恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展课件.ppt

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1、恶性肿瘤骨转移,乳腺癌前列腺癌肺癌多发性骨髓瘤其他恶性肿瘤（鼻咽癌、胃癌等）,占80%,恶性肿瘤骨转移乳腺癌占80%,骨成为转移常见部位的原因,红骨髓的血供丰富肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨髓基质细胞相结合肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，“seed-soil hypothesis”。,骨成为转移常见部位的原因红骨髓的血供丰富,骨转移类型及发生率,类型 发生率多发性骨髓瘤溶骨性 80-100%乳腺癌混和性 60-80%前列腺癌成骨性 60-80%甲状腺癌溶骨性 40-60%肺癌溶骨性 40-50%

2、肾癌 溶骨性 20-30%,骨转移类型及发生率,肿瘤导致的溶骨性破坏,肿瘤导致的溶骨性破坏,肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏,Figure from L Mosekilde,肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏Figure from L Mo,恶性肿瘤骨转移治疗目标,缓解临床症状：骨疼痛预防骨相关事件（SRE）改善患者行为能力、提高生活质量影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间,恶性肿瘤骨转移治疗目标缓解临床症状：骨疼痛,骨相关事件的定义,骨相关事件（skeletal related event, SRE）由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：病理性骨折；椎体骨折或压迫为减轻骨痛、预防病理性骨折和

3、椎体压迫而进行的放疗；由于治疗骨转移而进行的骨手术高钙血症,骨相关事件的定义骨相关事件（skeletal related,病 理 性 骨 折,病 理 性 骨 折,SREs的发生率,SREs的发生率,骨转移的主要治疗手段,传统治疗放疗/放射性核素治疗( 止痛及重要部位控制 )内分泌治疗( 乳癌/前列腺癌主要治疗方法之一 )化疗( 主要方法之一 )矫形手术( 治疗重要病灶 )镇痛药物( 三阶梯止痛，对症 )单抗、生物治疗双膦酸盐抗骨破坏治疗,骨转移的主要治疗手段传统治疗,双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸盐类似物,是近30余年发展起来的一类新药，用于治疗恶性肿瘤骨

4、转移的SREs、骨质疏松症、骨更新代谢异常加快如Pagets病及异位钙化等。,双膦酸盐,双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）是人工,双膦酸盐的发展史,1875年工业用途为去污剂1968年第一次在医学上报导1977年第一个问世的产品依替膦酸钠（Etidronate）抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转移的药物是唑来膦酸（Zoledronate）,双膦酸盐的发展史1875年工业用途为去污剂双膦酸盐国内上市时,-,双膦酸盐化学结构,Etidronat,Tiludronat,Clodronat,O,O,P,-,C,O,P,-,-,(CH)2,OH,N,2,),

5、4,3,O,O,P,-,-,C,O,P,-,-,(CH)2)3,OH,NH2,Pamidronat,Alendronat,O,P,-,-,C,O,P,-,-,S,Cl,H,O,O,O,O,O,O,O,P,-,-,C,O,O,P,-,-,Cl,Cl,O,CH,(CH),CH3,O,O,O,NH2,O,O,O,O,O,O,P,-,-,C,O,O,P,-,CH,3,OH,O,-,HO,O,P,-,C,ONa,O,P,OH,Zoledronat,-,O,-,O,CH2,-,N,N,唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性,-双膦酸盐化学结构EtidronatTiludronatCl,双膦酸

6、盐作用机制,抑制破骨细胞形成、移动和破骨活性，促进凋亡,骨质表面释放,成骨细胞和破骨细胞活动时浓度增加,调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号,双膦酸盐作用机制抑制破骨细胞形成、移动和破骨活性，促进凋亡骨,BPs的体外和体内作用强度的相关性,体外相对抑制强度，骨培养,体内相对抑制强度， 高钙血症小鼠,103102101100,100 101 102 103 104 105 106,唑来膦酸,利塞膦酸盐,伊班膦酸盐,阿仑膦酸盐,奥帕膦酸盐,Neridronate,帕米膦酸盐,氯屈膦酸盐,羟乙二膦酸盐,Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.,

