抗菌药物临床试验设计培训课件.ppt

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1、抗菌药物临床试验设计,抗菌药物临床试验设计,抗菌药物临床试验设计中的问题,抗菌药物种类较多，抗菌谱不同同一种类不同品种特性不同药物通过对细菌作用发挥疗效临床疗效、细菌学疗效细菌耐药性不良反应类型多，程度不同,2,抗菌药物临床试验设计,抗菌药物临床试验设计中的问题抗菌药物种类较多，抗菌谱不同2抗,抗菌药物设计需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学抗菌机制抗菌谱耐药性,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂PAE抗菌时效,临床疗效细菌清除患者依从性耐受性,3,抗菌药物临床试验设计,抗菌药物设计需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结

2、果微生,抗菌药物合理给药方案目标,细菌的清除和症状的痊愈减少耐药菌的出现减少、减轻不良反应,4,抗菌药物临床试验设计,抗菌药物合理给药方案目标4抗菌药物临床试验设计,抗菌药物设计的一般原则,5,抗菌药物临床试验设计,抗菌药物设计的一般原则5抗菌药物临床试验设计,试验设计类型、随机化、盲法,对照 开放平行 交叉双盲 单盲随机化单中心 多中心,6,抗菌药物临床试验设计,试验设计类型、随机化、盲法6抗菌药物临床试验设计,对照药的选择,阳性对照药 选择已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物,7,抗菌药物临床试验设计,对照药的选择阳性对照药7抗菌药

3、物临床试验设计,盲法试验（Blind Trial Technique）,单盲法试验 Single Blind Trial Technique双盲法试验 Double Blind Trial Technique双盲、双模拟法试验 Double-blind，Double-dummy Trial Technique,8,抗菌药物临床试验设计,盲法试验（Blind Trial Technique）单盲法,双盲法和双盲双模拟法示意图,双盲法,双盲双模拟法,A药,B药,A药试验药 1,B药对照药 2,A药安慰剂3,B药安慰剂4,服A药组：,(A试验药，B安慰剂 14),服B药组：,(B试验药，A安慰剂 2

4、3),9,抗菌药物临床试验设计,双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药试验,病例入选标准,临床诊断符合感染定义的患者具有明显的感染症状、体征和化验检查异常确认有急性感染的患者于试验前48小时内未接受有效抗生素治疗者需细菌学诊断证实，细菌阳性率达80%,10,抗菌药物临床试验设计,病例入选标准临床诊断符合感染定义的患者10抗菌药物临床试验设,病例排除标准,过敏体质或对同类药物过敏者；青霉素皮试阴性致病菌对试验药及对照药耐药其他：如喹诺酮类,11,抗菌药物临床试验设计,病例排除标准过敏体质或对同类药物过敏者；青霉素皮试阴性11抗,病种及菌种,病种 呼吸道、泌尿道 、皮肤软组织、腹

5、腔感染等菌种：对试验药、对照药敏感的革兰阴性菌及阳性菌.,12,抗菌药物临床试验设计,病种及菌种病种12抗菌药物临床试验设计,临床研究病例数,2002年12月SFDA发布的药品注册管理办法规定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。最小病例数要求： I期临床试验：20至30例。 II期临床试验： 100例。需进行盲法随机对照试验100对（即试验药与对照药各100例）。 III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。 IV期临床试验： 2000例，开放试验。,13,抗菌药物临床

6、试验设计,临床研究病例数 2002年12月SFDA发布的,观察指标,常规检查其他检查细菌学检查：临床分离致病菌药敏试验。全部菌株需保留至试验结束进行复核鉴定，并做MIC 测定。,14,抗菌药物临床试验设计,观察指标常规检查14抗菌药物临床试验设计,疗效评价指标,临床疗效治愈率有效率细菌学疗效各种致病菌感染的有效率细菌清除率,15,抗菌药物临床试验设计,疗效评价指标临床疗效15抗菌药物临床试验设计,细菌学疗效,按病原菌清除、部分清除、未消除、替换和再感染五级评定。细菌学疗效分析应包括各种致病菌感染的有效率细菌清除率纸片敏感试验结果MIC测定,16,抗菌药物临床试验设计,细菌学疗效按病原菌清除、部

