抗血管生成剖析课件.ppt

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1、抗血管生成剖析,抗血管生成剖析抗血管生成剖析目录22021/1/12,抗血管生成剖析抗血管生成剖析抗血管生成剖析目录22021/1,目,录,2021/1/12,2,目录2021/1/122,目,录,2021/1/12,3,目录2021/1/123,血管生成是肿瘤生长的关键机制,Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,2021/1/12,4,血管生成是肿瘤生长的关键机制Hanahan D,et al,血管生成理论的进展历程,1800,1971,1983&1989,1787,最初描述血管生成by Dr Jo

2、hn Hunter,里程碑的发表:Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2,一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1,Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3,1990s,Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4,Terman分离提纯VEGFR25,1.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1

3、989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows Oncogene,6(9)(1991),p.1677,2021/1/12,5,血管生成理论的进展历程180019711983&1989,持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关,ClinOncol,2001;19:1207-1225.,2021/1/12,6,持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关ClinOncol,抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法,抗肿瘤血管生成示意图,阻断血管生成,Folkman J.N Engl J Med.1971;285:1182-

4、6.,2021/1/12,7,抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱发,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,2021/1/12,8,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR2 在血管,VEGFR2在血

5、管生成中起首要作用,VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。,Holmes K,et al.Cell Signal.2007;19(10):2003-12.,2021/1/12,9,VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGF与VEGFR2的胞,胃癌中VEGFR2呈广泛高表达,Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.2002 Oct;2(10):795-803.,肿瘤的脉管系统中，VEGFR-2的表达是正常情况的5倍2,阳性率70%,2021/1/12,10,胃癌

6、中VEGFR2呈广泛高表达Ferrara N.et a,VEGFR2高表达的患者预后不良,Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.2002 Oct;2(10):795-803.,VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素，与患者的生存密切相关。,2021/1/12,11,VEGFR2高表达的患者预后不良Ferrara N.et,抗血管生成的靶向治疗策略,抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统 抗VEGF/VEGFR的主要药物类型：抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs,2021/1/12

7、,12,抗血管生成的靶向治疗策略抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略,抗VEGF/VEGFR的主要药物类型,Ferrara N,Kerbel RS.Nature.2005;438:967-974.,2021/1/12,13,抗VEGF/VEGFR的主要药物类型Ferrara N,K,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,2021/1/12,14,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表,目,录,2021/1/12,15,目录2021/1/1215,VEGF/VEGFR2 是血管生成的关键通路,Grothey A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2009 S

8、ep;6(9):507-18.,VEGF家族及其受体,2021/1/12,16,VEGF/VEGFR2 是血管生成的关键通路Grothey,1.Li et al.BMC Cancer 2010,10:529 2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.2004:64;7099-7109.3.Mendel DB,et al.Clin Cancer Res,2003,9(1),327-337.4.Harris PA,et al.J Med Chem.2008,51(15),4632-4640.,阿帕替尼对VEGFR2的高度选择性,*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药

9、物或抑制剂浓度,2021/1/12,17,作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑,阿帕替尼已获CFDA批准,批准文号国药准字H20140103（规格 0.25g）国药准字H20140104（规格 0.375g）国药准字H20140105（规格 0.425g）,http:/,适用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者,2021/1/12,18,阿帕替尼已获CFDA批准批准文号http:/www.sfd,28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR

10、）、生活质量评分（QoL）,阿帕替尼三线治疗晚期胃癌,ASCO 2014.Abstract#4003,2021/1/12,19,28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存期,ASCO 2014.Abstract#4003,PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组显著延长2.6个月,2021/1/12,20,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存期ASCO 2014.Ab,阿帕替尼有效控制肿瘤进展,*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例*疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例,ASCO 2014.Abstract#4003,202

11、1/1/12,21,阿帕替尼有效控制肿瘤进展*客观缓解率（ORR）:包括CR和,PFS获益：2线瑞格非尼（VEGFR TKI）、雷莫卢单抗（抗VEGFR2抗体）3线阿帕替尼（VEGFR TKI）,Fuchs,Lancet.2014;383:31.Li,J Clin Oncol.2014;32:4003 abstrr,三种抗VEGFR药物非头对头比较-PFS,2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性,2021/1/12,22,药物PFS（月）HR（95%CI，P值）瑞格非尼1.50,INTEGRATE研究中OS未获益的可能原因：瑞格非尼疗效欠佳约60%的安慰剂组患者在疾病进展后接受

12、了瑞格非尼治疗,2015 ASCO annual meeting.,三种抗VEGFR药物非头对头比较-OS,2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性,2021/1/12,23,药物OS（月）HR（95%CI，P值）瑞格非尼1.30.,目,录,2021/1/12,24,目录2021/1/1224,VEGF在大多数人类肿瘤中均过表达,在肿瘤的发展中，VEGF是血管生成的关键驱动因子,2021/1/12,25,VEGF在大多数人类肿瘤中均过表达在肿瘤的发展中，VEGF是,口服阿帕替尼后大鼠体内的组织分布,组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高,Data