7、BPs的体外和体内作用强度的相关性体内相对抑制强度， 高钙血,不同BPs的用法,药物 剂量/m 注射时间,Zoledronic 4mg IV 15min Ibandronate 4mg IV 24h Pamidronate 90mg IV 36hClodronate 300mg IV 2h,不同BPs的用法药物 剂,不同BPs在FDA/EMEA批准的适应症,FDA,EMEA,FDA,EMEA,FDA,EMEA,FDA,EMEA,FDA,EMEA,FDA,EMEA,EMEA,EMEA,EMEA,唑来膦酸是被美国和欧盟同时批准适应症最多的双膦酸盐,不同BPs在FDA/EMEA批准的适应症FDAEM

8、EAFDA,手术,化疗,内分泌治疗,化疗、放疗,放疗,双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物,死亡,确诊为恶性肿瘤,出现骨转移,出现骨痛,化疗,骨痛缓解,内分泌治疗,内分泌治疗,骨痛再次出现,双膦酸盐-长期持续使用,骨痛缓解,早期治疗,止痛治疗,放疗,维持治疗,手术 化疗 内分泌治疗化疗、放疗 放疗 双膦酸,唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移SREs的临床研究结果回顾,唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移SREs的临床研究结果回顾,乳腺癌骨转移（多发性骨髓瘤）,乳腺癌骨转移（多发性骨髓瘤）,恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展课件,恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展课件,恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展课件,恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展

9、课件,Guideline on Bisphosphonates in Breast Cancer,对有骨组织破坏的乳腺癌推荐给予双膦酸盐 没有骨转移不推荐使用双膦酸盐有或没有骨疼痛不作为开始使用双膦酸盐的依据双膦酸盐可持续用至病人一般状况恶化临床判断应考虑病人的一般状况和预计生存预防骨转移辅助治疗目前推荐临床研究大多数乳腺癌病人由于年龄或治疗，增加骨质疏松的危险，应定时判断乳腺癌病人骨质疏松的危险，提供维持骨健康的治疗,Guideline on Bisphosphonates,肺癌和其它实体瘤骨转移,肺癌和其它实体瘤骨转移,恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展课件,Zoledronate对肺癌及其它实

10、体瘤骨转移011随机临床研究 (n=773),Zoledronate 安慰剂 4mg 8mg/4mg1个SRE发生率 38% 35% 44% P值 0.127 0.023出现第1次SRE中位时间 230天 163天 P值 0.023出现SRE危险率 0.732 P值 0.017Am J Clin Oncol 21:3150-3157,2003,Zoledronate对肺癌及其它实体瘤骨转移011随机临床,Zol治疗其它实体瘤骨转移的疗效,产生SRE的 产生SRE的 平均SRE 多事件分析 患者比例(%) 中位时间(天) 年发生率(%) 危险比Zole4mg 39 236 1.74 0.693(

11、n=257)安慰剂 46 155 2.71 -(n=250)P值 .127 0.009 .012 .003,*恶性肿瘤所致的高钙血症也被作为骨骼相关事件之一.,Zol治疗其它实体瘤骨转移的疗效,前列腺癌骨转移,前列腺癌骨转移,恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展课件,中位时间：唑来膦酸4mg488天安慰剂321天,中位时间：,恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展课件,小结：骨转移的双膦酸盐治疗,双膦酸盐是临床预防和治疗肿瘤骨转移的基本用药，可以缓解症状并提高患者生存质量双膦酸盐使患者获益主要体现在预防、延缓和减少SRE的发生唑来膦酸是目前唯一有临床证据说明对所有实体瘤骨转移SRE有效的双膦酸盐,小结：骨转移的

12、双膦酸盐治疗双膦酸盐是临床预防和治疗肿瘤骨转移,唑来膦酸最新研究进展,最新公布：延长骨转移患者的生存期研究1：骨生化标记物NTX的临床意义 - Coleman et al. J Clin Oncol. 2005;23:4925-4935. 研究2：唑来膦酸延长骨转移患者生存期- Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013)前瞻性的研究简介研究3：预防肿瘤骨转移研究4：抗肿瘤作用正在进行中的临床前研究简介,唑来膦酸最新研究进展最新公布：延长骨转移患者的生存期,研究1：骨生化标记物NTX的临床意义,研究1：骨生化标记物NTX的临床意义,其他潜在的标记

13、物包括：C-端1型胶原末端肽，I型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素 , 组织蛋白L等。,生化标记物能够反映骨溶解和骨生成的过程,来自尿样的标记物来自血清的标记物骨重吸收骨重吸收骨形成钙 (,用骨标记物水平判断骨转移患者的预后,对来自三个随机临床试验，接受唑来膦酸治疗的患者（N=1462)测定骨标记物水平根据基线和当前骨标记物水平对患者进行分组NTX：低水平组： 50 nmol/mmol creatinine中等水平组： 50-99 nmol/mmol creatinine高水平组： 100 nmol/mmol creatinine,Coleman et al. J Clin Oncol.

