恶性肿瘤生物治疗及临床应用课件.ppt

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1、恶性肿瘤生物治疗的临床应用,李玉升中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院,恶性肿瘤生物治疗的临床应用李玉升,癌与免疫,年， 发现一种小鼠，切除皮肤肉瘤后，再次种植原肿瘤不再生长，提示肿瘤抗原刺激宿主可产生免疫反应。年代，提出“ ”，并用治愈某些肿瘤。近年来免疫学的主要进展是发现细胞识别抗原而非抗体， 细胞含有受体；动物试验发现向肿瘤细胞内转入 基因可治愈某些免疫原性很弱的肿瘤，这个过程需要共刺激分子与细胞表面的相结合。,癌与免疫年， 发现一种小鼠，切除皮肤肉瘤后，再次种植原肿瘤不,癌与免疫,约的肿瘤病人发生迟发行过敏反应；有报告，大肠癌应用自身瘤苗后，病人出现迟发性过敏反应，这些病人的肿瘤复发

2、率为，对照组复发率。,癌与免疫,癌生物治疗的基本原理,生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设法刺激机体的免疫防御机制。免疫系统在发育过程中可监视并排除“非己”的分子或病原微生物，而不与自身组织起反应。免疫系统不同于其他大多数组织系统，其细胞之间缺乏固定的联系，而是在循环系统和淋巴系统内外自由循环。免疫反应由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、树突细胞、上皮细胞和体内许多细他细胞参与完成。免疫细胞主要分泌抗体和细胞因子。对抗原抗体反应和作用于免疫系统内外的多种不同靶细胞的细胞因子的深入研究，为癌的免疫治疗提供了新的可能性。,癌生物治疗的基本原理 生物治疗作为癌治疗,免疫系统

3、有关细胞,发挥免疫功能的主要细胞是淋巴细胞，约占血液白细胞总量的，按其发育和功能不同，可分为个只要类型：细胞、细胞和裸细胞。通常用单克隆抗体分析细胞表面分子。不同抗体可检测不同类型白细胞。有些抗原为不同的靶细胞所共有，有些抗原为不同靶细胞所特有。分化群（ )通常用来描述白细胞表面的不同成分。,免疫系统有关细胞 发挥免疫功能的主要细,与肿瘤免疫有关的细胞,胸腺来源的淋巴细胞或称淋巴细胞，都是细胞，通过细胞受体（）识别抗原，与免疫球蛋白相似，受体也具有特异性。细胞又可以分为两大类：能够直接进行细胞杀伤的 细胞毒性细胞（），与产生细胞因子的辅助淋巴细胞（）。 细胞与在细胞表面表达人白细胞抗原（）类分

4、子的靶细胞相互作用。所有细胞都普遍表达 类分子，是一种由个氨基酸构成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而来。细胞的复合物特异地识别单肽复合物，并与一系列复杂的辅助分子祥和作用有关的二级信号一起，通过颗粒胞吐现象激发对细胞的破坏过程，这个过程涉及溶细胞素（）即穿孔素（）和颗粒酶（）（含有丝氨酸蛋白酶的颗粒）的释放，导致靶细胞调亡。,与肿瘤免疫有关的细胞 胸腺来源的淋巴细胞或称淋巴,与肿瘤免疫有关的细胞,细胞与特异性的抗原提呈细胞（）如巨噬细胞、树突状细胞以及表达 类分子的淋巴细胞相互作用。 类分子是具有个氨基酸的长肽，由细胞摄取与加工外源性蛋白而来。（）细胞的特异性细胞受体被活化后，细胞就开始产生

5、细胞因子，以增强细胞抗体的产生、支持细胞应答及激活其他免疫细胞。基于细胞因子产生的方式和刺激他们的抗原以及它们所支持的免疫应答，辅助细胞可以进一步分为两个亚类：细胞促进细胞毒性细胞应答、迟发超敏反应以及通过分泌白介素（）、干扰素（）及肿瘤坏死因子（）而激活巨噬细胞；细胞支持细胞应答，并通过分泌、与，支持、与的产生。这两个亚类的（）细胞都产生、和例细胞巨噬细胞及落刺激因子（）。细胞通常接受病毒和细菌等感染因素的刺激。而细胞对过敏源和寄生虫发生反应。,与肿瘤免疫有关的细胞 细胞与特异性的抗原提呈,与肿瘤免疫有关的细胞,自然杀伤细胞()是一些大颗粒细胞毒性淋巴细胞，与 、淋巴细胞明显不同。 细胞参与

6、宿主的第一线防御，是非特异性的，这些细胞是 （）细胞，不表达 细胞受体。 细胞表达促进细胞粘附和免疫球蛋白受体（ ）的 分子。 细胞参与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 ()， 细胞不是靶细胞特异性的，但是通过目前尚未明确的作用机制，显示靶细胞选择性。 细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的细胞毒性明显超过对正常细胞的细胞毒性。 具有重要作用的免疫细胞还有网状内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞。单核细胞长期生存于循环系统，进入组织中后就变成了巨噬细胞。巨噬细胞不仅具有各类生理保护功能，还具有抗原加工和呈递作用，把外周血中的抗原信息带入免疫组织中。,与肿瘤免疫有关的细胞 自然杀伤细胞()是一些大颗,引起细胞破坏的

