抗高血压药研究进展课件.ppt

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1、抗高血压药研究进展（Progress in antihypertensive drugs）,抗高血压药研究进展,1,抗高血压药研究进展（Progress in antih,第一节 概述,抗高血压药研究进展,2,第一节 概述抗高血压药研究进展2,血压,SBP（收缩压）：心排出量DBP（舒张压）：外周阻力,抗高血压药研究进展,3,血压SBP（收缩压）：心排出量抗高血压药研究进展3,1978年WHO标准SBP160mmHg及/或DBP95mmHg1999年WHO/ISH标准 SBP140mmHg及/或DBP90mmHg2005年ASH:多种原因引起的一种进行性的心血管综合征,最终可致心脏和血管结构、

2、功能的改变,多种心血管危险因素参与其中,并伴有多种心血管疾病。发病率 15%20%,高血压定义,抗高血压药研究进展,4,1978年WHO标准SBP160mmHg及/或DB,高血压定义,我国2005版高血压治疗指南在未用抗高血压药情况下，收缩压140mmHg和/或舒张压90mmHg。患者既往有高血压史，目前正在用抗高血压药，血压虽然低于140/90mmHg，亦应该诊断为高血压。,抗高血压药研究进展,5,高血压定义我国2005版高血压治疗指南抗高血压药研究进展,高血压分类,1.按病因分类 原发性高血压（高血压病）95%继发性高血压（症状性高血压）5%2.按血浆肾素水平，分为高、中、低肾素型。3.按

3、病程分类 缓进型 急进型 高血压危象,抗高血压药研究进展,6,高血压分类1.按病因分类抗高血压药研究进展6,高血压并发症,心衰冠心病脑血管意外肾衰,抗高血压药研究进展,7,高血压并发症心衰抗高血压药研究进展7,高血压病因,遗传因素神经精神因素脑力劳动者发病率高于体力劳动者。精神紧张的职业发病率高。噪声环境及其它因素超重高盐膳食中度以上饮酒,抗高血压药研究进展,8,高血压病因遗传因素抗高血压药研究进展8,高血压危险因素,吸烟高脂血症糖尿病年龄60岁男性或绝经后女性心血管病家族史,抗高血压药研究进展,9,高血压危险因素吸烟抗高血压药研究进展9,各种不良因素导致的疾病增加概率（%）,因素 急性心梗或

4、 脑出血 脑血栓 冠心病卒死收缩压升高 28 54 47（10mmHg）体质指数增高1 12 6吸烟 200 100饮酒-20体质指数（BMI）=体重（kg）身高(m2)正常值范围：2125,抗高血压药研究进展,10,各种不良因素导致的疾病增加概率（%）因素 急性,高血压病理改变,小动脉中层平滑肌细胞增殖和纤维化、管壁增厚、管腔狭窄。促进动脉粥样硬化。,抗高血压药研究进展,11,高血压病理改变小动脉抗高血压药研究进展11,高血压发病机制,1.大脑皮层在内外环境因素长期过度刺激 下功能紊乱，使皮层下交感中枢兴奋。2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）3.激肽释放酶-激肽-前列腺素系统（KK

5、PS）4.血管反应性失调和结构改变 血管平滑肌细胞内Ca2+血管壁增厚、硬化,抗高血压药研究进展,12,高血压发病机制1.大脑皮层在内外环境因素长期过度刺激 抗高,抗高血压药研究进展,13,抗高血压药研究进展13,抗高血压药物分类,1.影响交感神经系统的药物 中枢性抗交感药：可乐定 神经节阻断药：美加明 末梢抗交感药：利血平、胍乙啶 受体阻断药：-R阻断药：哌唑嗪-R阻断药：普萘洛尔、-R阻断药：拉贝洛尔,抗高血压药研究进展,14,抗高血压药物分类1.影响交感神经系统的药物抗高血压药研究进展,抗高血压药物分类,2.干扰RAAS药 ACEI：卡托普利 血管紧张素受体阻断剂：氯沙坦3.血管扩张药

6、肼苯哒嗪 硝普钠 钾通道开放剂（KCO）：米诺地尔4.钙拮抗剂：硝苯地平5.利尿药：氢氯噻嗪,抗高血压药研究进展,15,抗高血压药物分类2.干扰RAAS药抗高血压药研究进展15,抗高血压药物分类,6.新型降压药 肾素抑制药醛固酮受体阻断药 心房肽调节药中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂内皮素受体阻断药 5-HT受体阻断药 腺苷受体激动药 前列环素合成促进药,抗高血压药研究进展,16,抗高血压药物分类6.新型降压药抗高血压药研究进展16,抗高血压药的发展史,亚硝酸盐、硫氰酸盐(40)神经节阻断药(50)血管扩张药 噻嗪类利尿药 利血平、胍乙啶的应用(60)可乐定、-甲基多巴(70)、1、，受