14、 2005;23:4925-4935.,用骨标记物水平判断骨转移患者的预后对来自三个随机临床试验，接,多数肿瘤骨转移病人基线NTX 升高,NTX levels (nmol/mmol creatinine): Low 50, Moderate 50-99, High 100.NSCLC = Non-small cell lung cancer.Coleman et al. J Clin Oncol. 2005;23:4925-4935.,多数肿瘤骨转移病人基线NTX 升高NTX levels (n,NTX水平升高意味着患者死亡风险升高,Horizontal lines represent 95%

15、 confidence interval. NTX levels (nmol/mmol creatinine): Low 50, Moderate 50-99, High 100. SRE = Skeletal-related event; ZOL = Zoledronic acid. Coleman et al. J Clin Oncol. 2005;23:4925-4935.,P .001 for all analyses shown,1.01.52.02.53.03.54.04.55.0,2.03,2.35,All SREs,2.07,2.32,Time to 1st SRE,1.57,

16、2.21,Progression in bone,3.11,4.80,Death,5.91,Relative risk ratio,中高水平NTX （50-100） vs 低水平NTX（ 50）,高水平NTX （ 100） vs 低水平NTX（ 50）,N = 1,462,NTX水平升高意味着患者死亡风险升高Horizontal l,研究2：唑来膦酸延长骨转移患者生存期,研究2：唑来膦酸延长骨转移患者生存期,国际多中心临床试验中对骨标记物的评估,唑来膦酸治疗骨转移的试验3000 例前列腺癌 (安慰剂对照)肺癌/其它实体瘤 (安慰剂对照)乳腺癌 (帕米膦酸对照)常规检测骨生化标记物NTX0, 1

17、, 3, 6, 9, 12 月NTX和临床预后关系的独立分析,Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013),国际多中心临床试验中对骨标记物的评估唑来膦酸治疗骨转移的试验,试验设计,观察骨转移病人接受唑来膦酸治疗每3-4周1次，共24个月后NTX水平和临床终点的相关性乳腺癌激素抗拒性前列腺癌 (HRPC)非小细胞肺癌和其它实体肿瘤 (NSCLC/OST)只有在基线和3个月均进行了NTX 的病人被纳入了分析病人根据基线 NTX 水平进行了分层正常 ( 64 nmol/mmol creatinine)升高 ( 64 nmol/mmol creatini

18、ne),Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013),试验设计观察骨转移病人接受唑来膦酸治疗每3-4周1次，共24,试验设计,3-monthNTX,EE,EN,升高,正常,组,基线 NTX分层,ZOL 4 mg / 3 - 4 weeks,E Group( 64 nmol/mmol creatinine),N Group( 64 nmol/mmol creatinine),升高,正常,Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013),试验设计3-monthNTXEEEN升高正常组基线 NT,唑来膦酸治疗

19、3个月内可将大多数病人的NTX 水平降至正常,BC,NSCLC and OSTs,HRPC,Normalized 3-month NTX (EN Group),Elevated 3-month NTX (EE Group),Patients, %,HRPC = Hormone-refractory prostate cancer; NSCLC = Non-small cell lung cancer; OST = Other solid tumors.,Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013),唑来膦酸治疗3个月内可将大多数病人的NTX 水平

20、降至正常BC,0.517,唑来膦酸显著降低实体瘤患者的死亡风险,First SRE,Breast cancer,HRPC,Death,Death,First SRE,NSCLC/OST,Death,First SRE,0,0.505,0.410,0.615,0.5,1.0,1.5,2.0,0.43,0.61,In favor of EE Group,In favor of EN Group,Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013),0.517唑来膦酸显著降低实体瘤患者的死亡风险First S,唑来膦酸能延长NTX 水平降至正常的骨转移患者生存

21、期,Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013),P = .0017,10个月以上,唑来膦酸能延长NTX 水平降至正常的骨转移患者生存期E-NE,唑来膦酸能延长NTX 水平降至正常的骨转移患者生存期,Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013),5个月以上,唑来膦酸能延长NTX 水平降至正常的骨转移患者生存期Time,唑来膦酸能延长NTX 水平降至正常的骨转移患者生存期,Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013),10个月以上,唑来膦酸能延长NTX

