免疫系统的发育培训课件.ppt

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1、免疫系统的发育,免疫系统的发育,几种先天免疫细胞,2,免疫系统的发育,几种先天免疫细胞2免疫系统的发育,Development of the immune system,3,免疫系统的发育,Development of the immune syst,Development of the Immune System,4,免疫系统的发育,Development of the Immune Sys,造血干细胞（ Stem cell ，SC）是指骨髓中的干细胞，它具有自我更新能力并能分化为各种血细胞前体细胞，最终生成各种血细胞成分，包括红细胞、白细胞和血小板，它们也可以分化成各种其他细胞。造血干细胞

2、包括三级分化水平，即多能干细胞（pleuripotentstem cell），定向干细胞（Committed stem cell）及成熟的子代细胞。造血干细胞的两个重要特征是，可分化成所有类型的血细胞和高度的自我更新或自我复制能力。骨衬细胞 (lining cell)：当成骨细胞完成了成骨功能后，其形状由立方体变成扁平并覆盖在静止的骨表面上，因而称为骨衬细胞。,造血干细胞与骨衬细胞,5,免疫系统的发育,造血干细胞（ Stem cell ，SC）是指骨髓中的干细,E1 血细胞的生成血细胞的发育,6,免疫系统的发育,E1 血细胞的生成血细胞的发育6免疫系统的发育,1.共同的干细胞 (A commo

3、n stem cell),从HSC分化的细胞谱系由HSC的微环境决定，并且需要与基质细胞接触以及与特定的细胞因子相互作用。,早期胚胎生命期间，在卵黄囊及其后在胎肝、脾和骨髓；出生后，骨髓含有HSC。,7,免疫系统的发育,1.共同的干细胞 (A common stem cell),包括上皮细胞和巨噬细胞，是干细胞分化成特定谱系的细胞所必需的。其可提供淋巴细胞分化、发育所需的可溶性信号和膜表面信号。,2.基质细胞（Stromal cells ）,转化灶( transforming focus )定义：转化体或转化细胞所形成的细胞集落。不同的转化灶含有发育中的粒细胞、单核细胞或B细胞。,8,免疫系统

4、的发育,包括上皮细胞和巨噬细胞，是干细胞分化成特定谱系的细胞所必需,转化灶的产生： 体外培养的细胞，在诱变剂（致癌物）处理后的细胞群中，并非所有的细胞都受到损害、受到打击发生启动，进入转化发展阶段的细胞仅是一小部分（大约5%），这些细胞称为癌前细胞，均散在于未受损伤的细胞中，随着细胞的继续培养，那些未受损失的正常细胞由于接触抑制的限制而停止运动，细胞分裂消失，但那些散在的癌前细胞由于失去了接触抑制，加上生长繁殖速度变快，而进行持续不断分分裂增殖，由于在局部癌前细胞的数量增多而堆积，呈厚度的多层排列，最后形成了明显可见的转化灶，转化后的细胞形态变成多角形，类似于上皮细胞，接触抑制消失,有向三维空

5、间生长的趋势，易形成堆积，转化灶进行克隆分离和纯化后,继续扩大培养，即可形成稳定的传代细胞系，供进一步研究和应用。,9,免疫系统的发育,转化灶的产生： 体外培养的细胞，在诱变剂（致癌物）处理后的,2.基质细胞（Stromal cells ）,细胞因子必不可少黏附分子可能也起重要作用,10,免疫系统的发育,2.基质细胞（Stromal cells ） 细胞因子必不,3.细胞因子的作用（The role of cytokines ）,细胞因子（G章）,干细胞与基质细胞一起与M-CSF或G-CSF相互作用，分别导致单核细胞与粒细胞的发育。,11,免疫系统的发育,3.细胞因子的作用（The role

6、of cytokin,不同的细胞因子对HSC的更新和它们分化成功能上不同的成熟的血细胞类型是重要的,12,免疫系统的发育,不同的细胞因子对HSC的更新和它们分化成功能上不同的成熟的,E2 T细胞在胸腺中产生,13,免疫系统的发育,E2 T细胞在胸腺中产生13免疫系统的发育,胸腺作为一级淋巴器官的主要功能： a 产生足够数量不同的T细胞（多样性的产生） b 进行选择，与自身MHC分子结合较弱的T细胞经选择存活下来（阳性选择），而消除那些与同样的自身MHC分子结合太强或不结合的T细胞（阴性选择）H和M将详述每天在胸腺中产生的大部分胸腺细胞因细胞凋亡而死亡，只有不足5%存活下来。,总 揽,14,免疫

7、系统的发育,胸腺作为一级淋巴器官的主要功能：总 揽胸腺骨髓14免疫系,辅助T细胞,细胞毒性T细胞,二次选择,15,免疫系统的发育,辅助T细胞细胞毒性T细胞二次选择15免疫系统的发育,1.T细胞多样性的产生,T细胞仅有一种按其抗原受体编码的特异性。每个均带有对不同抗原特异的受休，均是由多胚系基因的基因重排而产生。T细胞受体由两条多肽链，和，或和组成。每条链都是免疫球蛋白超家族的成员，并因而有由链内二硫键产生的同样的结构区。（参见H3 ）,直接进入外周,16,免疫系统的发育,1.T细胞多样性的产生T细胞仅有一种按其抗原受体编码的特异,T细胞的分化成熟过程分为双阴性、双阳性和单阳性三个时期。(1)双

