冷球蛋白血症课件.ppt

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1、冷球蛋白血症与肾损害,冷球蛋白血症,1,冷球蛋白血症与肾损害冷球蛋白血症1,一、概述,1933年Wintrobe等首先在1例多发性骨髓瘤患者血清中发现一种在低体温（4）发生沉淀，在37 又溶解的蛋白质。1947年Lerner等人命名为冷球蛋白。当血中冷球蛋白增高（100mg/l）可引起冷球蛋白血症。,冷球蛋白血症,2,一、概述1933年Wintrobe等首先在1例多发性骨髓瘤患,什么是冷球蛋白血症？,冷球蛋白血症,3,冷球蛋白血症3,冷球蛋白血症是一种系统性疾病，通过冷球蛋白的血管内沉积和其形成的免疫复合物沉积，导致全身多系统性病变，通常表现为典型的三联征（紫癜、无力、关节痛）和一个或一个以上

2、的器官受累如慢性肝炎、肾小球肾炎、周围神经病变、皮肤溃疡及播散性血管炎。累及肾脏约占20%-60%。,冷球蛋白血症,4,冷球蛋白血症是一种系统性疾病，通过冷球蛋白的血管内沉积和其形,分类和分型,一、按发病原因： 原发性（与丙型肝炎病毒感染相关）冷球蛋白血症 60%-70% 继发性 主要见于SLE、干燥综合症、变应性血管炎、多发性骨髓瘤、慢淋、亚急性感染性心内膜炎 。,冷球蛋白血症,5,分类和分型冷球蛋白血症5,二、按免疫球蛋白种类：型：单克隆免疫球蛋白，多 为IgM或IgG, 少见IgA 。多见于血液系统疾病。 型：一种单克隆(具有RF活性IgM) + 一种多克隆（IgG）。型：2种或2种以上

3、多克隆。型、型又称为混合性冷球蛋白血症（MC），占60%-75%，更易引起肾损害，与慢性感染性疾病如EB病毒、丙型肝炎、自身免疫病、B淋巴细胞增殖性疾病有关。,冷球蛋白血症,6,二、按免疫球蛋白种类：冷球蛋白血症6,发病机制,B淋巴细胞的增生与克隆变异型 与淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病有关。近年来更多资料表明、型与HCV感染有关。,冷球蛋白血症,7,发病机制B淋巴细胞的增生与克隆变异冷球蛋白血症7,HCV诱导淋巴细胞增生的机制不明,HCV感染 （t14,18）异位 bcl-2/Bax 冷阻滞B细胞凋亡 B细胞增生 产生更多RF-IgM 、型多克隆IgGIgG-IgM-RF抗复合物抗体

4、 沉淀在中小血管 皮肤激活补体 弥漫性血管炎 关节 肾 淋巴结 神经系统,冷球蛋白血症,8,HCV诱导淋巴细胞增生的机制不明冷球蛋白血症8,临床表现,40-50岁，女多于男皮损：主要表现紫癜：两手、两足、耳廓、鼻尖 等循环末端及暴露部位。 最常见为反复发作性可触及紫癜，无瘙痒。 常分布于下肢尤其是踝周围。 紫癜呈间歇发作，成批出现，每次发作可持续数天到1周多数病例可反复发作多年，消退后局部可留色素沉着。,冷球蛋白血症,9,临床表现40-50岁，女多于男冷球蛋白血症9,皮肤、黏膜溃疡，常发生于下肢，以踝部尤其外踝多见，少数可发生肢端坏疽。指端动脉痉挛、网状青斑、寒冷性荨麻疹、溃疡、坏死、雷诺氏现

5、象、鼻、眼、视网膜血管出血。,冷球蛋白血症,10,皮肤、黏膜溃疡，常发生于下肢，以踝部尤其外踝多见，少数可发生,无力关节痛： 以手、膝、踝关节最为常见，对称或不对称， 偶有关节红肿。 可伴有肌痛，甚至无关节症状的情况下也可出现轻度肌痛和乏力。 关节肌肉的症状有时与整个病情不平行，可随着病情的发展而消失 无明显的晨僵现象。肝脾肿大周围神经病变,冷球蛋白血症,11,无力冷球蛋白血症11,冷球蛋白血症,12,冷球蛋白血症12,冷球蛋白血症,13,冷球蛋白血症13,肾：蛋白尿、血尿、高血压（严重、不易控制）或伴轻度肾功能减退 。20%表现肾病综合症，20%-30%初期表现为急性肾炎综合症。肾功能进行性

6、减退，5%可迅速进展，并可能发展为少尿性急性肾功衰。国外报道MC可导致严重肺功能受损至呼吸衰竭。,冷球蛋白血症,14,肾：蛋白尿、血尿、高血压（严重、不易控制）或伴轻度肾功能减退,实验室检查,贫血、血沉升高、高血压（80%患者）。血尿、蛋白尿、肾功能异常。补体C3、C4下降，尤其C4，免疫球蛋白升高。RF(+)，HCV(+)。90%以上型以及80%以上型患者血中冷球蛋白含量1mg/ml，80%以上型患者则1mg/ml。,冷球蛋白血症,15,实验室检查贫血、血沉升高、高血压（80%患者）。冷球蛋白血症,肾脏病理,光镜下： 膜增生性肾小球肾炎 1、肾小球系膜细胞、系膜基质弥漫中重度增生，伴嗜中性粒