22、水平降至正常的骨转移患者生存期E-NE,小结：唑来膦酸延长骨转移患者生存期,总结果：基线高NTX的患者中，唑来膦酸4mg/34w可使大多数患者的NTX在3个月内降至正常 81% in BC or NSCLC/OST70% in HRPC延长了在3个月内NTX降至正常的亚组患者的生存BC 10 个月HRPC 10 个月NSCLC 5 个月讨论：前瞻性、随机临床试验以进一步证实上述回顾性研究结果,小结：唑来膦酸延长骨转移患者生存期总结果：,几个前瞻性的研究简介研究3：预防肿瘤骨转移的作用,几个前瞻性的研究简介研究3：预防肿瘤骨转移的作用Canc,几个前瞻性的研究简介研究4：抗肿瘤作用,唑来膦酸可能

23、的抗肿瘤机理抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯和粘附诱导肿瘤细胞系凋亡 (乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)抑制肿瘤细胞分泌能够刺激破骨细胞生长的生长因子抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用,几个前瞻性的研究简介研究4：抗肿瘤作用唑来膦酸可能的抗肿瘤,vehicle,B02,Zoledronic acid inhibits tumour-induced osteolysis in nude mice bearing B02 breast cancer cells,D0,D18,D30,Peyruchaud et al, JBMR, 2001,zoledronic acidZoledronic acid,Zole

24、dronic acid inhibits osteolysis in SCID mice bearing lytic and blastic prostate cancer cells,PC-3 (lytic),LuCaP 23.1 (blastic),Zoledronic acid dose: 200 g/kg twice a week,vehicle,treatment,vehicle,treatment,Corey et al, Clin Cancer Res, 2003,Zoledronic acid inhibits osteo,Zoledronic acid decreases s

25、keletal tumor burden in mice bearing LuCaP 23.1 prostate cancer cells,Serum PSA (ng/ml),Zol.: 250 g/kg, 2x/w,Serum PSA (ng/ml),Zol.: 250 g/kg , 2x/w,Days after tumor cell inoculation,Days after tumor cell inoculation,Corey et al, Clin Cancer Res, 2003,Zoledronic acid decreases skel,Anti-invasive eff

26、ect of zoledronic acid on human cancer cells in vitro (breast, prostate),MDA-MB-231,Denoyelle et al., Br. J. Cancer, 2003,Anti-invasive effect of zoledr,Anti-adhesive effect of zoledronic acid on human cancer cells in vitro (breast, prostate),DU145,DU145 + Zoled. (10-6 M),Coxon et al., BJU Int., 200

27、4,Anti-adhesive effect of zoledr,Zoledronic Acid enhances the cytostatic effect of docetaxel on PC-3 prostate cancer cells in vitro,DOC + ZOL, 12.5 M,DOC alone,DOC + ZOL, 25 M,Viable cellsat 72 hours(% control),Zoledronic Acid enhances the c,Sequential treatment of MCF-7 breast cancer cells with dox

28、orubicin and zoledronic acid enhances apoptosis,Cont.,DOX alone50 nM, 24h,ZOL alone25 M, 1h,Neville-Webbe et al, Int. J. Cancer, 2005,Sequential treatment o,正在进行的临床前研究,与细胞毒抗肿瘤药的协同作用，优化体内剂量方案；对于软组织肿瘤的抗血管生成作用；免疫调节和抗肿瘤活性；放疗增敏作用,正在进行的临床前研究与细胞毒抗肿瘤药的协同作用，优化体内剂量,总结：唑来膦酸治疗恶肿瘤骨转移及骨相关疾病,双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物，有效控制SRE，缓解症状，提高患者生存质量唑来膦酸是目前唯一有临床证据说明对所有实体瘤骨转移SRE有效的双膦酸盐唑来膦酸延长骨转移患者生存期的回顾性研究结果临床意义重大，但有待前瞻性研究进一步证实唑来膦酸的系列临床研究及临床前研究将拓展双膦酸盐在骨转移及肿瘤治疗领域的的应用前景,总结：唑来膦酸治疗恶肿瘤骨转移及骨相关疾病双膦酸盐是骨转移治,Thanks!,Thanks!,