7、体阻断药(70)钙通道阻滞药(80)转化酶抑制药(80)ARB(90)新型抗高血压药的发展（90）,抗高血压药研究进展,17,抗高血压药的发展史亚硝酸盐、硫氰酸盐(40)神经节阻断,高血压的非药物治疗,控制体重 BMI24kg/m2（正常值范围：2125）采用合理膳食 减少钠盐摄入 减少膳食脂肪，补充适量优质蛋白质。注意补充钾和钙 如绿叶菜、鲜奶及豆类制品等。多吃蔬菜和水果。限制饮酒。增加体力活动减轻精神压力，保持平衡心理。戒烟,抗高血压药研究进展,18,高血压的非药物治疗控制体重 BMI24kg/m2（正常值,第二节 抗高血压药,抗高血压药研究进展,19,第二节 抗高血压药研究进展19,氢氯

8、噻嗪 降压特点：作用温和、持久；长期应用无耐受；心、脑并发症的发病率和死亡率。,一、利尿药,抗高血压药研究进展,20,氢氯噻嗪 降压特点：作用温和、持久；,1.排Na+利尿细胞外液血容量 BP2.排Na+小A平滑肌细胞内Na+细胞内Ca2+小A扩张BP3.排Na+小A平滑肌细胞内Na+小A对缩血管物质敏感性小A扩张BP4.诱导动脉壁产生BK、PG等扩血管物质血管扩张BP,降压机制,抗高血压药研究进展,21,1.排Na+利尿细胞外液血容量 BP降压机制抗高,1.轻度高血压：可单用2.中、重度高血压：合用其他降压药,临床应用,抗高血压药研究进展,22,1.轻度高血压：可单用2.中、重度高血压：,长

9、期用可致电解质紊乱、脂质代谢紊乱、糖代谢紊乱等。,不良反应,抗高血压药研究进展,23,长期用可致电解质紊乱、脂质代谢紊乱、糖代谢紊,二、ACEI及AT1阻断药（一）ACEI 常用药物：卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）赖诺普利（lisinopril）,抗高血压药研究进展,24,二、ACEI及AT1阻断药（一）ACEI,抗高血压药研究进展,25,抗高血压药研究进展25,1.降压稳定、可靠（15%25%）2.不伴有反射性心率加快。3.不影响电解质和脂质代谢4.降压时不降低心、脑、肾血流量 5.防止和逆转高血压患者心血管重构6.提高生活质量，降低死亡率。,降压特点,抗高血压

10、药研究进展,26,1.降压稳定、可靠（15%25%）2.不伴有反射性心率,1.抑制循环中的RAAS Ang醛固酮分泌血容量BP 血管扩张外周阻力BP,降压机制,抗高血压药研究进展,27,1.抑制循环中的RAAS Ang醛固酮分泌血,降压机制,2.抑制局部组织ACE（1）血管中Ang，防止VSM增生和血管重构，改善动脉顺应性。（2）肾组织中Ang，醛固酮 分泌，血容量。,抗高血压药研究进展,28,降压机制2.抑制局部组织ACE（1）血管中Ang，防,降压机制,3.减少缓激肽（BK）的降解 抑制ACE组织中BK降解局部血管内BK浓度NO、EDHF血管扩张BP BK激活细胞膜PLA2花生四烯酸（AA

11、）PGI2血管扩张BP,抗高血压药研究进展,29,降压机制 3.减少缓激肽（BK）的降解抗高血压药研究进展29,各型高血压伴CHF、AMI、糖尿病、肾病者首选。,临床应用,抗高血压药研究进展,30,各型高血压伴CHF、AMI、糖尿病、肾病者首选。,不良反应,咳嗽（5%20%）肾功能损害（肾动脉狭窄者）孕妇、肾动脉狭窄者禁用。,抗高血压药研究进展,31,不良反应 咳嗽（5%20%）抗高血压药研究进展31,（二）AT1受体阻断药常用药物：氯沙坦（losartan)缬沙坦（valsartan)伊贝沙坦（erbsartan),抗高血压药研究进展,32,（二）AT1受体阻断药常用药物：氯沙坦（losa,

