抗帕金森病药物和镇痛药案例版培训课件.ppt

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1、抗帕金森病药物和镇痛药案例版,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,2,抗帕金森病药物和镇痛药案例版2,发病机制：黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍，DA合成减少，表现兴奋性ACh能神经过亢现象。,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,3,发病机制：DopamineAcetylcholineDopa,抗帕金森病药物,一、拟多巴胺药物（dopamine analogs）二、多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists）三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating agents）四、其它药物（others）,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,4,抗帕

2、金森病药物一、拟多巴胺药物（dopamine analo,一、拟多巴胺药物（dopamine analogs）,多巴胺前体物质，在多巴胺脱羧酶作用下转化为DA。,左旋多巴（levodopa）,苄丝肼,卡比多巴,外周多巴脱羧酶抑制剂.左旋多巴的增效药,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,5,一、拟多巴胺药物（dopamine analogs）,二、多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists）,溴隐亭（bromocriptine）,盐酸普拉克索（pramipexole dihydrochloride）,与L-dopa合用治疗PD疗效较好,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,6,二、

3、多巴胺受体激动剂（dopamine receptor a,三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating agents）,单胺氧化酶（monoamine oxidase,MAO）,多巴胺-羟基化酶（dopamine-hydroxylase,DBH）,儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltrans-ferase,COMT）,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,7,三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating,司来吉兰,不可逆选择性MAO-B抑制剂,雷沙吉兰,三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating agents）,抗帕金森病药物和

4、镇痛药案例版,8,司来吉兰 不可逆选择性MAO-B抑制剂 雷沙吉兰 三、多巴胺,三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating agents）,儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂,托卡朋,恩他卡朋,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,9,三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating,四、其它药物（others）,中枢性抗胆碱药物,苯海索,丙环定,比哌立登,抗组胺药:苯海拉明 谷氨酸受体拮抗剂,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,10,四、其它药物（others）中枢性抗胆碱药物 苯海索 丙环定,第六章 镇痛药物(analgesic drugs),缓解疼痛的药物可分为强镇痛药和弱镇痛

5、药。1、强镇痛药：主要作用于中枢神经系统，作用于阿片受体起效，选择性地消除或缓解痛觉而不影响其他感觉的药物。本节所讲镇痛药。2、弱镇痛药：作用于外周痛觉感受器，作用于环氧合酶抑制前列腺素生物合成的镇痛药，常称为解热镇痛药。,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,11,第六章 镇痛药物(analgesic drugs)缓解疼痛,来源分类,吗啡类镇痛药（天然）合成镇痛药,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,12,来源分类吗啡类镇痛药（天然）抗帕金森病药物和镇痛药案例版12,天然的镇痛药：,吗啡（Morphine),17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢 吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物,抗帕金森病药物和镇痛

6、药案例版,13,天然的镇痛药：吗啡（Morphine)17-甲基-4,5-,吗啡的结构特征,含有部分氢化的菲核五个环组成的刚性分子整个分子呈T型B/C顺式C/D顺式C/E反式五个手性碳天然存在的吗啡为左旋体,E,A,B,C,D,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,14,吗啡的结构特征含有部分氢化的菲核EABCD抗帕金森病药物和镇,吗啡的来源,阿片（鸦片）：罂粟未成熟蒴果的浆汁干燥后形成的棕黑色膏状物。,阿片具有镇痛效果，民间将其入药,阿片中至少含有25种生物碱，吗啡含量最高，且是主要镇痛成分,1806年，德国化学家从阿片中分离出吗啡吗啡具有良好的镇痛、镇静效果，但同时也具有很强的成瘾性及呼吸抑制、血

7、压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等副作用,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,15,吗啡的来源阿片（鸦片）：罂粟未成熟蒴果的阿片具有镇痛效果，民,吗啡10%,可待因0.5%,蒂巴因0.2%,罂粟碱1.0%,那可丁6.0%,阿片成分,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,16,吗啡10%可待因0.5%蒂巴因0,全合成,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,17,全合成抗帕金森病药物和镇痛药案例版17,麻醉性镇痛药：连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品；联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物。毒品（吗啡、可卡因、大麻）,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,18,麻醉性镇痛药：抗帕金森病药物和镇痛药案例版18,吗啡的理化

8、性质,1、酸碱性2、还原性 光照不稳定3、脱水及分子重排 加热不稳定 4、鉴别反应,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,19,吗啡的理化性质1、酸碱性抗帕金森病药物和镇痛药案例版19,吗啡的酸碱性,可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解,2、碱性,1、酸性,能与酸生成稳定的盐如：盐酸盐、硫酸盐氢溴酸盐等。,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,20,吗啡的酸碱性可与NaOH及Ca(OH)22、碱性1、酸性能与,吗啡的还原性,含酚及氮杂环 可被氧化变色 本品应避光，密闭保存,O,+,伪吗啡,N氧化吗啡,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,21,吗啡的还原性 含酚及氮杂环O+伪吗啡N氧化吗啡抗帕金森,吗啡盐类水溶液

9、的稳定性与溶液PH有一定的关系：在酸性条件下稳定中性或碱性条件易被氧化故吗啡注射液PH应在35,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,22,吗啡盐类水溶液的抗帕金森病药物和镇痛药案例版22,吗啡的脱水及分子重排,吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢的呕吐中心，临床用作催吐药。,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,23,吗啡的脱水及分子重排吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重,吗啡的鉴别反应,1、铁氰化钾三氯化铁作用蓝色2、中性三氯化铁试液酚羟基；蓝色3、甲醛硫酸试液蓝紫色4、钼酸铵硫酸溶液变色过程5、稀硫酸碘酸钾溶液氨水6、亚硝酸反应,抗帕金森病药物和镇痛

