免疫学12第十二章B细胞介导的体液免疫课件.ppt

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1、第十二章 B细胞介导的体液免疫应答,概念： 外来抗原进入机体后，诱导抗原特异性抗体产生的过程称为体液免疫应答(humoral immunity) 。成熟的初始B细胞离开骨髓进入外周循环，若遭遇特异性抗原，则发生活化、增殖，并分化成浆细胞，通过产生和分泌抗体而发挥清除病原体的作用。 B细胞应答的过程随刺激机体的抗原种类不同而各异。在TD抗原刺激下，B细胞应答依赖Th细胞辅助（通常为Th2细胞）；在TI抗原刺激下，B细胞可直接产生应答。参与细胞： 抗体产生细胞：B1, B2； 多数情况下需要Th细胞辅助。发生部位：淋巴结、脾脏、粘膜下淋巴组织。,第十二章 B细胞介导的体液免疫应答概念：,免疫学-1

2、2第十二章-B细胞介导的体液免疫课件,免疫学-12第十二章-B细胞介导的体液免疫课件,免疫学-12第十二章-B细胞介导的体液免疫课件,体液免疫应答的基本过程14-01.SWF,体液免疫应答的基本过程14-01.SWF,TI抗原和TD抗原TI Antigen and TD AntigenTI 抗原：不依赖Th细胞即产生抗体 ；TI1：高浓度时，同时与BCR和丝裂原受体结合；TI2：适当间隔、高度重复的B细胞表位，造成BCR交联。TD抗原：产生抗体时，依赖Th细胞帮助。,TI抗原和TD抗原TI Antigen and TD An,1,2,1,2,CD40/CD40L,B1 细胞,B2 细胞,Th细

3、胞,TI-1 抗原,TD 抗原,TI 与 TD 抗 原,CD4,1212CD40/CD40LB1 细胞B2 细胞Th细胞TI,免疫学-12第十二章-B细胞介导的体液免疫课件,一、B细胞应答的诱导1. 特异性B细胞对TD抗原的识别 B细胞针对TD抗原的应答需抗原特异性T细胞辅助 （1）BCR识别抗原的特点 与TCR不同，BCR分子可变区识别天然抗原表位，无需APC对抗原的处理和递呈，亦无MHC限制性。虽然抗原特异性B细胞与Th细胞识别所识别的表位不同，但二者需识别同一抗原分子的不同表位，才能相互作用。,第一节B细胞对TD抗原的应答,一、B细胞应答的诱导第一节B细胞对TD抗原的应答,BCR识别抗原

4、对B细胞激活的生物学意义： BCR特异性结合抗原，向B细胞内传递抗原刺激信号，启动细胞激活的第一信号； BCR特异性结合抗原，通过内化作用将其摄入胞内，并将抗原降解为肽段，形成抗原肽-MHC-类分子复合物，供抗原特异性Th细胞识别，由此获得Th细胞辅助。,BCR识别抗原对B细胞激活的生物学意义：,（2）B细胞和Th细胞的联合识别 Th细胞辅助B细胞产生体液免疫应答的前题是：Th细胞所识别的抗原肽须来自被B细胞识别并内化和提呈的抗原，亦即二者须同时识别同一抗原的B细胞表位和T细胞表位，此现象被称为“联合识别”。,（2）B细胞和Th细胞的联合识别,2. Th细胞对B细胞应答的辅助作用 B细胞针对T

5、D抗原产生免疫应答依赖特异性T细胞辅助 （1）特异性T细胞活化 APC摄取抗原后迁移至外周淋巴组织的T细胞区，向特异性T细胞提呈抗原，使之活化、增殖、分化。 （2）B细胞与Th细胞间相互作用 Th细胞通过识别B细胞表面特异性抗原肽-MHC，被诱导表达某些膜分子和细胞因子，如CD40L、IL-4，增强两种细胞间性互作用，促进B细胞增殖。,2. Th细胞对B细胞应答的辅助作用,二、 特异性B细胞的活化、增殖 B细胞活化也需要双信号的刺激，也需要细胞因子的参与 1. B细胞活化的双信号 （1）B细胞激活的第一信号 BCR与特异性抗原表位结合，启动第一信号，并由Ig/Ig将信号传入B细胞内。 由CD2