12、抗高血压药研究进展,33,抗高血压药研究进展33,与ACEI相比，有以下特点：1.不影响ACE介导的BK降解。2.可拮抗非ACE酶类产生的Ang 3.无咳嗽、血管神经性水肿等不良反应。,抗高血压药研究进展,34,与ACEI相比，有以下特点：抗高血压药研究进展34,三、受体阻断药常用药物：普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔降压特点：1生效缓慢、降压平稳2用量个体差异大3长期用药可逆转左心室肥厚4不致水钠潴留，无耐受性,抗高血压药研究进展,35,三、受体阻断药常用药物：普萘洛尔、美托洛尔、,降压机理1.阻断心脏1-R，心排出量2.阻断肾小球旁细胞1-R，肾素释放，RAS活性3.阻断去甲肾上腺素能神经突触

13、前膜2-R，NA释放4.阻断中枢-R，外周交感活性,抗高血压药研究进展,36,降压机理1.阻断心脏1-R，心排出量2.阻断,临床应用,各型高血压。对伴有高心排出量及高肾素活性者、伴CHF、AMI、心绞痛、糖尿病者疗效较好。,抗高血压药研究进展,37,临床应用各型高血压。抗高血压药研究进展37,四、钙拮抗药常用药物：硝苯地平（nifedipine)尼群地平（nitrendipine）氨氯地平（amlodipine）,抗高血压药研究进展,38,四、钙拮抗药常用药物：硝苯,降压特点1.降压确切，并可逆转左室肥厚。2.短效硝苯地平可反射性兴奋交感N，心率，不宜用于伴心肌缺血者。,抗高血压药研究进展,3

14、9,降压特点1.降压确切，并可逆转左室肥厚。2.短效硝苯,降压机理：选择性阻滞电压门控性 钙通道，Ca2+内流，松驰VSM。临床应用：各型高血压。尤适用于 伴心绞痛、糖尿病者。,抗高血压药研究进展,40,降压机理：选择性阻滞电压门控性抗高血压药研究进展40,五、其他类降压药1.交感神经抑制药 中枢性抗高血压药：可乐定 神经节阻断药：美卡拉明、樟磺咪芬 抗去甲肾上腺素能神经末梢药：利舍平、胍乙啶 肾上腺素受体阻断药,抗高血压药研究进展,41,五、其他类降压药1.交感神经抑制药 中枢性抗高血,中枢性抗高血压药可乐定（clonidine）特点：降压作用中等偏强，并有镇静及抑制胃肠运动和分泌作用，适用

15、于兼患溃疡病者。,抗高血压药研究进展,42,中枢性抗高血压药可乐定（clonidine）,降压机理（1）激动延髓腹外侧核吻侧端的1咪 唑啉受体，外周交感神经张力。（2）激动孤束核2受体，致外周交感 活性。（3）激动外周交感神经突触前膜的2受 体，NA释放。临床应用：中度高血压,抗高血压药研究进展,43,降压机理（1）激动延髓腹外侧核吻侧端的1咪,中枢性降压药的抗高血压机制,甲基多巴胍法新胍那苄,选择性,2-肾上腺素受体,唾液腺,末梢,口干,蓝斑核,镇静,可乐定,莫索尼定利美尼定,I1咪唑啉受体,延髓腹外侧头区核,孤束核,交感神经活性阻滞,NE释放阻滞,血管收缩,BP,选择性,抗高血压药研究进展

16、,44,中枢性降压药的抗高血压机制甲基多巴选择性2-肾上腺素受,莫索尼定（moxonidine）第二代中枢性降压药。对咪唑啉1受体的选择性高。不良反应少。治疗轻、中度高血压，每日用药一次。,抗高血压药研究进展,45,莫索尼定（moxonidine）第二代中枢,肾上腺素受体阻断药 1受体阻断药 哌唑嗪（prazosin）特拉唑嗪（terazosin）多沙唑嗪（doxazosin）,抗高血压药研究进展,46,肾上腺素受体阻断药 1受体阻断药,作用特点：（1）选择性阻断突触后膜1受体，舒张A、V，外周阻力。（2）降压时不加快心率。（3）部分病人可致“首剂效应”。用于中度高血压并发肾功不良者。,抗高血