7、分清除、未消除、替换和再感染五级评,方案设计中出现的问题（1）,目的不明确入选标准设置不当或不全病例排除或剔除标准不全诊断标准无依据试验设计无统计人员参加各中心病例分配不均匀未考虑盲法,17,抗菌药物临床试验设计,方案设计中出现的问题（1）目的不明确17抗菌药物临床试验设计,方案设计中出现的问题（2）,对照药选择不当非随机给药剂量与推荐剂量不符疗效判断标准无依据缺乏客观疗效观察指标不良反应观察指标不全研究流程不合理CRF设计不合理,18,抗菌药物临床试验设计,方案设计中出现的问题（2）对照药选择不当18抗菌药物临床试验,抗生素 药代动力学 药效学 毒理学细菌 抗菌活性 耐药机制感染（人体）,抗

8、菌药物设计基础理论,19,抗菌药物临床试验设计,抗生素抗菌药物设计基础理论19抗菌药物临床试验设计,抗菌药物药效学,1.细菌敏感性（MIC/MBC）2.抗菌谱（抗菌机制）3.抗菌特征（杀菌/抑菌）4.抗生素后效应（PAE）,20,抗菌药物临床试验设计,抗菌药物药效学1.细菌敏感性（MIC/MBC）20抗菌药物临,MIC/MBC,MIC：体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。MBC：体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。静态反映了病原菌对抗菌药物某一点的体外敏感性，不能反映体内动态变化。,21,抗菌药物临床试验设计,MIC/MBCMI

9、C：体外培养基中孵育18-24小时后，能抑,MIC/MBC : 缺点,体外实验影响因素多 培养基种类 pH 接种菌量 菌种,# MIC 不能代表抗生素在感染部位实际能发挥作用的情况.,22,抗菌药物临床试验设计,MIC/MBC : 缺点体外实验# MIC 不能代表抗生素在,杀菌曲线,Time (h),Optical density,antibiotic,杀菌剂与抑菌剂,23,抗菌药物临床试验设计,杀菌曲线Time (h)Optical density an,PAE（post antibiotic effect）抗生素后效应,细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受抑制的现象,24,抗菌药物临

10、床试验设计,PAE（post antibiotic effect）抗生,PAE 现象,铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌,25,抗菌药物临床试验设计,PAE 现象铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌25抗菌药物临床试验设,PAE 现象决定于：,细菌种类 抗生素种类 药物浓度 细菌暴露时间,26,抗菌药物临床试验设计,PAE 现象决定于： 细菌种类26抗菌药物临床试验设计,PAE,革兰阳性菌 大部分抗生素均有1-2小时革兰阴性菌氨基糖苷类、喹诺酮类常有 2小时,27,抗菌药物临床试验设计,PAE革兰阳性菌27抗菌药物临床试验设计,药代动力学,血峰浓度 Cmax (mg/L)达峰时间 Tpeak (h)药时曲线下

11、面积 AUC清除率CL (ml/min)肾清除率 CLr (ml/min)消除半衰期 T1/2(h)表观分布容积 Vd (L)反映了药物体内过程的量-时关系 制定、调整给药剂量、给药间隔时间具有重要意义,28,抗菌药物临床试验设计,药代动力学血峰浓度 Cmax (mg/L)28抗菌药物临床试,抗菌药物给药剂量的确定,应根据体外抗菌活性（MIC）药代动力学研究毒理学研究耐受性试验结果,29,抗菌药物临床试验设计,抗菌药物给药剂量的确定应根据29抗菌药物临床试验设计,耐受性试验,单剂量耐受性试验从初始最小剂量到最大剂量之间分成若干组（初试剂量采用改良的Blackwell方法计算），每组6-8人，从

12、最小剂量开始服药，逐渐递增以观察健康人体对新药的耐受程度和耐受剂量。连续给药耐受性试验及药代动力学试验受试者8-12人，服用单一剂量（单次药代的中剂量，推荐临床剂量），7-10天，观察耐受程度、体内过程、多次给药的稳态浓度、有无蓄积。,30,抗菌药物临床试验设计,耐受性试验单剂量耐受性试验30抗菌药物临床试验设计,抗菌药物给药间隔确定,应根据：药物半衰期药物浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间耐受性试验目的：延长给药间隔、减少药物剂量 既不影响疗效，降低不良反应,31,抗菌药物临床试验设计,抗菌药物给药间隔确定应根据：31抗菌药物临床试验设计,药代动力学 vs 药效学,抗菌药物的疗