7、免疫效应机制,抗体与补体结合可导致细胞破坏，或者发挥调理素的作用，促进巨噬细胞的吞噬作用。 免疫细胞与靶细胞直接作用可引起靶细胞溶解。(细胞毒淋巴细胞）从粘附靶细胞到使之开始溶解只需数分钟。 细胞可溶解某些类型的培养靶细胞，但不能杀灭新鲜的肿瘤细胞，但其作为抗肿瘤效应细胞的生理机制尚不清楚。 经孵育而获得的淋巴细胞称为细胞，可溶解多种恶性细胞，对正常细胞无作用。 活化的巨噬细胞可识别、溶解肿瘤细胞。 免疫细胞分泌的许多细胞因子可对组织产生毒性作用。,引起细胞破坏的免疫效应机制 抗体与补体结合可导,肿瘤免疫细胞,细胞通过类抗原识别，然后分泌各种细胞因子如;通过类抗原识别，直接溶解靶细胞，或改变其

8、肽的表达，区别与主要为和分子的表达，与类形成的复合物；包括树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、激活的细胞；细胞在外周血中为淋巴细胞，由细胞释放的活化。,肿瘤免疫细胞细胞通过类抗原识别，然后分泌各种细胞因子如;,生物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位,.手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重要的治疗方法；.早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、 年存活率低是我国目前肿瘤治疗的特点；.即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率（早期胃癌淋巴结转移率期恶性黑色素瘤复发转移率）；.放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期有效率,但对存活改善不满意;.有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高部分肿瘤

9、治愈率、延长存活、改善。,生物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位.手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤,恶性肿瘤的生物化学治疗,恶性肿瘤的生物化学治疗是根据不同肿瘤患者的具体情况，有计划、合理地应用生物反应调节剂和抗肿瘤药物，以达到提高治愈率和改善存活的目的。生物反应调节剂对多种肿瘤具有明显的直接或间接的抗肿瘤活性，与多种化疗药物有协同作用或疗效相加作用，二者合用在维持肿瘤患者的长期存活方面具有独到之处。,恶性肿瘤的生物化学治疗 恶性肿瘤的生物化学治疗,生物反应调节剂()的概念,一种物质要具备以下条件之一就可称为:.直接增加机体抗肿瘤作用;如细胞因子等.通过减少抑制性机制间接增强机体对肿瘤的免疫反应;.增强机

10、体对细胞毒物质造成损伤的耐受性;.增强肿瘤细胞的免疫原性,使之对免疫杀伤或细胞毒药物更敏感;.预防或逆转细胞转化等.(),生物反应调节剂()的概念一种物质要具备以下条件之一就可称为:,生物反应调节剂的种类,.细胞因子等；.抗肿瘤细胞和造血干细胞：细胞，细胞，细胞，骨髓干细胞，外周血和脐带血干细胞；.抗体:抗肿瘤单抗,抗细胞表面标记抗体;.基因治疗;.肿瘤疫苗;.抗血管生成类;.细胞分化诱导剂;.酶及抑制剂;.某些菌类及其有效成分:卡介苗,短小棒状杆菌,链球菌()，济南假单胞菌等。,生物反应调节剂的种类.细胞因子等；,细胞因子及其受体,干扰素及其受体：型型;及其受体：由活化的细胞分泌，可活化,单

11、核和巨噬细胞，细胞被活化后具有细胞溶解作用，并分泌;及其受体：诱导巨噬细胞、单核细胞和粒细胞增殖，提高他们的吞噬作用和作用，还可增加树突状细胞的抗原提呈作用；及其受体：由活化的单核、树突状细胞核嗜中性粒细胞分泌，影响细胞反应，刺激细胞产生.,细胞因子及其受体干扰素及其受体：型型;,癌免疫治疗的分类,分类 举例主动免疫治疗 非特异性 免疫佐剂如 、左旋咪唑、干扰素、 特异性 肿瘤疫苗被动免疫治疗 抗体 单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联 细胞 、细胞 间接治疗 去除或阻断细胞因子，抑制生长因子血管生长因子,癌免疫治疗的分类分类,细胞因子干扰素(),主要作用：.直接抗病毒;.增强肿瘤细胞

12、组织相容性抗原()和肿瘤相关抗原()的表达;.增强细胞的细胞毒作用；.增强抗体依赖性细胞的细胞毒()作用；.直接抗细胞增殖和抗血管生成作用等.,细胞因子干扰素()主要作用：,的有效病种,血液肿瘤:毛细胞白血病,慢粒,低度恶性淋巴瘤,多发性骨髓瘤;实体瘤:恶性黑色素瘤,肾癌肉瘤; 内分泌性胰腺肿瘤;类癌.,的有效病种血液肿瘤:毛细胞白血病,慢粒,低度恶性淋巴瘤,多发,来自单核、巨噬、内皮细胞等，具有抗早期感染作用； 活化的细胞；调节,单核细胞的分化； 细胞，角质细胞，上皮细胞，为多功能造血因子； 细胞，某些细胞，促进细胞的分化； 细胞，细胞，促进嗜酸细胞成熟、活化和趋化； 、内皮、单和和成细胞，