17、压药研究进展,47,作用特点：抗高血压药研究进展47,、受体阻断药 拉贝洛尔（labetalol）卡维地洛（carvedilol）阻断1，可心率，外周阻 力，降压作用温和，不影响脂代谢。用于各型高血压，iv可治疗高血压 急症。,抗高血压药研究进展,48,、受体阻断药 拉贝洛,2.扩血管药（1）直接扩血管药（2）钾通道开放剂（KCO）,抗高血压药研究进展,49,2.扩血管药（1）直接扩血管药,直接扩血管药,共同特点：1.降压作用：快、强、短。2.BP反射性兴奋交感NHR、CO激活RAAS水钠潴留 3.常与-R阻断药或利尿药合用。,抗高血压药研究进展,50,直接扩血管药共同特点：抗高血压药研究进展

18、50,药理作用 直接扩张小ABP临床应用 中、重度高血压，尤DBP偏高者。不良反应 全身性红斑性狼疮样综合征,肼苯哒嗪（肼屈嗪）,抗高血压药研究进展,51,药理作用 直接扩张小ABP临床应用 中、重,药理作用扩张小A、小VBP、心脏前后负荷临床应用高血压急症、外科手术的控制性降压、顽固性心衰,硝普钠（亚硝基铁氰化钠）,抗高血压药研究进展,52,药理作用扩张小A、小VBP、心脏前后负荷临,硝普钠,不良反应及应用注意1.过度降压头痛、心悸、呕吐、出汗2.宜监测SCN-浓度。3.药液宜新鲜配制和避光。,抗高血压药研究进展,53,硝普钠不良反应及应用注意1.过度降压头痛、心悸、呕吐,作用机制 开放K+

19、通道K+外流膜超极化膜兴奋性间接抑制Ca2+通道Ca2+内流SM松弛BP,钾通道开放剂（KCO）,抗高血压药研究进展,54,作用机制 开放K+通道K+外流膜超极化膜兴,钾通道开放剂（KCO）,米诺地尔：po有效。长期应用可致多毛症。二氮嗪：iv用于高血压危象 可致高血糖,抗高血压药研究进展,55,钾通道开放剂（KCO）米诺地尔：po有效。抗高血压药研究进展,肾素抑制药 醛固酮受体阻断药 心房肽调节药 中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂 内皮素受体阻断药 5-HT受体阻断药 腺苷受体激动药 前列环素合成促进药,3.新型抗高血压药,抗高血压药研究进展,56,肾素抑制药 醛固酮受体阻断药,肾素抑

20、制药,第一代：肽类和拟肽类依那吉仑(enalkiren,A64662)，不能口服。瑞米吉仑(remikiren,R0425892),不可口服。第二代：非肽类阿利吉仑（aliskiren），可口服。占吉仑(zankiren)和环丙吉仑(ciprokiren)正进行临床研究。,抗高血压药研究进展,57,肾素抑制药第一代：肽类和拟肽类抗高血压药研究进展57,醛固酮受体阻断药,螺内酯（spironolactone）竞争性阻断醛固酮受体，可影响雄激素和孕酮受体。依普利酮（eplerenone）选择性阻断醛固酮受体，不影响雄激素和孕酮受体。,抗高血压药研究进展,58,醛固酮受体阻断药螺内酯（spirono

21、lactone）抗高血,心房肽(ANP)调节药,心房肽（atrial natriuretic polypeptide,ANP）排钠、利尿、扩张血管、抑制细胞增殖等。ANP受体有 A型：A-ANP cGMP 生物学效应 B型：B-ANP cGMP 生物学效应 C型：C-ANP，清除ANPC-ANPR抑制药：SC46542,抗高血压药研究进展,59,心房肽(ANP)调节药心房肽（atrial natriure,中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂（NEPI-ACEI),中性内肽酶（NEP）：代谢ANP血管紧张素转化酶（ACE）：Ang，BK，PG NEPI-ACEI：奥马曲拉（omapatril

22、at）法西多曲（fasidotrilat）山帕曲拉（sampatrilat）,抗高血压药研究进展,60,中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂（NEPI-ACEI),内皮素受体阻断药,内皮素(endothelin,ET)：很强的血管收缩活性，分ET-1、ET-2、ET-3三种，其中ET-1分布最广。ET受体：ETA(ET-1的特异性受体)：CVS ETB(非特异性受体):肾脏、肾上腺、CNS,抗高血压药研究进展,61,内皮素受体阻断药内皮素(endothelin,ET)：抗高血,内皮素受体阻断药,选择性ETA受体阻断剂有BQl123、PDl47953等；非选择性ET受体阻断剂有PDl45065