10、药案例版,24,吗啡的鉴别反应1、铁氰化钾三氯化铁作用蓝色抗帕金森病药物,吗啡的临床应用,口服，胃肠道吸收，但肝脏首过效应显著，生物利用度低。故常皮下和肌肉注射吗啡的临床应用：镇痛、镇咳、镇静,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,25,吗啡的临床应用 口服，胃肠道吸收，但肝,吗啡的作用机制,1、吗啡左旋体有镇痛及副作用，但右旋体则完全没有活性？猜想：吗啡可能通过受体起效。2、验证了受体的存在：在脑膜上存在高亲和力、可饱和、可与阿片生物碱进行立体化学特异性结合的受体，各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关。3、对阿片受体进行研究：阿片受体分为、和四种：受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是副作用产生的主要

11、原因；受体成瘾性小，镇痛作用也不明显；受体镇痛活性介于前两者之间，,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,26,吗啡的作用机制1、吗啡左旋体有镇痛及副作用，但右旋体则完全没,镇痛药的研究方向,1、寻找专属性的型受体激动剂可得到无成瘾性的镇痛药。2、受体有两个亚型：1和2，其中1为纯镇痛作用的受体，寻找专属的1受体激动剂，可望得到高效非成瘾性的镇痛药。,吗啡的作用机制,吗啡是、三种受体的激动剂；作用强度：,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,27,镇痛药的研究方向1、寻找专属性的型受体激动剂可得到无成瘾性,吗啡的结构修饰,克服吗啡易上瘾、呼吸抑制等副作用,吗啡,海洛因,可待因,海洛因,R1H R2H R3CH

12、3,6-去羟吗啡,氢吗啡酮：R1H R2H R3CH3,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,28,吗啡的结构修饰克服吗啡易上瘾、呼吸抑制等副作用吗啡海洛因可待,吗啡酮衍生物的名称、结构与作用特点,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,29,吗啡酮衍生物的名称、结构与作用特点药品名称-R1-R2-R3,溴化甲基纳曲酮,外周阿片受体拮抗剂,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,30,溴化甲基纳曲酮外周阿片受体拮抗剂抗帕金森病药物和镇痛药案例,抗帕金森病药物和镇痛药案例版培训课件,吗啡类衍生物的构效关系,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,32,吗啡类衍生物的构效关系抗帕金森病药物和镇痛药案例版32,镇痛药 阿片受体 镇痛内源

13、性镇痛物质脑啡肽：在脑内分布与阿片受体分布相似，与阿片受体结合后产生吗啡样作用1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽亮氨酸 脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin）,合成镇痛药的寻找,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,33,镇痛药 阿片受体 镇痛,合成镇痛药-1一、哌啶类（piperidines）,吗啡,哌替啶,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯,哌替啶为典型的阿片受体激动剂，镇痛活性为吗啡的1/10，但成瘾性亦弱，不良反应较少。,杜冷丁,相当于吗啡A环、E环类似物,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,34,合成镇痛药-1一、哌啶类（piperidines）吗啡

14、哌替,盐酸哌替啶的体内代谢,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,35,盐酸哌替啶的体内代谢抗帕金森病药物和镇痛药案例版35,哌替啶结构改造得到的药物,芬太尼类衍生物,芬太尼,阿尼利定,苯哌利定,匹米诺定,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,36,哌替啶结构改造得到的药物芬太尼类衍生物芬太尼阿尼利定苯哌利定,枸橼酸芬太尼（fentanyl citrate）,本品为人工合成的阿片受体激动剂，作用强度为吗啡的80倍。,本品有成瘾性，但较哌替啶轻。,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,37,枸橼酸芬太尼（fentanyl citrate）本品为人工合,合成镇痛药-2二、苯基丙胺类（phenylpropylamines）

15、,吗啡,哌替啶,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,38,合成镇痛药-2二、苯基丙胺类（phenylpropylam,1,2,3,4,5,6,7,美沙酮,4,4-二苯基-6-(二甲胺基)-3-庚酮,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,39,1234567美沙酮4,4-二苯基-6-(二甲胺基)-3-,盐酸美沙酮临床应用,1、为阿片受体激动剂 镇痛效果与吗啡相当，强于哌替啶 左旋体镇痛作用20倍于右旋体2、适用于各种剧烈疼痛3、显著镇咳作用4、成瘾性较小 主要用于海洛因成瘾 的戒除治疗（脱瘾疗法）5、毒性较大 有效剂量与中毒剂量接近，安全度小,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,40,盐酸美沙酮临床应用1、为阿片受

16、体激动剂抗帕金森病药物和镇痛药,同类其他开链药物,盐酸右丙氧芬,酒石酸右吗拉胺,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,41,同类其他开链药物盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺抗帕金森病药物和镇,半合成镇痛药3三、苯并吗喃类（benzomorphanes）,喷他佐辛（pentazocine）：为阿片受体激动剂、阿片受体的弱拮抗剂，几乎无成瘾性，成为第一个非麻醉性吗啡类镇痛药物,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,42,半合成镇痛药3三、苯并吗喃类（benzomorphane,半合成镇痛药4四、吗啡喃类（morphinanes）,N-甲基吗啡喃,左啡诺,布托啡诺,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,43,半合成镇痛药4四、吗啡喃类（morphinanes）N,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,44,抗帕金森病药物和镇痛药案例版44,共同的结构特征,1、平坦的芳环2、碱性中心 能在生理条件下大部分电离为阳离子 3、有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中应突出于平面的前方,抗帕金森病药物和镇痛药案例版,45,共同的结构特征1、平坦的芳环抗帕金森病药物和镇痛药案例版45,