免疫学第九章免疫调节(续)课件.pptx

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1、第九章（续） 免疫耐受,第九章（续） 免疫耐受,要求掌握免疫耐受、低/高带耐受的概念掌握免疫耐受形成的主要机制、 T、B细胞耐受的不同点。熟悉免疫耐受形成的条件熟悉免疫耐受性的生物学意义（临床）,要求,免疫耐受：机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态。免疫耐受也称为负免疫应答。诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。区分：免疫缺陷：遗传或疾病等因素 非特异性免疫抑制：使用免疫抑制剂 非特异性,免疫耐受：,免疫耐受免疫缺陷、抑制产生原因细胞系消失或不活化Ts细,第一节 免疫耐受现象一、天然免疫耐受现象机体对自身组织成分不发生免疫应答，也即自身耐受性。在一定条件下免疫系统也可对“非己”抗原产生

2、免疫耐受性。,如：一对异卵双生小牛（胚胎期共一个胎盘）,双方均为血型嵌合体,不发生移植排斥反应,相互进行皮肤移植,（可用克隆选择学说解释）,第一节 免疫耐受现象如：一,异卵双胎牛，胎盘融合 红细胞嵌合体 出生后皮肤移植不排斥,异卵双胎牛，胎盘融合 红细胞嵌合体,二、获得性免疫耐受现象1. 胚胎期致耐,子代A系白鼠8周龄后,B系黑鼠的脾细胞,A系白鼠的胚胎内,可接受B系黑鼠的皮肤移植,二、获得性免疫耐受现象子代A系白鼠8周龄后B系黑鼠的脾细胞A,免疫学第九章免疫调节(续)课件,免疫学第九章免疫调节(续)课件,2.成年期致耐反复注射各种剂量的BSA 成年小鼠 BSA+弗氏完全佐剂 不出现对BSA的

3、抗体应答实验证明，成年鼠也可诱导免疫耐受，但较胚胎期和新生期明显困难。,2.成年期致耐,第二节 免疫耐受形成的条件一、抗原（一）性质 遗传背景接近或分子量小的抗原 致耐能力强可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质 常为致耐原,第二节 免疫耐受形成的条件,抗原类型,蛋白单体,不能被APC细胞提呈,T细胞不被活化,B细胞不产生抗体,蛋白聚体，情况正好相反,B细胞产生抗体,抗原类型蛋白单体不能被APC细胞提呈T细胞不被活化B细胞不产,（二）剂量过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受。TI-Ag 需高剂量才能诱导耐受；TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。低剂量 低区带耐受 仅使T细胞耐受高剂量 高区带耐受 T、B

4、细胞均致耐受,（二）剂量,免疫学第九章免疫调节(续)课件,抗原因素与免疫耐受,抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞,低带耐受,抗原剂量过高,诱导Ts细胞活化,抑制免疫应答,高带耐受,抗原剂量,抗原因素与免疫耐受抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞低带耐受,（三）入体途径口服或静脉注入易致耐受。耐受分离：口服抗原引起局部免疫应答，却导致全身免疫耐受。易致耐顺序：静脉腹腔皮下及肌肉注射 辅以佐剂不易引起免疫耐受低剂量抗原长期在体内易致耐。,（三）入体途径,二、机体（一） 种系灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要在胚胎期小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功（二） 免疫系统状态免疫系统发育不成熟的个

5、体易致耐。免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受， 联合用药（与免疫抑制剂）才能使诱导耐受成为可能。,二、机体,第三节 免疫耐受的细胞学基础及形成机制一、免疫耐受的细胞学基础T细胞和/或B细胞对某种抗原物质形成了免疫耐受性，可导致免疫系统对该抗原处于负应答状态，即不能产生抗体。,第三节 免疫耐受的细胞学基础及形成机制,免疫学第九章免疫调节(续)课件,活试管：将新生小鼠摘除胸腺，再用亚致死量的X射线照射以杀灭一切具有免疫功能的淋巴细胞，使之成为无免疫功能小鼠。实验： 注射多聚HGG 注射多聚TGG活试管 细胞组合 抗多聚HGG 抗多聚TGG 1 Tt +Bt

6、 - + 2 Tt +Bn - + 3 Tn +Bt - (短） + 4 Tn +Bn + +,活试管：将新生小鼠摘除胸腺，再用亚致死量的X射线照射以杀灭一,注解：1.大剂量单体HGG致高区带耐受，小鼠处死后的胸腺细胞（Tt）和骨髓细胞（Bt）。2.同系正常小鼠的胸腺小鼠（Tn）和骨髓细胞（Bn）。3.TGG为火鸡丙种球蛋白。此实验证明：免疫耐受有特异性，T、B细胞在形成免疫耐受中起作用。T细胞比B细胞更易致免疫耐受。,注解：,T,B,TB,T、B细胞免疫耐受性比较 T细胞 B细胞 耐受形成 较易 较难抗原 TDAg TDAg（高剂量） （ 低、高剂量） TI-Ag（高剂量）诱导期 较短（12