13、促进细胞分化，巨噬成熟； .,来自单核、巨噬、内皮细胞等，具有抗早期感染作用；,细胞因子白细胞介素,和 代表了辅助细胞产生的主要细细胞因子;在细胞的生长和成熟中起着关键性作用;具有多种生物学功能:诱导抗原刺激的细胞增殖,增强限制性抗原特异性细胞的细胞毒作用,诱导大颗粒淋巴细胞细胞的非限制性细胞活性,对其他细胞因子的诱导作用等.,细胞因子白细胞介素和 代表了辅助细胞产生的主要细细胞因子;,细胞因子造血生长因子,目前美国批准正式用于临床的只有三种;和的适应征:预防化疗引起骨髓抑制的感染,治疗严重粒细胞减少症,动员外周血祖细胞,促进自体骨髓移植的恢复;主要用于治疗癌症或艾滋病的贫血;主要用于化疗引起

14、的血小板减少症；用于动员外周血祖细胞。,细胞因子造血生长因子目前美国批准正式用于临床的只有三种;,过继性细胞免疫治疗,细胞：采用癌症病人自身的淋巴细胞,经与共同培养后回输给病人。因其疗效并不优于单用,而且在花费效益比率上无优势，目前已不用；疗法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴细胞，加 与肿瘤细胞一起反复培养。由于可来源于或的细胞，因而其临床疗效不肯定。疗法：从病人被取出的肿瘤组织中提取浸润的淋巴细胞，经抗体刺激，在低浓度的中扩增，然后回输给病人。细胞具有肿瘤特异性杀伤活性，但由于其非均一性增殖，疗效可重复性差、需要新鲜肿瘤组织和长时间培养，广泛临床应用还仍需时日；细胞：肿瘤特异性介于和之间，

15、如细胞。,过继性细胞免疫治疗细胞：采用癌症病人自身的淋巴细胞,经与共同,过继性免疫疗法存在的问题,肿瘤抗原表达弱分子消失;肿瘤细胞的不均一性;培养细胞本身的抗肿瘤作用差;带瘤病人的免疫功能受抑: 介导的免疫应答低下 使分化障碍 抑制上表达和分泌 使分泌受抑输注的细胞向肿瘤组织的聚集性弱;缺乏评价免疫疗法疗效的标准方法.,过继性免疫疗法存在的问题肿瘤抗原表达弱分子消失;,肿瘤疫苗,目的：克服肿瘤产物造成的免疫抑制状态；刺激特异性免疫杀灭肿瘤细胞；增强肿瘤相关抗原的免疫原性。如神经节苷脂类黑色素瘤疫苗；肿瘤基因疫苗：诱导产生肿瘤特异性抗体和细胞基因疫苗，基因疫苗,肿瘤疫苗目的：克服肿瘤产物造成的免

16、疫抑制状态；刺激特异性免疫,代表性肿瘤瘤苗 非限定性抗原 限定性抗原,黑色素瘤 完整黑瘤细胞 自身黑瘤细胞 抗非典型性单抗 黑瘤细胞溶解瘤苗 基因调节自身细胞 免疫源多肽基因大肠癌 完整的自身癌细胞 瘤苗基因， 抗基因型瘤苗肾癌 完整的自身癌细胞 转染的自身癌细胞前列腺癌 刺激的自身癌细胞 肽加树突状细胞 用于激素耐药者乳腺癌 病毒调节的自身癌细胞 刺激细胞对 起反应 刺激细胞对起反应,代表性肿瘤瘤苗,单克隆抗体,诊断：用于产粘蛋白腺癌细胞如结肠癌、卵巢癌等；抗术前应用以指导手术;治疗：美国曾经批准种非抗肿瘤单抗：鼠单抗,用于器官移植；抗血小板上的 糖蛋白受体的人鼠嵌合单抗，用于冠状动脉成形术

17、和动脉粥样硬化切除术后的高凝状态,单克隆抗体诊断：用于产粘蛋白腺癌细胞如结肠癌、卵巢癌等；抗,单克隆抗体,美罗华（)年起用于()化疗失败的滤泡性淋巴瘤，单药,部分病人出现延迟性肿瘤缩小的后效应；和方案联合应用.:用于过渡表达的肿瘤。转移性乳腺癌表达占。用法：第周首次 ,之后周，连续周。,单克隆抗体美罗华（)年起用于()化疗失败的滤泡性淋巴瘤，单药,肿瘤基因治疗,把核苷酸转移到靶细胞中以扰乱或纠正某些病生理过程；纠正靶细胞内基因或基因产物的异常。美国批准有关项目已超过，其中以在头颈部肿瘤和的研究最多。临床需要好的转基因载体，美国已有基因治疗导致病人死亡的报告。重新激活肿瘤抑制基因。,肿瘤基因治疗