13、效与其抗菌活性（PD）和体内过程（PK）有关PK/PD参数更准确的反映药物在体内抗菌作用的时间过程据此原理的给药方案可达到更高的疗效和清除病原菌的作用，可能防止细菌耐药性的产生,32,抗菌药物临床试验设计,药代动力学 vs 药,PK/PD重要参数,TMIC：抗生素的血药浓度超过致病菌的MIC的时间Cmax/MIC：血药浓度峰值与MIC比值AUC/MIC：血药浓度-时间曲线下面积,33,抗菌药物临床试验设计,PK/PD重要参数 33抗菌药物临床试验设计,抗生素PK/PD参数,T(h),Con.,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,TMIC,34,抗菌药物临床试验设计,抗生素PK/PD参数T

14、(h)Con.Cmax/MICAUC/,不同药物不同浓度杀菌曲线,Time（h）,LogCFU,Tobramycin,Ciprofloxacin,Ticarcillin,35,抗菌药物临床试验设计,不同药物不同浓度杀菌曲线Time（h）LogCFUTobra,根据抗菌药物的杀菌活性分为2类,浓度依赖性抗菌作用时间依赖性抗菌作用,36,抗菌药物临床试验设计,根据抗菌药物的杀菌活性分为2类浓度依赖性抗菌作用36抗菌药物,抗生素的抗菌活性在很大范围内随药物浓度增加而增加临床用药目的：Cmax/MIC 10这类药物有：氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。,浓度依赖性抗菌

15、作用,37,抗菌药物临床试验设计,抗生素的抗菌活性在很大范围内随药物浓度增加而增加临床用药,浓度依赖性抗生素（AUC/MIC）,AUC/MIC,Effective rates,38,抗菌药物临床试验设计,浓度依赖性抗生素（AUC/MIC）AUC/MICEffect,时间依赖性抗菌作用,抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。临床用药目的：维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间（TMIC）。一般为40%给药间歇以上。这类药物：-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮,39,抗菌药物临床试验设计,时间依赖性抗菌作用抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而

16、与,时间依赖性抗生素（TMIC）,40,抗菌药物临床试验设计,TMIC (% )Bacte,抗菌药物给药间隔确定,-内酰胺类半衰期超过2小时，能提供高于敏感菌的MIC的浓度12-24小时（如头孢替坦、头孢曲松）1-2小时之间，每日给药2-3次才能使大部分剂量间隔内有抑菌浓度（如氨曲南、头孢唑啉、头孢他定）半衰期短的持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给药万古霉素6小时，15mg/kg剂量能使TMIC达12-24小时,41,抗菌药物临床试验设计,抗菌药物给药间隔确定-内酰胺类41抗菌药物临床试验设计,抗生素药效学与药代动力学分类,%TMIC=lnDose/(VdMIC) T 1/2/ln2 100/

17、DI,42,抗菌药物临床试验设计,抗生素药效学与药代动力学分类抗生素类别PK/PD参数药物时间,-内酰胺类药效学特点,多数为浓度非依赖性抗生素。 对革兰阳性菌有1-3小时 PAE，对革兰阴性菌没有PAE（除碳青霉烯类有最长2小时的PAE外）。应使血药浓度超过MIC的时间（TMIC）至少为2次给药间期的40-50%。对常见细菌感染TMIC期望值一般为碳青霉烯类20-25，青霉素类20-35，头孢菌素类35-55。,43,抗菌药物临床试验设计,-内酰胺类药效学特点多数为浓度非依赖性抗生素。 43抗菌药,-内酰胺类药效学特点,当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生长。半衰期普遍较短，宜一日多次给药，

18、以使TMIC 尽可能长。持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给药，同时药品经济学更优.不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关.,44,抗菌药物临床试验设计,-内酰胺类药效学特点当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生,抗生素对耐药菌的选择,45,抗菌药物临床试验设计,个别细菌耐药xx耐药菌为主抗生素暴露 xxxxxxxxxx,氨基糖苷类,水溶性好肠道吸收差抑制细菌蛋白合成抗菌血清蛋白结合率低大多经肾排泄，剂量调整耳肾毒性,46,抗菌药物临床试验设计,氨基糖苷类水溶性好46抗菌药物临床试验设计,抗菌药物临床试验设计培训课件,氨基糖苷类药效学,关于毒性反应：肾小管上皮细胞与内耳对氨基糖苷类的摄取在较低药

19、物浓度时便可达到饱和，因此，较高血药浓度不一定导致副反应增加。肾毒性与药物在肾组织中的积聚量成正比，每日给药量相同时，次给予较大剂量者其肾组织和内耳组织内药浓度较分次给药者为低。体外实验发现，反复多次给药可使该摄入过程相关的酶活性下降，革兰阴性需氧菌对药物再摄取减少，即产生所谓适应性耐药。这个过程可逆。氨基糖苷类适于每日一次给药,48,抗菌药物临床试验设计,氨基糖苷类药效学关于毒性反应：肾小管上皮细胞与内耳对氨基糖苷,氟喹诺酮类,治疗革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌应使AUC24/MIC 100125对革兰阳性菌，40即可预防治疗中产生选择耐药株则需100；Cmax/MIC8，每日给药次数不宜多。,

