免疫耐受专题知识培训课件.ppt

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1、免疫耐受专题知识,免疫耐受专题知识,免疫耐受（immunological tolerance ）：机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。耐受原（Tolerogen）： 诱导免疫耐受的抗原。具有免疫应答的基本特征：诱导性，特异性和记忆性。不同于免疫抑制（非特异性的低反应）和免疫缺陷（无反应）。,第十五章 免疫耐受,免疫耐受专题知识,2,免疫耐受（immunological tolerance,Ag2 T、B细胞不活化，I R ( - ) 耐受 无效应物 不排斥Ag2(耐受原),Ag1 T、B细胞活化，I R ( + ) 免疫效应物 排斥Ag1(免疫原),机体,免疫耐受

2、专题知识,3,Ag2 T、B细胞不活化，I R ( - ),第一节 免疫耐受的形成第二节 免疫耐受机制第三节 免疫耐受与临床医学,免疫耐受专题知识,4,免疫耐受专题知识4,第一节 免疫耐受的形成一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 1、胚胎期嵌合体形成中的耐受 Owen于1945年首先报道了胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受的现象。这种耐受具有抗原特异性。 2、在胚胎期人工诱导的免疫耐受 Owen和Medawar等设想，可能是在胚胎期接触同种异型抗原诱导而诱导了免疫耐受的产生。,免疫耐受专题知识,5,第一节 免疫耐受的形成免疫耐受专题知识5,免疫耐受专题知识,6,免疫耐受专题知识6,新生期

3、,成年期移植Balb/c皮肤,A系 A系 CBA A系 CBA,成年期移植CBA皮肤,新生期,CBA CBA Balb/c,CBA,天然特异免疫耐受的形成,免疫耐受专题知识,7,新成年期移植Balb/c皮肤A系,结论: 处于早期发育阶段的免疫细胞接触抗原(自身或同种异型)可诱导免疫耐受。 机制： 胚胎期免疫系统尚未发育成熟，抗原异物的刺激导致抗原特异性免疫细胞克隆被排除，从而产生免疫耐受。 此期所形成的耐受具有特异性、持久性。,免疫耐受专题知识,8,结论:免疫耐受专题知识8,二、后天接触抗原导致的免疫耐受 （一）抗原因素 1.抗原剂量 1964年Mitchison的实验, 牛血清白蛋白（BSA

4、）剂量在: 10-8mol/L -10 -710 - 6 mol/L- 10 -5 mol/L 耐受 有应答,抗体生成 耐受,免疫耐受专题知识,9,二、后天接触抗原导致的免疫耐受免疫耐受专题知识9,低带耐受：TDAg量过低，不足以诱导有效应答而引起T细胞耐受。APC的MHC-Ag肽须达10100以上才能有效提呈并激活T细胞(单一的TCR结合产生的活化信号不足以活化T细胞)。 高带耐受：抗原剂量太高，则诱导应答细胞凋亡，或可能诱导调节性T细胞活化，抑制免疫应答，呈现为特异性负应答状态，致T/B细胞耐受。,免疫耐受专题知识,10,低带耐受：TDAg量过低，不足以诱导有效应答而引起T细胞耐,免疫耐受

5、专题知识,11,免疫耐受专题知识11,低剂量低带耐受仅使T细胞耐受。高剂量高带耐受T、B细胞均耐受。TI-Ag 需高剂量才能诱导B细胞耐受；TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。低剂量TD-Ag可诱导T细胞耐受（低带耐受）；高剂量TD-Ag同时诱导T、B细胞耐受（高带耐受） 。 T细胞耐受易于B细胞耐受。,免疫耐受专题知识,12,免疫耐受专题知识12,免疫耐受专题知识,13,免疫耐受专题知识13,HGG,检测应答（抗HGG）,HGG,检测应答（抗HGG）,X射线照射受者,耐受原（HGG）,不同时间,免疫耐受专题知识,14,耐受T 细胞正常B细胞正常T细胞耐受B 细,T细胞和B细胞耐受特点比较,