18、把核苷酸转移到靶细胞中以扰乱或纠正某些病生理过程,部分癌基因与肿瘤,作用机制为点突变； 肿瘤为胰腺、大肠、肺腺癌； 点突变； 髓性白血病、大肠癌 点突变； 膀胱癌 扩增； 鳞癌、神经胶质瘤 扩增； 乳腺、卵巢、胃癌 染色体易位、扩增 ; 淋巴瘤 扩增； 神母， 扩增； 染色体易位 细胞淋巴瘤（滤泡性） ,部分癌基因与肿瘤 作用机制为点突变； 肿瘤为胰腺、,细胞、分子靶向性药物治疗恶性肿瘤,表皮生长因子受体（）阻断剂单克隆抗体抗肿瘤血管生成抗肿瘤疫苗基因治疗,细胞、分子靶向性药物治疗恶性肿瘤,信号传导抑制剂（ ）,及 已知（人类表皮生长因子受体）在相当一部分肿瘤的恶性转化中起着关键作用。连续使用

19、可阻断的再循环入胞浆膜，加速进入降解旁路，防止其与蛋白相互作用。,信号传导抑制剂（ ） 及,. 例晚期乳腺癌（曾应用程化疗、有内脏转移、用过蒽环类抗肿瘤药物）应用紫杉醇 . 结果：阳性者 ；阴性者 。 . 例晚期乳腺癌应用 .结果: () 已有报告 有心肌毒性,目前有观察 治疗乳腺癌对心肌的影响.,. 例晚期乳腺癌（曾应用程化疗、有内脏转移、用过蒽环,表皮生长因子受体()及其抑制剂,表皮生长因子的过度表达与预后差、转移快、生存期短有关。抑制剂有可能通过促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁移等而实现其抗肿瘤作用。他们常与化疗和放疗合用起到协同作用。临床前研究表明，酪氨酸激酶活性可以被某些药物

20、选择性的从细胞膜内抑制或被单克隆抗体从细胞膜外的配体结合位点实现竞争性阻断，从而使肿瘤停止生长。,表皮生长因子受体()及其抑制剂 表皮生,过度表达的发生率,过度表达的发生率,（ ）,是一类强有力的抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断作用，还可增加 等化疗药物的抗肿瘤作用。主要副作用为恶心、呕吐和皮肤反应。近期日本已有治疗晚期胃癌的研究。,（ ） 是一类强有力的抑制剂，对癌细胞的,是另一种喹那唑啉类化合物。可选择性的直接抑制的活性，减少的自身磷酸化作用，导致细胞生长停止、走向凋亡。体外实验证实，对乳腺癌、卵巢癌和头颈部癌有效。 目前已有 联合放化疗治疗恶性肿瘤的临床研究。,是另

21、一种喹那唑啉类化合物。可选择性的,（）,是免疫球蛋白的人源化嵌合单抗，通过阻断和与结合抑制肿瘤生长，主要用于大肠癌和头颈部癌，近期日本用于胃癌。 有报告例治疗失败的大肠癌，阳性率，应用 。 报告 例头颈部癌先用 或治疗，然后对或病人加用 联合化疗。结果：例病人中，又有例（）有效，例（） ；例病人中有例（），例（） 。,（） 是免疫球蛋白的人源化嵌合单抗，通,治疗例胰腺癌，与应用健择的对照组相比，年存活率；例头颈部癌。,治疗例胰腺癌，与应用健择的对照组相比，年存活率；,拮抗剂(),已知酪氨酸激酶（）的高活性可促进慢性粒细胞性白血病癌基因的恶性转化，酪氨酸激酶的高活性与胃肠间质瘤（）有关。 有研究

22、 治疗临床血液学 ，观察个月，细胞遗传学缓解率。 治疗不能手术的晚期 例， ， （ 对放化疗抗拒）。,拮抗剂() 已知酪氨酸激酶（）的高活性,例恶性临床分析（作者等，）,胃肠道间质瘤（ , ）一词于年由等提出，与常见的上皮来源胃肠道肿瘤的生物学行为相比有较大差别。目前关于恶性胃肠道间质瘤（恶性）的报告较少，我们报告例恶性的临床特征，并且与例良性比较。,例恶性临床分析（作者等，） 胃肠道间质瘤（ ,例恶性临床表现,患者出现症状到就诊时间为天年，中位时间个月。发病时主要的症状和体征主要有腹痛例（）、腹部肿块例 ()、贫血例()、黑便例（）。其他症状有腹胀（例）、乏力（例）、进食困难（例）、恶心呕吐

23、（例）、厌食（例）、便秘（例）、腹泻（例）、腹水（例）等。 例良性出现症状到就诊中位时间 个月（天年），主要症状为腹痛（例，）例黑便，无贫血者。例中仅例白细胞减少，例肌酐升高，其他所有患者的肝肾功能、心电图均在正常范围。中位评分分。,例恶性临床表现 患者出现症状到就诊时间为天年，中,例恶性临床表现,例患者中有例出现转移或复发，例不能根治性手术切除，例接受含的局部化疗或全身化疗，仅例部分缓解。,例恶性临床表现 例患者中有例出现转移或复发，例不能根,免疫组化检测结果比较,研究 例数 赵氏 本组,免疫组化检测结果比较,临床表现,有作者把例分为组观察预后。第组为肌源性肿瘤；第组为神经源性肿瘤；第组是阴