13、 on file.,组织中YN968水平（ng/ml）,2021/1/12,26,口服阿帕替尼后大鼠体内的组织分布组织分布实验结果显示，Dat,期临床研究疗效结果,阿帕替尼对不同实体瘤的疗效概况,Data on file.,2021/1/12,27,期临床研究疗效结果 阿帕替尼对不同实体瘤的疗效概况胃癌,阿帕替尼在不同实体瘤中的II期研究简述,https:/www.clinicaltrials.gov,2021/1/12,28,序号研究对象主要研究者方案设计时间节点1晚期肝细胞癌秦叔逵随,阿帕替尼治疗晚期肝癌临床研究,单臂、随机、开放、多中心临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,主要

14、研究终点：疾病进展时间（TTP）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性,2014 ASCO annual meeting.Abstract 4019.,2021/1/12,29,阿帕替尼治疗晚期肝癌临床研究单臂、随机、开放、多中心临床研究,两组的ORR及DCR比较：,治疗晚期肝细胞癌的期有效性结果,两组的mTTP及mOS比较：,2014 ASCO annual meeting.Abstract 4019.,2021/1/12,30,组别mTTP（月）mOS（月）850 mg4.29.7750,

15、治疗晚期肝细胞癌的期安全性结果,2014 ASCO annual meeting.Abstract 4019.,2021/1/12,31,不良事件组别合计不良事件n(%)度不良事件n(%)转氨,随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究,阿帕替尼治疗晚期肺癌临床研究,分层因素：对主要疗效指标OS按照转移灶累及器官数（2个，2个）进行亚组分析。,主要研究终点：无进展生存期（PFS）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL）,2012 ASCO annual meeting.Abstract 7548.,2021/1/12,32,二线治疗失败的晚

16、期非鳞、非小细胞肺癌患者RBSC+阿帕替尼7,研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床研究,2012 ASCO annual meeting.Abstract 7548.,2021/1/12,33,1.000 50,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌临床研究,随机、开放、单中心的试验设计,主要研究终点：客观缓解率（ORR）次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性,Data on fi

17、le.,2021/1/12,34,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌临床研究随机、开放、单中心的试验设计,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较,Data on file.,2021/1/12,35,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较,与I期合并后的初步分析,纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守,与I期合并后的初步分析,结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力,Data on file.,2021/1/12,36,与I期合并后的初步分析纳入I期500/750mg患者

18、19例一,安全性分析,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌主要不良事件,Data on file.,2021/1/12,37,安全性分析不良事件阿帕替尼阿帕替尼750 mg(n=40),阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌IIa期研究,单中心安全性、耐受性剂量探索性研究,二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌患者(N=25),阿帕替尼750mg qd（28天为1周期，最多2次剂量减少）,p 0.05,IIa期试验规定33%的患者DLTs，IIb研究剂量调整到500mg qd,随访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药,药代动力学研究（n=9）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度-时间曲线下的面积(AUC)和

19、血浆浓度峰(Cmax),Hu X,et al Int.J.Cancer:135,19611969(2014).,2021/1/12,38,阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌IIa期研究单中心安全性、耐受性剂,受试者ECOG评分0或1,开放、单臂、多中心研究,主要终点指标：PFS 次要终点指标：ORR、CBR、OS、药物安全性和PK/PD相关性,阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌b期临床研究,Hu X,et al Int.J.Cancer:135,19611969(2014).,2021/1/12,39,受试者ECOG评分0或1开放、单臂、多中心研究 主要终点指标,阿帕替尼治疗三阴乳腺癌疗效和安全性,Hu X,

20、et al Int.J.Cancer:135,19611969(2014).,主要研究终点：PFS,次要研究终点：OS,中位OS为10.6个月。56位中位PFS为3.3个月。56位患者符合疗效分析标准：ORR为10.7%，CBR为25%常见3/4级治疗相关不良事件为 手足皮肤反应,蛋白尿,高血压 血小板减少,白细胞减少等。,mPFS=3.3月,mOS=10.6月,2021/1/12,40,阿帕替尼治疗三阴乳腺癌疗效和安全性Hu X,et al I,小结,血管生成是肿瘤恶性生长的关键机制，持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关，抗血管生成是肿瘤治疗的核心。VEGF/VEGFR2是血管生成的关键通路。阿帕替尼对VEGFR2具有高度选择性，已获CFDA批准，用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。VEGFR2在多数人类肿瘤中均呈过表达。阿帕替尼在肝癌、非小细胞肺癌、肠癌及其他（乳腺癌、卵巢癌、肾癌等）肿瘤的I/II期临床研究中均获得较好疗效，是集聚潜力和希望的靶向药物。,2021/1/12,41,小结血管生成是肿瘤恶性生长的关键机制，持续血管生成与肿瘤发生,谢 谢！,2021/1/12,42,谢 谢！2021/1/1242,谢谢,谢谢,