7、天） 较长（数十天）维持时间 较长（数月） 较短（数周）,T、B细胞免疫耐受性比较,二、免疫耐受形成的机制（一）中枢免疫耐受1.T细胞中枢免疫耐受 克隆排除及克隆丢失(clone deletion) 对某一种特定的抗原 起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失 T细胞的“克隆排除”主要见于胚胎期 中枢免疫器官胸腺或骨髓的“阴性选择” 形成自身耐受,二、免疫耐受形成的机制,免疫学第九章免疫调节(续)课件,2.B细胞中枢免疫耐受（1）克隆排除（ clone deletion骨髓中膜结合型抗原）：未成熟B细胞接触自身抗原 BCR（mIg)交联 发生抑制信号 阻止分化为成熟B细胞（2）克隆无能(clone a

8、nergy 可溶性抗原) 未成熟B细胞接触可溶性抗原 发生抑制信号 阻断IgM进一步表达在表面，从而使B细胞不能被激活。,2.B细胞中枢免疫耐受,（二）外周免疫耐受1.T细胞外周耐受 克隆无能和克隆忽视 （1）克隆无能缺少第二活化信号（主要缺乏B7和CD40），T、B细胞仍不能被激活，而是处于无应答状态。,（二）外周免疫耐受,（2）克隆忽视（immunological ignorance） 体内某些自身抗原浓度不足以诱导T细胞耐受，但高浓度足以活化效应T细胞，而有致自身免疫病的危险，这种相应组织特异性抗原与自身反应性T细胞并存状态称免疫忽视,（2）克隆忽视（immunological igno

9、ranc,（3）免疫豁免(immunity privilege) 自身抗原位于免疫豁免部位，由于解剖和免疫屏障的存在，自身反应性淋巴细胞不能接触它们。,（3）免疫豁免(immunity privilege),（4）抑制性T细胞的作用 Ts细胞的作用通常是抗原特异性的，可能是通过阻止抗原呈递，阻断TH细胞的功能，抑制B细胞分化为抗体形成细胞等机制诱导T细胞、B细胞耐受。 Ts细胞也可抑制CTL。,（4）抑制性T细胞的作用,（5）活化诱导的细胞死亡 已活化的T、B细胞受到大量抗原持续刺激时，诱发细胞程序性死亡。 Fas和FasL介导。,（5）活化诱导的细胞死亡,2.B细胞外周耐受（1）克隆排除 外

10、周器官的B被抗原活化 Fas上调 与激活的T高表达FasL 结合 B凋亡（2）缺乏Th辅助 由于低水平的自身抗原已经诱导T耐受，B缺乏Th细胞不能充分活化。（3）克隆无能 大量可溶性自身抗原与BCR接触时，不表达敏感BCR（SmIgM），同时不表达协同刺激分子。,2.B细胞外周耐受,第四节 研究免疫耐受性的意义一、促进免疫学基础理论研究的发展 免疫耐受的形成机制，涉及免疫细胞的分子识别、信号转导、基因表达以及免疫细胞相互作用等多方面、多层次的调节。,第四节 研究免疫耐受性的意义,二、临床意义（一）建立免疫耐受耐受原的持续存在是维持免疫耐受的首要因素。在免疫未成熟的胚胎期、新生期给予耐受原，或成

11、年期联合应用免疫抑制剂致免疫低下，均有助于免疫耐受的维持。,二、临床意义,防止器官移植的排斥反应 诱导受者产生对供者器官特异性免疫耐受，是防止排斥反应最理想的方法。 采用抗CD28、CD40等单抗阻断协同刺激信号，以及抗细胞因子单抗阻断细胞因子活化信号，已取得明显效果。,防止器官移植的排斥反应,2. 自身免疫病和超敏反应的防治重新建立对自身成分的免疫耐受性是防治自身免疫病的根本方法。诱导机体对变应原产生耐受性，可消除超敏反应的发生（如脱敏治疗）。,2. 自身免疫病和超敏反应的防治,（二）打破免疫耐受免疫耐受可因耐受原在体内被逐渐清除而自发终止。通过改变致耐原的分子结构或置换半抗原载体，将这些经过改造的物质给予机体，可特异性终止已建立的耐受。,（二）打破免疫耐受,结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best, Failure Is Great, So DonT Give Up, Stick To The End,结束语,感谢聆听不足之处请大家批评指导Please Criticize And Guide The Shortcomings,演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日,感谢聆听演讲人：XXXXXX 时 间：XX年,