24、性的,第组为阳性的。与另外组相比，第组阳性的病人肿瘤较大，易侵犯周围结构，具有侵袭性特征，组织学检查发现肿瘤坏死率高，易出血。阳性组病人无论无病生存时间、总的生存情况均明显差于另外三组。 加拿大学者报告例原发于小肠的恶性，其中局限性病变例，局部晚期（侵犯邻近器官和腹腔）例，穿孔例，多原发病变例，远处转移例。所有病人均经手术治疗，其中可完全切除者占；有的病人在术后年内局部复发；有的病人在术后年内发生远处转移。病变可完全切除者，年生存率；不能完全切除者，年生存率仅。例病人死于复发。经多变量分析表明，早期病变和完全根治性切除的病人可望获得较长时间生存。,临床表现 有作者把例分为组观察预后。第组为肌源

25、性肿瘤；,恶性肿瘤的侵袭、转移过程,原发肿瘤增殖肿瘤血管新生消化基底膜肿瘤细胞穿入血管或淋巴管， 形成瘤栓并转移到远端器官穿出血管并形成微小转移灶肿瘤血管新生转移灶增殖,恶性肿瘤的侵袭、转移过程原发肿瘤增殖肿瘤血管新生,年， 首先注意到肿瘤生长依赖血管生成，没有血管，超过的肿瘤就不能生长，随后发现同样见于肿瘤转移。动物实验发现抗血管生成可是肿瘤生长缓慢。由于成人对血管生成的需求较少，因而治疗耐受较好。肿瘤细胞具有遗传不稳定性、异源性、高度突变性，很容易对化疗抗拒；相反，血管内皮细胞遗传稳定、均匀、低突变性，抗血管生成直接对准肿瘤的内皮细胞，很少有药物抗拒现象。,年， 首先注意到肿瘤生长依赖血,

26、血管生成抑制剂分类,中和抗体 抑制内皮细胞生长、迁移、管道形成 抗体 抗体 喹啉 血管生成素对抗剂 三苯氧胺 及其类似物 青霉胺 抑制毛细血管基底膜 反应停 活细胞外基层转化 干扰素、维甲酸、 抗整合素 其他 基膜金属蛋白酶抑制剂 合成酶抑制剂 二甲胺四环素 抑制剂,血管生成抑制剂分类中和抗体,年开始用于病人，治疗例例治疗宫颈鳞癌，曾有肝、肺转移者获治疗肾细胞癌，剂量限制性毒性为神经毒性，表现为头晕、共济失调。已有 联合治疗实体瘤试验,年开始用于病人，,治疗高度恶性神经胶质瘤，持续个月，不良反应为药疹治疗前列腺癌，可见持续下降个月治疗实体瘤疗效与血、尿水平有关已有治疗转移性乳腺癌的期试验例早期

27、多发性骨髓瘤 ，例，例，例，例。例乏力，例便秘，例皮疹，例轻度感觉异常。,治疗高度恶性神经胶质瘤，持续个月，不良反应为药疹,年报告， 联合颗调节复合物，对阳性肿瘤具有免疫调节作用，与高剂量联合应用治疗黑色素瘤 。细胞因子研究组报告，例黑色素瘤 联合 万 次，个月。该作者认为未能提高活性。,年报告， 联合颗调节复合物，对阳性肿瘤具有免疫调节作用，与高,抗肿瘤血管生成药物临床研究,血管生成是指在已形成血管的基础上形成新的血管的过程，是肿瘤维持生长和发生转移的必要前提。在肿瘤生长的早期，肿瘤细胞可以通过扩散作用从细胞间隙或的氧气和营养；当肿瘤增大到时，扩散作用已经不能提供足够的氧气和营养来满足其继续

28、增长和分裂的需要，肿瘤内部形成的缺氧状态，作为一种信号启动了肿瘤细胞内血管内皮生长因子()、成纤维细胞生长因子（)等血管生成正调控因子的表达。抑制肿瘤血管生成，就可切断肿瘤生长所需营养和氧气，切断肿瘤转移的重要通路，是肿瘤细胞处于静止期，在联合其他手段彻底治愈肿瘤。这就是抗肿瘤血管生成的理论基础。,抗肿瘤血管生成药物临床研究 血管生成是指,抗肿瘤血管生成药物临床研究,临床应用的几个问题：不具备剂量依赖性，但是疗效常见于治疗数月后；具有累积毒性：出凝血异常，加重老年人心血管病，影响伤口愈合和成年女性卵泡发育和正常月经；肿瘤负荷不宜过大，应先经手术或放化疗等降低肿瘤负荷；可作为正规治疗的辅助治疗，

29、特别适用于肿瘤已控制但易复发者的维持治疗；可联合放化疗；也可作为高危病人的化学预防。,抗肿瘤血管生成药物临床研究临床应用的几个问题：,肿瘤导向治疗,. 通过药物分子特殊的功能集团如羟基、巯基、氨基等将化疗药物与单抗或其他载体相连接，目的为提高药物的靶向性；. 免疫毒素与肿瘤细胞膜上的分子结合,进入肿瘤细胞溶酶体内,抑制蛋白合成,使肿瘤细胞死亡;. 放射性核素标记的单抗;. 酶前体药物;. 细胞信号传导药物;. 基因药物。,肿瘤导向治疗. 通过药物分子特殊的功能集团如羟基、巯基、氨基,选择性地引起 降解，抑制突变。 例 .无。 个月。作者认为， 可能延长某些病人的. .治疗转移性乳腺癌例，无。作

