P=0.002,肾功能减低与大出血事件发生率：利伐沙班无明显影响，达比加群显著增加,大出血发生率（%）,Bauersachs,et al.Thromb

7、 J.2014,12:25.Schulman S,et al.Blood 2013 122:212.,大出血发生率（%）,0.8%,1.4%,0.9%,0.5%,1.8%,5.7%,RE-COVER&RE-COVER 汇总分析,利伐沙班在不同肾功能人群大出血发生率相似,达比加群大出血发生率随肾功能下降而增加,P=0.50,不同NOAC的肾脏清除率存在明显差异,利伐沙班,Heidbuchel H et al.Europace 2013;15:625651.,65%,35%,达比加群,20%,80%,因此，达比加群的血药浓度受肾功能影响显著,备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.,Ku

8、bitza D,et al.Br J Clin Pharmacol 2010;70:703-712.Stangier J,et al.Clin Pharmacokinet 2010;49:259-68.Zhang D,et al.Drug Metab Dispos 2013;41:906-915.,轻度,中度,重度,轻度,中度,重度,轻度,中度,重度,体弱患者定义为具有一种或多种如下危险因素：年龄75岁，肾功能不全(CrCl50ml/min)和低体重(50kg)正常肾功能：CrCI80 ml/min 轻度肾功能不全：CrCl 50-79 ml/min中度肾功能不全：CrCl 30-49ml/m

9、in 重度肾功能不全：CrCl 30ml/min,b RRR：相对风险降低Bauersachs RM.et al.Thrombosis J.2014;12:25.Prins MH.et al.Thromb J.2013;11(1):21.Prins MH.et al.Lancet Haematol.2014;1(1):e37-e46.,利伐沙班显著降低高风险患者大出血风险,安全性如何评估？,RE-MEDY研究：达比加群较华法林显著增加ACS发生率,RE-MEDY 研究发现：达比加群（150mg Bid）较华法林显著增加ACS发生率,P=0.02,Schulman S,et al.N Engl

10、J Med 2013;368:709-18,荟萃分析：利伐沙班显著降低冠脉事件风险，而达比加群显著增加,Loke YK,et al.Br J Clin Pharmacol.2014;78(4):707-17.,荟萃分析：在MEDLINE和EMBASE数据库中检索利伐沙班、阿哌沙班或达比加群与对照组(安慰剂、肝素或VKA)比较的随机对照研究。共纳入27项随机对照研究，其中阿哌沙班9项研究包括47559例患者、利伐沙班9项研究包括52979例患者、达比加群9项研究包括36966例患者，评估NOACs对冠脉不良事件的影响,与对照组相比OR值（95%CI）,0.81(p=0.002),0.89(p=0

11、.11),1.45(p=0.003),荟萃分析：与达比加群相比，利伐沙班大幅度降低心梗风险达44%,Tornyos A,et al.Prog Cardiovasc Dis.2016;58(5):483-94.,荟萃分析：纳入12项随机、期、NOAC与VKA对照研究，共包括100524例患者，采用固定-效应模型和随机-效应模型进行Bayesia多治疗分析，并间接比较达比加群与其他口服抗凝药物的对心梗风险的影响,与达比加群相比心梗相对风险下降值(%),*与达比加群相比，P值有显著性意义,-44%*,-41%*,-34%*,-29%,ACCP 10指南：达比加群较VKA增加冠脉事件，伴有冠心病患者应

12、优选Xa因子抑制剂,Kearon C,et al.Chest.2016;149(2):315-52.,Coronary artery events appear to occur more often with dabigatran than with VKA.This has not been seen with the other NOACs,and they have demonstrated efficacy for coronary artery disease 与VKA相比，达比加群冠脉事件可能较多。而其他NOACs则不同，对于冠状动脉疾病具有确证的疗效,思考：为什么IIa因子抑制

13、剂和Xa因子抑制剂的冠脉风险存在差异？,此外，制剂工艺导致达比加群更多胃肠道不良反应,制剂：胶囊（酒石酸颗粒）,酸性环境溶解吸收,酒石酸颗粒在胃内崩解，瞬间释放大量酸性物质，刺激胃粘膜,无需考虑胃肠内的酸碱值，对胃肠道的刺激少,制剂：片剂,RE-LY研究中，达比加群因胃肠道不适停药的比例高于VKA，其中11.3%-11.8%的患者抱怨消化不良,不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内PH变化的影响,Schulman S,et al.Blood.2012;119(13):3016-23.DeWald TA,et al.J Thromb Thrombolysis.2014;37(2):217-33.M

14、ueck W,et al.Clin Pharmacokinet.2014;53(1):1-16.,22,面对不同的NOACs，该如何选择？,拜瑞妥使VTE治疗方案更加简便,INR,international normalised ratio,G.MKT.GM.XA.10.2016.1109,总结,较IIa因子，Xa因子是更理想的抗凝治疗作用靶点直接Xa因子抑制剂 vs.直接IIa因子抑制剂利伐沙班单药方案疗效与标准方案相当，而达比加群150mg需与LMWH序贯，因为单药可能无法满足急性期的治疗需求利伐沙班较标准方案显著降低大出血风险达46%，且在出血高风险人群一致获益；达比加群较VKA未能降低大出血利伐沙班较达比加群显著降低冠脉风险达44%，且胃肠道不良反应少,THANKS,