20、49,抗菌药物临床试验设计,氟喹诺酮类治疗革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌应使AUC24/MI,喹诺酮类研究中发现血药浓度在一定范围内是容易选择出耐药突变株。细菌多次突变后其耐药性可逐步累积而成为高耐药株。防突变浓度(mutant selection concentrateion） MPC：防止耐药突变株被选择性富集的最低药物浓度。接种菌量为1010CFU/ml的平板上进行药敏试验，不出现菌落的浓度突变选择窗（mutant selection window ) MSW：MPC与MIC之间的浓度范围。,50,抗菌药物临床试验设计,喹诺酮类研究中发现血药浓度在一定范围内,MSW示意图,T(h),Con.

21、,MPC,MIC,MSW,51,抗菌药物临床试验设计,MSW示意图T(h)Con.MPCMICMSW51抗菌药物临,喹诺酮类,浓度在MPC与MIC之间，耐药菌株才被选择性富集。低于MIC，对整个菌群都无抑制作用，耐药菌株不会选择性富集。高于MPC， 细菌必须同时产生2种以上的耐药突变才能生长，不会富集。选择高于MIC的剂量时，药物浓度可能落在MSW中，导致耐药突变株选择性富集。,52,抗菌药物临床试验设计,喹诺酮类浓度在MPC与MIC之间，耐药菌株才被选择性富集。5,喹诺酮类,缩小MSW，缩短药物浓度在MSW中的时间减少MPC和MIC之间的差距。注意不良反应观察：肝损害、过敏反应、心脏毒性、光

22、毒性、神经毒性等。既达到良好的临床疗效，又避免耐药株的产生。,53,抗菌药物临床试验设计,喹诺酮类53抗菌药物临床试验设计,新大环内酯类特性,对胃酸更稳定，生物利用度高：罗红霉素、克拉霉素半衰期长：阿奇霉素、地红霉素、罗红霉素组织浓度高：阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度 10倍。PAE长，约 4小时。不良反应少。,54,抗菌药物临床试验设计,新大环内酯类特性对胃酸更稳定，生物利用度高：罗红霉素、克拉霉,大环内酯类PK/PD特征,AUC0-24/MIC,TMIC,Cmax/MIC,时间依赖性抗生素临床用药目的：取得较长TMIC时间（给药间歇40%左右），但阿奇霉素的用药指标为AUC/MIC比值（30

23、以上）,55,抗菌药物临床试验设计,大环内酯类PK/PD特征AUC0-24/MICTMICCm,大环内酯类抗生素为组织趋向性抗生素,56,抗菌药物临床试验设计,用药后时间(H) 肺泡巨噬细胞/血浆克拉霉素阿奇,大环内酯类药效学,大环内酯类（不包括阿奇霉素）应使血药浓度持续高于MIC，或多次给药。阿奇霉素应使AUC24/MIC75。有较长的抗生素后效应组织趋向性可根据各品种的t1/2，每日给药12次。,57,抗菌药物临床试验设计,大环内酯类药效学大环内酯类（不包括阿奇霉素）应使血药浓度持续,药效动力学因素对剂量方案和体内效能相关参数的影响,58,抗菌药物临床试验设计,药效动力学因素对剂量方案和体

24、内效能相关参数的影响抗生素药效动,利奈唑烷（linezolid）,属于时间依赖性抗菌药物具有较长的PAE600mg，每日两次给药方案可满足 AUC0-24/MIC在100以上,59,抗菌药物临床试验设计,利奈唑烷（linezolid）属于时间依赖性抗菌药物59抗菌,期临床试验方案设计要点,应在II期临床试验之后，新药申报生产前完成。病例数：新药审批办法规定：试验组300例。 单一适应证：随机对照100对，另200例开放试验 2种以上适应证：随机对照200对，另有100例开放试验对照试验的设计：原则上与II期盲法随机对照试验相同，也可不设盲进行随机对照开放试验。,60,抗菌药物临床试验设计,期临床试验方案设计要点应在II期临床试验之后，新药申报生产,期临床试验方案设计要点,为新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进药物剂量等。开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。病例数：2000例。虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求。,61,抗菌药物临床试验设计,期临床试验方案设计要点为新药上市后由申请人自主进行的应用研,