30、者认为应用治疗乳腺癌无意义。,. .,() , . .,恶性肿瘤生物治疗及临床应用课件,恶性黑色素瘤,早期病变根治切除术，切缘最小;肿瘤者建议切缘可提高局部控制率，但是否延长生存不肯定；根治术后辅助放疗适应症：较多淋巴结受侵；包膜外侵犯；术中肿瘤细胞污染；术后复发特别是脑、骨及皮下转移。常规化疗（如联合、)等治疗复发或转移的晚期患者近期 ，同放疗一样，二者较少能延长存活。,恶性黑色素瘤早期病变根治切除术，切缘最小;肿瘤者建议切缘可,恶性黑色素瘤,目前认为经过个月高剂量的作为高危患者的根治术后辅助治疗，可提高存活，常用剂量为.高剂量治疗转移性黑色素瘤者无病存活超过年。单用生物治疗总有效率不高，长

31、期使用昂贵的药费也不适合中国国情。,恶性黑色素瘤目前认为经过个月高剂量的作为高危患者的根治术后辅,恶性黑色素瘤,.报告法国黑色素瘤协作组的结果例患者肿瘤厚度,临床检测无转移，应用 .共个月，随诊年。年复发率：组 ;对照组。,恶性黑色素瘤 .报告法国黑色素瘤协作组的结果,恶性黑色素瘤,() ( ),恶性黑色素瘤 (),恶性黑色素瘤,恶性黑色素瘤,恶性黑色素瘤,（作者修改）,恶性黑色素瘤,恶性黑色素瘤不同疗法的生存情况,治疗手段 例数 年（） 手术生物生物化疗 年个月 手术放化疗 年个月 ,恶性黑色素瘤不同疗法的生存情况,晚期黑色素瘤患者不同疗法的生存情况,治疗手段 例数 手术生物化疗 年个月 手

32、术放化疗 年个月 (作者等：中华中瘤杂志),晚期黑色素瘤患者不同疗法的生存情况,恶性黑色素瘤,(肿瘤抗原激活的杀伤细胞）；肿瘤瘤苗；具有抗肿瘤活性，可增加化疗药物疗效，降低度性；化疗诱导的恶性黑色素瘤细胞凋亡具有依赖性；基因治疗,恶性黑色素瘤(肿瘤抗原激活的杀伤细胞）；,肾癌,外科根治性手术仍是唯一有效治疗手段;的患者确诊时已有转移,常见转移部位肺、淋巴结和骨；晚期或复发患者联合放化疗，疗效不理想；单用激素、内分泌治疗的疗效有限。,肾癌外科根治性手术仍是唯一有效治疗手段;,肾癌,联合无论或均优于单用其中之一；,肾癌,肾癌,()近年来推荐门诊病人 肾癌肺转移可试用雾化吸入 人血清白蛋白 每日次，

33、直至完全缓解或病情进展。,肾癌,肾癌,. 已知治疗肾癌,低剂量时 . . 例术后转移的肾癌例单用 月例应用同时应用 . 结果 单用组 ; 组 . . 常见副作用:流感样症状,疲劳,胃肠 道功能紊乱. . 结论:中剂量联合低剂量治疗肾癌 可明显提高疗效.,肾癌 . 已知治疗肾癌,低剂量时,恶性淋巴瘤,方案（)联合已经成为治疗低度恶性淋巴瘤的标准治疗方案，北京公费医疗和大病统筹批准用于低度恶性淋巴瘤； : ; ; ; ; ),恶性淋巴瘤 方案（)联合已经成为治疗低度恶,恶性淋巴瘤,既往应用方案治愈率. 年 比较 和 例 病人分别应用 , 和四个化疗方案。结果组病人的预后相同,但是方案组的死亡率最低

34、,仅。因此方案成为治疗中晚期的标准化疗方案。,恶性淋巴瘤 既往应用方案治愈率.,与治疗（ ）,() () () () () () () 不良反应 复发 () () 随诊个月 月 月总生存率,与治疗（ ）,美洛华治疗细胞淋巴瘤期临床验证（孙燕等，）,. 例病理组织证实为阳性的细胞， 个月内未化疗过。 . 美洛华 . 结果： 例，例，例， . 影响疗效的因素有：临床分期，肿瘤大小 和一 般状况,美洛华治疗细胞淋巴瘤期临床验证（孙燕等，）,乳腺癌,联合化疗（紫杉醇、环磷酰胺阿霉素等）可增加晚期耐药肿瘤细胞对化疗的敏感性从而提高疗效，改善存活；主要不良反应为发热、寒战、恶心、咳嗽和皮疹等。干细胞移植下

35、大剂量化疗作为乳腺癌的辅助化疗未能证明有更优疗效联合对（）者可取得更好疗效。,乳腺癌 联合化疗（紫杉醇、环磷酰胺阿霉素等）可增加晚期耐药,胃肠道恶性肿瘤,用于晚期大肠癌；作为胃癌根治术后的免疫化学外科治疗；香菇多糖联合化疗用于晚期胃肠道癌；,胃肠道恶性肿瘤用于晚期大肠癌；,非小细胞肺癌,术后应用生物治疗（等）可改善 、期根治术后生存（有报告例期术后加生物治疗的，年生存率分别为,明显优于手术和手术加化疗组 ) ；胸腺肽等联合化疗可提高晚期患者的生活质量；每日口服对含铂类化疗方案失败者有明显抗肿瘤活性，而且耐受良好。,非小细胞肺癌术后应用生物治疗（等）可改善 、期根治术后生存（,膀胱癌,经导管注入