8、阴性期：T细胞既不表达CD4分子，也不表达CD8分子，称为双阴性T细胞。双阴性期的T细胞不表达TCR和CD3分子，不能识别抗原也不具有任何功能。(2)双阳性期：随着在胸腺内的分化成熟，双阴性T细胞首先表达TCR的p链(p链基因首先重排)，尔后表达TCR的。T细胞首先表达CD8分子，CD8分子的出现促进CD4分子的表达，CD4分子和CD8分子同时表达形成双阳性T细胞。双阳性T细胞仍不能识别抗原也不具有任何功能。实验证实，CD4或CD8基因敲除的动物，无法产生成熟的CD4和(或)CD8-的T细胞。(3)单阳性期：双阳性期T细胞在胸腺中经历了二次选择过程，分化为CD4+T和CD8+T细胞，即单阳性T

9、细胞。 在T细胞的分化、成熟中，MHC分子起了极其重要的作用，实验证实，用单克隆抗体封阻MHCI类分子或类分子，则无法产生成熟的CD8T细胞和(或)CD4T细胞。,2.T细胞的分化成熟,17,免疫系统的发育,T细胞的分化成熟过程分为双阴性、双阳性和单阳性三个时期。2,3.胸腺中T细胞的选择,阳性选择的生物学意义在于：赋予成熟的T细胞具有识别、结合MHC的能力，使T细胞在识别抗原时显示MHC约束性(MHC restriction)。这是成熟T细胞的一个重要生物学特性。,阴性选择的生物学意义在于：清除自身反应性T细胞克隆。这是成熟T细胞的又一重要生物学特性，称中枢耐受，是机体免疫系统不致于和自身组

10、织和自身抗原起反应的一个保护性机制。,18,免疫系统的发育,3.胸腺中T细胞的选择阳性选择的生物学意义在于：赋予成熟的,T细胞在胸腺中的选择过程，取决于其TCR的识别能力，但最终决定T细胞命运的则在于TCR和相应配体(MHC分子、自身抗原肽)的亲和力（参见H3和M2 ）,4.阳性和阴性选择,19,免疫系统的发育,T细胞在胸腺中的选择过程，取决于其TCR的识别能力，但最终,Overview/Outline,重组活化基因的表达,Th cell,20,免疫系统的发育,Overview/Outline重组活化基因的表达Th c,免疫系统的发育培训课件,骨髓作为一级淋巴器官的两种主要功能 a 产生大量的

11、B细胞，每个带有独特的抗原受体（多样性的形成） b 消除带有与自身分子有高亲和力的抗原受体的B细胞（阴性选择：中枢耐受性）探 讨 B细胞是否只有阴性选择？,总 揽,22,免疫系统的发育,骨髓作为一级淋巴器官的两种主要功能总 揽22免疫系统的发,1.抗原受体多样性的产生,图E3.1 B细胞发育过程,23,免疫系统的发育,1.抗原受体多样性的产生图E3.1 B细胞发育过程23免疫,2.B细胞在骨髓中的分化成熟,经历了免疫球蛋白基因的重排、基因活化、转录表达等过程，最终出现特有的表面标志B细胞抗原受体BCR，也称膜表面免疫球蛋白(mlg) B细胞的分化过程主要可分为前B细胞、未成熟B细胞、成熟B细胞

12、、活化B细胞和浆细胞五个阶段。,24,免疫系统的发育,2.B细胞在骨髓中的分化成熟经历了免疫球蛋白基因的重排、基,1前B细胞 在分化早期，Ig的重链-bt链的V区基因首先开始重排，胞质中出现u链，但还不能合成完整的Ig分子，不表达BCR，也不具有任何功能。2未成熟B细胞 mlgM是B细胞分化成熟中首先出现的BCR，也是未成熟B细胞的表面标志。此时未成熟B细胞还处于一种对抗原的“易感”状态，如受抗原刺激，非但不能活化、增殖，产生特异性免疫应答，反而会引起未成熟B细胞发生细胞凋亡而导致克隆流产。3成熟B细胞 随着进一步分化，此时B细胞胞质中可同时出现IgM和IgD，表面可同时表达两类BCR-mlg

13、M和mlgD。4活化B细胞 如无抗原刺激，成熟B细胞在外周免疫器官中寿命一般仅710d。在抗原刺激下，B细胞的ig基因（V区)发生体细胞突变，进一步丰富了BCR的多样性。5浆细胞 又称抗体形成细胞(AFC)，是B细胞分化的终末细胞。出现大量糙面内质网，能合成和分泌特异性抗体，介导体液免疫，同时表面BCR的表达减少。,3.免疫球蛋白种类多样性的发育,25,免疫系统的发育,1前B细胞 在分化早期，Ig的重链-bt链的V区基因首,胎儿循环中和在出生时产生和发现的第一个抗体是IgM抗体，出生后继之为IgG和IgA抗体,刚成熟的B细胞,3.免疫球蛋白种类多样性的发育,26,免疫系统的发育,胎儿循环中和在