6、免疫耐受专题知识,15,T细胞和B细胞耐受特点比较T 细 胞B 细 胞抗,2.抗原类型及剂型 抗原单体分子易形成免疫耐受，其原因是由于蛋白单体不易被巨噬细胞吞噬处理，不能被APC提呈,T细胞不能被活化；可溶性抗原，不易诱发免疫应答；抗原联合佐剂使用或蛋白聚合体，可诱导正免疫应答。3.抗原免疫途径 静脉注射及口服易致全身耐受；经皮内或皮下免疫，激活特异T细胞的免疫应答。4.抗原持续存在,免疫耐受专题知识,16,2.抗原类型及剂型免疫耐受专题知识16,5.抗原表位特点如：鸡卵溶菌酶(HEL)蛋白免疫H-2b小鼠 形成耐受； 去除HEL的N端三个氨基酸（即Treg 的表位）免疫H-2b小鼠 耐受解除

7、Th细胞活化 辅助B细胞产生Ab。 将能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位（tolerogenic epitope)。,免疫耐受专题知识,17,5.抗原表位特点免疫耐受专题知识17,6.抗原变异与免疫耐受 病原体发生抗原变异（如HIV、HCV），不仅使原有免疫力失效，亦会因变异而产生模拟抗原，这类抗原能与特异应答的T及B细胞表达的受体结合，却不能产生使细胞活化的第一信号，使细胞处于免疫耐受状态。,免疫耐受专题知识,18,6.抗原变异与免疫耐受免疫耐受专题知识18,（二）机体方面的因素,1、年龄及发育阶段： 胚胎期 新生期 成年期 与免疫系统的发育成熟度有关。2、生理状态3、遗传背景

8、,免疫耐受专题知识,19,（二）机体方面的因素1、年龄及发育阶段： 免疫耐受专题知识1,第二节 免疫耐受机制 免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受和外周耐受。 中枢耐受（central tolerance)是指在胚胎期及出生后T及B细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。 外周耐受（peripheral tolerance)是指成熟的T及B细胞遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受。,免疫耐受专题知识,20,第二节 免疫耐受机制免疫耐受专题知识20,概念：中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐

9、受。 1.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。 2.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性(anergy)状态。,一、中枢耐受,免疫耐受专题知识,21,概念：中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋,T及B细胞发育阶段经受的克隆消除，显著减少出生后自身免疫病的发生；诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原包括：体内各组织细胞普遍存在的自身抗原（ubiquitous self-antigen）与组织特异抗原（tissue specific antigen）。,一、中枢耐受,免疫耐

10、受专题知识,22,T及B细胞发育阶段经受的克隆消除，显著减少出生后自身免疫病的,T细胞的中枢免疫耐受,CD4+CD25+Foxp3+,免疫耐受专题知识,23,CD 3+ 4+ 8+CD 348: ,1. 克隆清除及免疫忽视 克隆清除（deletion）：T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高者，则经抗原提呈细胞（APC）提呈，致此类T细胞克隆清除。 免疫忽视（immunological ignorance）：T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，经APC提呈，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织特

11、异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。,二、外周耐受,免疫耐受专题知识,24,1. 克隆清除及免疫忽视二、外周耐受免疫耐受专题知识24,免疫忽视动物模型： 小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE) ，是由对自身碱性髓鞘蛋白(MBP)的多肽特异应答的 Th1 细胞被活化所致的 中枢神经组织的迟发性超敏反应（DTH）。 碱性髓鞘蛋白MBP为神经组织特异抗原 属隐蔽抗原，正常小鼠对其处于耐受状态 。,但若以适宜剂量自身抗原刺激免疫忽视细胞，仍可致免疫正应答。,免疫耐受专题知识,25,免疫忽视动物模型： 但若以适宜剂量自身抗原刺激免疫, 人工建立对MBP特异识别的TCR转基因小鼠 体内有大量

12、MBP特异性T细胞，但不发生EAE 。因外周组织表达MBP量低，只有中枢神经组织MBP浓度高，而该处是免疫隔离部位，初始T细胞不能进入。, MBP+弗氏完全佐剂注入小鼠，则诱发EAE 因外周MBP抗原浓度增高，外周APC被活化，转基因MBP-TCR+T细胞活化，发生免疫应答，其表面所表达的粘附分子 （ LFA-1,VLA-4）,使其穿越血脑屏障，进入中枢神经组织 ，与表达MBP的细胞结合，致EAE。,免疫耐受专题知识,26, 人工建立对MBP特异识别的TCR转基因小鼠 MBP+弗,免疫忽视的机制：1）组织特异性抗原浓度低，不足以活化初始T2）免疫隔离组织，初始T细胞不能进入,免疫忽视的打破：