23、、PD142893、Ro46-2005、Bosentan(波生坦)等。Ro46-2005和波生坦属非肽类，口服有效，其中以后者的作用更强。,抗高血压药研究进展,62,内皮素受体阻断药选择性ETA受体阻断剂有BQl123、PDl,酮色林（ketanserin）选择性阻断5-HT2AR，对抗5-HT 诱发的血管收缩。并轻度阻断1R。治疗老年高血压疗效好。,5-HT受体阻断药,抗高血压药研究进展,63,酮色林（ketanserin）选择性阻断5-HT2,腺苷受体激动药,腺苷受体 A1R(AC-):负性肌力、扩血管作用 A2R(AC+):扩张血管作用 A3R(AC-):哮喘、过敏反应 A1R激动药PO

24、117519,SC32796,抗高血压药研究进展,64,腺苷受体激动药腺苷受体抗高血压药研究进展64,前列环素合成促进药,西氯他宁(cicletanine)增加PGI2的合成，直接松弛血管平滑肌。还有H1受体阻断、轻度利尿、抑制血管平滑肌细胞增殖等作用。,抗高血压药研究进展,65,前列环素合成促进药西氯他宁(cicletanine)抗高血,第三节 抗高血压药的合理应用,抗高血压药研究进展,66,第三节 抗高血压药研究进展66,高血压的选药原则 1.根据高血压程度选药 一线降压药：利尿药 受体阻断药 ACEI、ARB 钙拮抗药,抗高血压药研究进展,67,高血压的选药原则 1.根据高血压程度,轻、

25、中度高血压初始用单药治疗，效果不好时，可二联用药。如：合用利尿药；ACEI+CCBS 受体阻断药+CCBS 长效优于短效，降压持续、平稳可保护靶器官。,抗高血压药研究进展,68,轻、中度高血压初始用单药治疗，效果不好时，可二联用药,2、根据合并症选药合并窦速，50岁以下者，宜用-R阻断剂合并消化性溃疡者、宜用可乐定，禁用利舍平伴精神抑郁者，不宜用利舍平。合并CHF，宜用氢氯噻嗪，ACEI合并肾功能不良者，宜用ACEI，硝苯地平合并支气管哮喘不宜用-R阻断剂合并糖尿病或痛风者，不宜用噻嗪类合并高血脂者，不宜用噻嗪类和-R阻断药。老年高血压避免使用能引起体位性低血压的药物,抗高血压药研究进展,69

26、,2、根据合并症选药合并窦速，50岁以下者，宜用-,3、个体化治疗 依据患者年龄、性别、种族、病情程度、并发症等制定治疗方案。按照“疗效最好，不良反应最少”的原则，选择最佳药物和剂量。,抗高血压药研究进展,70,3、个体化治疗 依据患者年龄、性别、种族、,降压治疗的目标 药物治疗的目标：稳定地降低血压，更要减轻或逆转靶器官损伤，降低并发症的发生率和病死率。治疗新概念：有效治疗与终生治疗；保护靶器官；平稳降压；个体化治疗。HOT研究：抗高血压治疗的目标血压：138/83mmHg,抗高血压药研究进展,71,降压治疗的目标 药物治疗的目标：稳定地降低血,降压治疗的益处,1.国外，高血压患者血压每降低

27、10-14/5-6mm Hg,脑卒中减少40%，冠心病减少17%，人群总心血管事件减少33%。2.中国，高血压患者血压每降低9/4mmHg,脑卒中减少36%，冠心病减少13%，人群总心血管事件减少34%。,抗高血压药研究进展,72,降压治疗的益处1.国外，高血压患者血压每降低10-14/,高血压治疗存在的问题,50%高血压患者未被发现；高血压患者中得到治疗的仅占50%；治疗的患者中仍有50%血压未被正确控制。仅八分之一的高血压患者被发现、明确诊断、得到治疗并有效控制。,抗高血压药研究进展,73,高血压治疗存在的问题50%高血压患者未被发现；抗高血压药研,Awareness,Treatment,

28、and Control of High Blood Pressure in Adults(%,USA),(NHANES:National Health and Nutrition Examination Survey),抗高血压药研究进展,74,Awareness,Treatment,and,Awareness,Treatment,and Control of Hypertension in Adults(%,China),抗高血压药研究进展,75,Awareness,Treatment,Awareness,Treatment,and Control of Hypertension in Adults up-to date(%,China)（诸骏仁教授,2008.10）,抗高血压药研究进展,76,Awareness,Treatment,“知晓您的血压和控制目标”,2011年世界高血压日（5月17日）主题,抗高血压药研究进展,77,“知晓您的血压和控制目标”2011年世界高血压日（5月1,THE END,抗高血压药研究进展,78,THE END抗高血压药研究进展78,