14、出生时产生和发现的第一个抗体是IgM抗体，出,B细胞也是一异质性群体，显示不同的功能和表面标志。CD5表达与否，将B细胞分为B1和B2两个亚群。B1细胞为CD5+B细胞，主要识别非蛋白质抗原，属于固有类淋巴细胞；B2即通常指的B细胞，为CD5-B细胞，主要识别蛋白质抗原。在Th细胞的辅助下，B2细胞才能被完全激活并介导对T细胞依赖抗原的免疫应答，产生特异性抗体。B2细胞介导的免疫应答特点为：可发生体细胞突变，有亲和力成熟，产生高亲和力抗体，可产生免疫记忆细胞。,4.B细胞亚群,27,免疫系统的发育,B细胞也是一异质性群体，显示不同的功能和表面标志。CD5表,生发中心：二级淋巴组织内的独特的结构

15、，记忆细胞的形成和抗体亲和力的成熟均发生在该处。,5.作为B细胞成熟部位的生发中心,28,免疫系统的发育,生发中心：二级淋巴组织内的独特的结构，记忆细胞的形成和抗体,与T细胞一样，B细胞在分化成熟过程中也须经历选择。不同的是，B细胞先在骨髓中进行阴性选择，成熟后在外周再进行阳性选择。前B细胞在骨髓中分化为未成熟B细胞后，表面表达mlgM，此时能识别自身抗原的B克隆以其BCR(mlgM)与骨髓中出现的自身抗原发生相互作用，产生负信号，诱使未成熟B细胞发生细胞凋亡。其生物学意义类似于T细胞的阴性选择，引发自身反应性B细胞克隆清除，产生自身耐受。随后，在外周，成熟的B细胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因

16、可发生体细胞高频突变，再加上抗原的选择，保留表达高亲和力BCR的细胞克隆。此现象称为亲和力成熟，有学者也称此为B细胞的阳性选择,6.B细胞成熟过程中的阴性和阳性选择,29,免疫系统的发育,与T细胞一样，B细胞在分化成熟过程中也须经历选择。不同的是,E4 新生儿的免疫,30,免疫系统的发育,E4 新生儿的免疫30免疫系统的发育,对特异性免疫的有顺序出现有许多解释：对每个抗原受体的编码基因有顺序的表达B细胞或辅助性T细胞群体的未成熟抗原呈递细胞（如巨噬细胞）需进一步成熟新生儿的缺陷很可能是在Th细胞群体方面,1.新生儿中的淋巴细胞,31,免疫系统的发育,对特异性免疫的有顺序出现有许多解释：1.新生

17、儿中的淋巴细胞,2.新生儿中的抗体,32,免疫系统的发育,2.新生儿中的抗体32免疫系统的发育,来自霍德华休斯医学院，加州理工学院，新加坡国立大学等处的研究人员利用电子断层扫描方法观测新生儿Fc受体（FcRn）的转胞吞过程，在细胞内细胞器中识别出了单个的FcRn配体，进一步了解了新生儿接受母亲抗体的过程。这一研究结果公布在9月23日的Nature杂志上。新生儿Fc受体（Neonatal Fc receptor, FcRn）是负责上皮细胞主动转运免疫球蛋白IgG的受体。IgG是初乳中含量最丰富的免疫球蛋白成分，哺乳动物新生儿的免疫力主要依赖于从母体获得IgG，而母源IgG向乳汁中的分泌以及被新生

18、儿摄取均需要穿越上皮屏障，这一过程就是FcRn的胞转作用。FcRn有着独特的免疫学功能：人胎盘合胞体滋养层细胞高表达FcRn，可介导母体血中IgG进入胎儿血循环；通过肠上皮的FcRn，可将母体初乳中IgG转运到新生儿血循环。,补充话题,33,免疫系统的发育,来自霍德华休斯医学院，加州理工学院，新加坡国立大学等处的研,胚胎组织的免疫系统发育尚不充分，对外界刺激反应较慢，如果将胚胎组织注射到受外伤的成年人体内，可有效防止伤口疤痕的形成。成年人血小板中的一种生长因子可加快伤口愈合，研制具有抑制这种生长因子作用的药物，在伤口出现12小时内，将该药物敷于伤口部位，伤口愈合后亦无疤痕。 关于上述两种医疗措施的表述，最准确的是（）。 A.其共同作用是使伤口对外界刺激反应较慢 B.其共同作用是使伤口改变自然愈合的状态 C.其共同作用是使伤口处血凝速度明显降低 D.其共同作用是使伤口的愈合过程相对缓慢,补充话题,34,免疫系统的发育,胚胎组织的免疫系统发育尚不充分，对外界刺激反应较慢，如果将,Thank you for your attention !,THE END,35,免疫系统的发育,Thank you for your attention !,