36、膀胱，每周次，连续次，以后每周次，连用次。治疗复发或不能手术切除者； .膀胱内注入，每周次，连用周； , 膀胱内注入每月次,膀胱癌 ,经导管注入膀胱，每周次，连续次，以后每周次，连用次,恶性胸腹腔积液,腔内注入，每周次；高聚金葡素短小棒杆菌疗效评价标准：为恶性积液消失维持周以上；为治疗次后积液不再增加持续周以上，达不到上述标准为无效。,恶性胸腹腔积液 腔内注入，每周次；,晚期恶性肿瘤的生物治疗,.每周一、三、五、 .每周二、四 .每周一、三、五 .每周二、四、六、 .每周一、三、五,晚期恶性肿瘤的生物治疗 .每周一、三、五、,治疗门诊肿瘤病人化疗后的白细胞减少,表 不同原发肿瘤部位病人的中位白

37、细胞计数（范围） 原发肿瘤 治疗前 治疗后 有效率（） 支气管肺癌 () () 乳腺癌 () () 胃肠道癌 () () 其它 () () (作者 ),治疗门诊肿瘤病人化疗后的白细胞减少 表 不同,治疗门诊肿瘤病人化疗后的白细胞减少,表 不同化疗病人的中位白细胞计数（范围） 治疗前 治疗后 有效率() 巩固化疗 () () 姑息化疗 () () ,治疗门诊肿瘤病人化疗后的白细胞减少 表 不同化,治疗门诊化疗病人的白细胞减少,表 不同治疗病人白细胞计数（范围） 治疗前 治疗后 有效率()初治 () () 放疗后 () () 化疗后 () () 放疗化疗后 () (),治疗门诊化疗病人的白细胞减少

38、 表 不同治疗病人白细胞,治疗门诊化疗病人的白细胞减少,表 不同转移部位中位白细胞计数（范围） 治疗前 治疗后 有效率()肺转移 () () 骨转移 () () 淋巴结转移 () () 无转移 () (),治疗门诊化疗病人的白细胞减少 表 不同转,治疗门诊病人化疗后减少,表 不同化疗方案患者的中位白细胞计数（） 治疗前 治疗后 有效率() () () () () 蒽环类 () () () () () () 植物硷类 () () 其他 () () ,治疗门诊病人化疗后减少,治疗门诊病人化疗后白细胞减少,结论 . 天对不同门诊化疗的肿瘤病人均有较好的花费效益比；. 升血治疗效果不佳的部分门诊病人,

39、均为晚期复治者,必要时应预防性应用;. 主要不良反应为骨痛，可用芬必得等治疗或预防。,治疗门诊病人化疗后白细胞减少结论,流式细胞仪,通过检测单个细胞的可见光和荧光特性，对细胞进行分群。临床应用 倍型分析：异倍体的肿瘤预后差； .红细胞分析：阵发性夜间血红蛋白尿，急性白血病； .白细胞分析：感染的免疫监测（病变进展时，淋巴细胞减少），白血病，淋巴瘤分型； .血小板分析,流式细胞仪通过检测单个细胞的可见光和荧光特性，对细胞进行分群,外周血淋巴细胞亚型,细胞表面抗原 淋巴细胞亚型 正常值() 总细胞 静止总细胞 活化总细胞 细胞 活化细胞 辅助细胞诱导亚群 细胞 活化细胞 抑制细胞亚群 抑制细胞 细

40、胞毒细胞 细胞受体共同刺激分子 整合素链 细胞 细胞,外周血淋巴细胞亚型,免疫组化与生物治疗,免疫组化技术是利用已知的特异性抗体活抗原，通过化学反应，是标记于结合后的特异性抗体上的显示剂显示颜色（如酶金属离子、同位素等），借助显微镜、荧光显微镜或电子显微镜观察颜色变化，从而在抗原抗体接合部位确定组织细胞结构的一门新兴的组化技术。,免疫组化与生物治疗 免疫组化技术是利用,免疫组化特点,.特异性强：如角蛋白显示上皮成分，显示淋巴细胞成分；.敏感性高；.定位准确：形态与功能相结合,免疫组化特点.特异性强：如角蛋白显示上皮成分，显示淋巴细胞成,免疫组化临床应用,.提高病例诊断的准确型；.激素受体和生长

41、因子的检测用于提示预后和治疗；.癌基因蛋白检测与预后相关：（乳腺癌）；(,宫颈癌）；(大肠癌，肝癌）；(,大肠癌）；.评价肿瘤细胞增殖程度；.发现微小转移灶：如骨髓免疫组化可使检出率提高左右；.分期：检测肿瘤是否突破基底膜原位或浸润癌；.指导治疗：糖蛋白。,免疫组化临床应用.提高病例诊断的准确型；,肿瘤标志物检测,肺癌()胃癌肝癌大肠癌胰腺癌乳腺癌卵巢癌子宫癌前列腺癌鼻咽癌,肿瘤标志物检测肺癌(),生物治疗的应用原则,.生物治疗的目的是调整自身免疫功能，应在手术、化疗、放疗使病人的肿瘤负荷明显减轻后开始生物治疗，体内的肿瘤细胞数应少于，最多不超过；.当病人机体的免疫状态较好时，可较好的发挥生物