7、细胞和单核细胞浸润。系膜细胞插入导致基底膜双轨及多轨状增厚。 2、少数基底膜增厚不明显，呈毛细血管内增生性肾小球肾炎。 3、内皮下、毛细血管腔内嗜复红蛋白沉积，并有微血栓样结构。,冷球蛋白血症,16,肾脏病理光镜下： 膜增生性肾小球肾炎冷球蛋白血症16,免疫荧光： IgG、IgM、C3在内皮下及系膜内呈块状或颗粒状沉积，C1q、C4常呈阳性。,冷球蛋白血症,17,免疫荧光：冷球蛋白血症17,电镜（对诊断具有重要意义）,肾小球内的电子致密物形成多种有型结构 纤维、微管、晶格及颗粒样结构，常以一种为基本形态，同时伴有其他结构。,冷球蛋白血症,18,电镜（对诊断具有重要意义）肾小球内的电子致密物形成

8、多种有型结,冷球蛋白,冷球蛋白血症肾损害,冷球蛋白血症,19,冷球蛋白 冷球蛋白血症肾损害 冷球蛋白血症19,冷球蛋白血症,20,冷球蛋白血症20,冷球蛋白血症,21,冷球蛋白血症21,冷球蛋白血症,22,冷球蛋白血症22,冷球蛋白血症,23,冷球蛋白血症23,冷球蛋白血症,24,冷球蛋白血症24,冷球蛋白血症,25,冷球蛋白血症25,冷球蛋白血症肾损害显微观察,冷球蛋白血症,26,冷球蛋白血症肾损害显微观察 冷球蛋白血症26,冷球蛋白血症肾损害细胞像,冷球蛋白血症,27,冷球蛋白血症肾损害细胞像 冷球蛋白血症27,几点说明：,1、有型结构的形态特征与肾组织沉积的免疫球蛋白种类尚未见相关性。2

9、、有型结构的形成量及分布与沉积的免疫球蛋白量具有相关性。3、血中冷球蛋白种类常与肾组织内沉积的免疫球蛋白相同。,冷球蛋白血症,28,几点说明：1、有型结构的形态特征与肾组织沉积的免疫球蛋白种类,诊断：,Tarantino关于冷球蛋白血症性肾炎诊断标准： 1、血清中检测出冷球蛋白。 2、肾活检病理符合冷球蛋白血症性肾炎特点。 3、其他临床特点：皮损、关节痛、乏力、肝脾肿大、周围神经病变。 4、临床有血尿、蛋白尿等肾损害表现。,冷球蛋白血症,29,诊断：Tarantino关于冷球蛋白血症性肾炎诊断标准：冷球,鉴别诊断,免疫触须样肾小球病、纤维样肾小球病：共同点：电镜下微管或纤维的形态特征相似。不同

10、点： 分布更为弥漫广泛，除电子致密物外，系膜基质及基底膜可见弥漫沉积。 冷球蛋白阴性。 无肾外表现。 排除淋巴细胞增生性疾病、SLE、病毒感染、糖尿病肾病。,冷球蛋白血症,30,鉴别诊断免疫触须样肾小球病、纤维样肾小球病：冷球蛋白血症30,特 别 说 明,1、病理上表现为伴有白金耳或微血栓的膜增生性肾小球肾炎，临床除外LN或HBVN后，高度怀疑冷球蛋白血症肾损害的可能2、已诊断为LN或HBVN的病例要防止冷球蛋白血症肾损害的漏诊。,冷球蛋白血症,31,特 别 说 明冷球蛋白血症31,治疗,一、病因治疗：HCV感染者，抗病毒治疗。 利巴韦林（注意其副作用：溶血性贫血）+长效a-干扰素 （周围神经

11、症状患者禁用IFN-a）二、对症治疗： 低抗原含量饮食、减少冷暴露。 高血压者控制血压，累及肾脏者应用ACEI、ARB等,冷球蛋白血症,32,治疗一、病因治疗：HCV感染者，抗病毒治疗。冷球蛋白血症32,三、免疫抑制治疗：轻者：如仅有皮肤紫癜、虚弱、关节 痛、关节炎等，予小剂量激素治疗。,冷球蛋白血症,33,三、免疫抑制治疗：冷球蛋白血症33,重者：突发肾病综合症合并肾功能减退和（或）严重皮肤、内脏血管炎时，激素冲击，甲基强的松龙0.5-1.0/d，连用3天，继之口服强的松0.5mg/kg.d，并缓慢减至维持量0.1-0.2mg/kg.d直至MP停用3-6个月。 如获临床缓解（血肌酐稳定或降低、尿管型消失、尿蛋白减少），停免疫抑制治疗，继续抗病毒治疗。 口服环磷酰胺1-2mg/kg.d2月。,冷球蛋白血症,34,重者：突发肾病综合症合并肾功能减退和（或）冷球蛋白血症34,四、血液透析、血浆置换。五、利妥昔单抗：与细胞膜CD20特异性结合，直接选择性攻击B细胞。,冷球蛋白血症,35,四、血液透析、血浆置换。冷球蛋白血症35,预后,1、MC中老年、男性、肾损害提示预后不良。2、冷球蛋白血症患者行肾穿刺后10年平均生存率49%。,冷球蛋白血症,36,预后1、MC中老年、男性、肾损害提示预后不良。冷球蛋白血症3,谢 谢！,冷球蛋白血症,37,冷球蛋白血症37,