13、感染：病原体与自身抗原的分子模拟作用； (异嗜性抗原) 外伤：组织特异性抗原暴露增多； 相继APC活化、粘附分子表达增多，活化 初始T，效应TH1穿过隔离屏障致自身免疫病。 随感染的控制及消失，免疫忽视又可 恢复。,免疫耐受专题知识,27,免疫忽视的机制： 免疫忽视的打破：免疫耐受专题知识2,概念：克隆无能指成熟的自身反应性T/B细胞遇外周特异性抗原时，表现为不活化状态。转归：克隆无能的细胞部分凋亡，部分可长期存活， 在IL-2提供下，进行克隆扩增，导致自身免疫病。,2. 克隆无能及不活化,免疫耐受专题知识,28,概念：克隆无能指成熟的自身反应性T/B细胞遇外周特异性抗原时,免疫耐受专题知识培

14、训课件,3. 免疫调节细胞的作用 CD4+ CD25+Foxp3+ Treg等细胞具有负调节作用，经分泌IL-10 及TGF-等细胞因子，抑制iDC分化为成熟DC，促进iDC诱导免疫耐受，抑制Th1及CD8+ T细胞功能。,与临床的关系： 具有抑制作用的T细胞经产生 TGF- ，抑制DC、Th / CTL功能。如瘤型麻风的患者，Treg细胞呈优势活化，抑制Th1细胞应答，使得患者细胞免疫， M、CTL活性，不能杀菌及抑菌，患者虽有抗体，但对细菌无抑制作用，疾病进展迅速。,免疫耐受专题知识,30,3. 免疫调节细胞的作用 与临床的关系：免疫耐受专,4. 细胞因子的作用 除上述具有抑制作用的T细胞

15、分泌的抑制性细胞因子外，细胞存活及生长因子的水平，亦涉及免疫耐受。外周免疫器官中初始T及B细胞，在未遇外来抗原前，因其对自身抗原的低应答，T及B细胞分别在 IL-7、 B细胞活化因子（B-cell-activating-factor,BAFF）刺激下存活与有限增殖；但如BAFF分泌过多，致B细胞增殖超限，易致自身免疫病如SLE、类风湿性关节炎等。,免疫耐受专题知识,31,4. 细胞因子的作用免疫耐受专题知识31,5. 信号转导障碍与免疫耐受 在T及B细胞活化过程中，活化信号经信号转导途径最终活化转导因子，启动相应基因，使细胞增殖并分化，表达效应功能。此过程亦受负信号分子反馈调控。如果这些负信号

16、分子表达不足或缺陷，会破坏免疫耐受，导致自身免疫疾病。如：Lyn、CD5、PTEN(一种磷酸酶)、CTLA-4和PD-1等负调控分子缺陷，均易致自身免疫病。,免疫耐受专题知识,32,5. 信号转导障碍与免疫耐受免疫耐受专题知识32,脑及眼前房,胎盘等均为免疫隔离部位。产生免疫隔离部位的原因：生理屏障；PD-1的负调控作用；抑制性细胞因子抑制Th1类细胞功能。在免疫隔离部位的表达组织特异抗原的细胞，几乎无机会活化自身抗原应答T细胞克隆，因而这些T细胞克隆处于免疫忽视状态。正常发育的个体，主要靠外周耐受机制及免疫调节维持对自身抗原的耐受；否则，致自身免疫病。,6. 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不

17、致免疫应答,免疫耐受专题知识,33,脑及眼前房,胎盘等均为免疫隔离部位。6. 免疫隔离部位的抗原,交感性眼炎,一只眼外伤时，晶体蛋白等眼内蛋白成分外溢，剌激自身应答性T细胞活化，产生效应性T细胞，其粘附分子(VCAM等)、血管内皮细胞粘附分子受体表达活化的效应细胞进入健康眼。,一只眼外伤时，晶体蛋白等眼内蛋白成分外溢，剌激自身应答性T细胞活化，产生效应性T细胞，其粘附分子(VCAM等)、血管内皮细胞粘附分子受体表达，活化的效应细胞进入健康眼，而致免疫损害。,血液循环,免疫耐受专题知识,34,交感性眼炎 一只眼外伤时，晶体蛋白等眼内蛋白成分,B细胞耐受机制： 1.单体抗原不能使BCR交联，而致B