42、治疗中主动免疫的抗癌机制，不能把生物治疗作为其他常规抗肿瘤治疗失败后的一种补救治疗措施，应使生物治疗在综合治疗中发挥其作用；.当病人的免疫功能明显受抑时，应选用特异性或非特异性抗肿瘤免疫效应细胞、细胞因子、某些单克隆抗体等，以过继免疫方式发挥生物治疗的抗癌作用；.生物治疗的疗效出现时间偏迟，常于治疗后数月才见到肿瘤缩小或消失，停止治疗后，仍可见肿瘤继续缩小；.生物治疗联合放化疗应注意选择适当时机。,生物治疗的应用原则.生物治疗的目的是调整自身免疫功能，应在手,影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素,.尽可能降低肿瘤负荷;.状态与机体免疫功能相关,影响生物治疗方法的选择细胞输注与细胞因子应用;.治疗时机

43、:手术与生物治疗(不仅可活化细胞，还有促进伤口愈合作用）；化疗与生物治疗（序贯给药和同时应用优于间断或交替给药）;.治疗方法:联合生物治疗优于单药;生物化疗优于单用生物治疗;.剂量强度和总量,影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素.尽可能降低肿瘤负荷;,影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素,给药途径：局部注射（包括瘤内注射）、免疫指标的检测：不同肿瘤的基因表达，如过度表达见于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、等疗效评定：延迟性后效应，,影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素给药途径：局部注射（包括瘤内注,生物治疗的护理,. 生物治疗同样是药物治疗，但是，与化疗药物治疗有着很大差别。化疗药物的剂量限制性毒性主要有骨髓抑制、恶

44、心呕吐、心毒性、肾毒性、肝毒性等；生物制剂的主要不良反应有流感样症状（包括发热、寒战）、过敏反应、液体潴留等。 . 控制生物治疗的不良反应同样应采取提前预防的方法。例如，干扰素的不良反应主要有发热寒战，需要在干扰素注射前应用解热止痛药，一旦病人的体温明显升高（)后,很少有药物能把体温降至正常范围。 .生物治疗的目的是调节病人的免疫系统，控制生物治疗不良反应的药物应尽量避免应用免疫抑制剂如肾上腺皮质激素等。,生物治疗的护理 . 生物治疗同样是药物治疗，但是,的不良反应,.流感样症状：以上的患者用药后出现该症状，包括发热、疲劳、寒战、厌食、全身不适及肌肉酸痛等，发生率及严重程度与剂量有关，减量或加

45、用消炎痛可减轻，且随着用药时间延长，该症状发生率也会降低。.胃肠道反应：恶心、呕吐发生率，按急性毒性分级，度很少，发生率与剂量相关。腹痛、腹泻也较常见。.神经系统反应：主要表现为嗜睡、精神紊乱、定向障碍等，岁以上患者发生率，随给药时间延长，神经系统毒性会降低。对神经系统的影响是可逆的，通常停药周后会完全恢复；.血液学毒性：主要表现为白细胞和粒细胞减少，但发生率不高，且抑制程度轻，停药后很快恢复。 .其它：少数患者用药后出现低血压、心动过速、心律不齐或心悸等，对心血管疾病患者应小心使用。极少数出现一过性转氨酶增高，一般不需停药。皮肤干燥及皮疹偶见。,的不良反应 .流感样症状：以上的患者用药后出现

46、该症状，包括发,例连续大剂量单用的不良反应,分类 发生率（）全身 不适（),瘙痒(),体重增加(),浮肿引起神经血管 受压（)血液动力学 需要升压的低血压()心脏 心律不齐(),心绞痛()()肺 呼吸困难(),气管阻塞(),胸腔积液需穿刺()肾 少尿()升高(;)胃肠道 粘膜炎(),恶心呕吐(),腹泻()肝 高胆红素血症（;)神经 定向力障碍(),嗜睡(),昏迷()血液学 需要输血的贫血(),血小板减少(万万;万)感染 感染(),脓毒血症()死亡 与治疗有关的死亡(),例连续大剂量单用的不良反应分类,集落刺激因子的不良反应,的主要不良反应为骨痛，特别在高剂量(每天)时明显。白细胞计数高时血清碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶和尿酸增高。 的不良反应与剂量有关，有发热、寒战、恶心、头痛、骨痛、肌痛、皮疹、水肿等，剂量较大时可出现中央静脉导管血栓，心包和胸膜渗出液、关节炎、严重骨痛、肌痛、水肿、胸水、低血压，偶有急性肾功能衰竭。在最大耐受剂量时(每天)，病人出现严重毒性反应，包括心肌炎和毛细血管渗出所致呼吸困难。,集落刺激因子的不良反应的主要不良反应为骨痛，特别在高剂量(,谢谢！,谢谢！,谢 谢 ！,谢 谢 ！,