18、无能； 2.能使B细胞活化的抗原浓度，T细胞已耐受, 而无Th和细胞因子辅助，B细胞不能活化； 3.B细胞也有免疫忽视，感染时旁路活化的Th细胞可致自身免疫。 4.在生发中心，B细胞对外来抗原应答发生高频突变产生的自身应答克隆，与大量可溶性自身抗原相遇，导致B细胞凋亡消除。,免疫耐受专题知识,35,B细胞耐受机制： 免疫耐受专题知识35,第三节 免疫耐受与临床医学 免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密切相关。生理性的免疫耐受对自身组织抗原不应答，不发生自身免疫疾病；病理性的免疫耐受，对感染的病原体或肿瘤细胞抗原不产生特异免疫应答，不能执行免疫防卫功能，则疾病发展及迁徙。为临床治疗目的，打破或

19、建立免疫耐受，多处于临床前实验阶段。,免疫耐受专题知识,36,第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受专题知识36,建立免疫耐受治疗移植排斥反应和自身免疫病等1.口服或静脉注射抗原 口服免疫原，可致局部肠道粘膜特异免疫，而抑制全身免疫应答。应用：口服 自身碱性髓鞘蛋白(MBP)缓解EAE口服 热休克蛋白HSP65诱导Treg细胞 治疗类风湿性关节炎(RA)在器官移植前，静脉注射供者来源的血细胞，能在一定程度上抑制受者随后对同种异型抗原的免疫应答，延长移植器官的存活。,免疫耐受专题知识,37,建立免疫耐受免疫耐受专题知识37,免疫耐受专题知识,38,免疫耐受专题知识38,建立免疫耐受2.使用可溶性抗原

20、或自身抗原肽的拮抗肽3.阻断共刺激信号4.诱导免疫偏移5. 骨髓和胸腺移植 供体骨髓细胞输注。6.过继输入抑制性免疫细胞 体外扩增Treg,再输入到受者体内。输入耐受性DC、巨噬细胞或间充质干细胞。,免疫耐受专题知识,39,建立免疫耐受免疫耐受专题知识39,免疫耐受专题知识,40,APCT细胞免疫原肽拮抗肽活化阻断TCRMHC拮抗肽阻断抗原,打破免疫耐受 在慢性感染及肿瘤患者中，常因诱导免疫应答的条件缺陷，致免疫耐受；提供相应条件，可望恢复免疫应答。1.阻断免疫抑制分子 CTLA4、PD1等分子的封闭抗体。2.激活共刺激信号 共刺激分子的激动性抗体,免疫耐受专题知识,41,打破免疫耐受免疫耐受

21、专题知识41,打破免疫耐受3.减少Treg的数量或抑制Treg的功能。 利用抗CD25抗体，可以部分去除体内的Treg。4.增强DC的功能5.细胞因子及其抗体的合理使用 IFN上调巨噬细胞及APC表达MHCII类分子； IFN本身及其诱导巨噬细胞产生的IL12可促进Th1细胞分化和功能，增强迟发型超敏反应及效应Tc产生。 肿瘤细胞产生TGF-,抑制免疫应答，利用抗TGF-抗体。,免疫耐受专题知识,42,打破免疫耐受免疫耐受专题知识42,免疫耐受专题知识,43,晶体蛋白屏障血流损伤（破坏）天然屏障（交感性眼炎）CD40L,小 结,免疫耐受的概念： T或B细胞对抗原的特异性不应答状态免疫耐受机制： 中枢耐受：克隆消除 外周耐受：克隆清除及免疫忽视 克隆无能及不活化，CK ， Treg细胞 免疫隔离部位，信号转导障碍,免疫耐受专题知识,44,小 结免疫耐受的概念：免疫耐受专题知识44,免疫耐受的条件 抗原剂量(低、高带耐受)， 抗原性质(单体) 抗原特异表位 T、B细胞耐受比较 免疫耐受与临床医学建立：自身耐受，治疗自身免疫病； 外源耐受，治疗超敏反应和移植排斥反应。打破：外源耐受，抗感染、抗肿瘤。,免疫耐受专题知识,45,免疫耐受的条件免疫耐受专题知识45,The End,免疫耐受专题知识,46,The End免疫耐受专题知识46,