6、1、CD19和CD18组成B细胞表面共受体，参与第一信号的形成。补体受体CD21与附着于抗原（或抗原-抗体复合体）的C3d结合，而BCR与抗原结合，借此介导BCR供受体复合物与BCR交联，增强BCR识别抗原的信号转导。,二、 特异性B细胞的活化、增殖,B淋巴细胞活化过程的信号转导过程14-02.SWF,B淋巴细胞活化过程的信号转导过程14-02.SWF,（2）B细胞激活的共刺激信号（第二信号） B细胞激活依赖Th细胞辅助，通过B细胞与Th细胞间的相互作用，B细胞获得活化必需的共刺激信号。效应Th细胞识别B细胞递呈的特异性抗原，诱导表达多种膜分子，其中最重要者为CD40L。Th细胞表面CD40L

7、可与B细胞表面CD40结合，向B细胞提供共刺激信号，促进B细胞进入增殖周期；上调B细胞表达B7分子，以增强B细胞对Th细胞的激活作用；促进生发中心发育及抗体类别转换。,（2）B细胞激活的共刺激信号（第二信号）,B细胞活化的双信号模型,没有Th细胞的帮助,活性封闭B细胞活化的双信号模型没有ThIFN-g , IL-,B细胞活化信号的产生14-03.SWF,B细胞活化信号的产生14-03.SWF,2细胞因子参与B细胞活化与增殖 活化B细胞表面-多种细胞因子受体，接受Th细胞分泌细胞因子刺激。如：IL-1、IL-4可促进B细胞活化；Th细胞的IL-2、IL-4和IL-5促进B细胞增殖；IL-4、IL

8、-5、IL-6等促进B细胞分化为产生抗体的浆细胞。 Th细胞分泌非特异性细胞因子仅选择性作用于与Th细胞接触的特异性B细胞，机制为：Th细胞骨架系统和分泌装置向细胞接触部位发生极化；Th和B细胞接触处也形成免疫突触，使Th细胞所分泌的细胞因子被限制在狭小空间；活化的B细胞高表达相应细胞因子受体，可接受细胞因子刺激。,2细胞因子参与B细胞活化与增殖,巨噬细胞分泌的IL-1和Th2细胞分泌的IL-4等细胞因子也参与B细胞活化，诱导B细胞依次表达IL-2R及其他细胞因子受体，与Th细胞分泌的相应细胞因子发生反应。细胞因子的参与是B细胞充分活化和增殖的必要条件。,巨噬细胞分泌的IL-1和Th2细胞分泌

9、的IL-4等细胞因子也,参与B细胞活化的辅助分子14-04.SWF,参与B细胞活化的辅助分子14-04.SWF,B,BCR,TCR,外来抗原,MHCII,Th,细胞因子,CD40L,Th细胞辅助B活化Th cells help to activate B cells,CD40,BBCRTCR外来抗原MHCIITh细胞因子CD40L,3活化B细胞的转归 一部分活化的B细胞迁移至淋巴组织髓质，继续增殖、分化为浆细胞(pIasma ceII，PC)(多在2周内凋亡)，通过产生特异性抗体而发挥即刻防御作用； 另一部分活化的B细胞迁移至附近的B细胞区(即初级淋巴滤泡)，继续增殖并形成生发中心(次级淋巴滤

10、泡)，在初次应答后期、慢性感染或再次感染中发挥作用。,3活化B细胞的转归,三、活化的B细胞在生发中心的分化与成熟 1. 生发中心的形成 生发中心为B细胞提供适合分化、发育的微环境：生发中心的FDC（滤泡DC）表达Fc受体和补体受体，可将抗原和免疫复合物长期滞留于其表面，持续向B细胞提供抗原信号；B细胞作为APC，可维持Th细胞活化，后者表达CD40L并分泌多种细胞因子，又可以辅助B细胞增殖、分化和成熟。,三、活化的B细胞在生发中心的分化与成熟,2. B细胞分化和成熟的机制 B细胞在生发中心内与DC、Th细胞发生复杂的相互作，经历克隆增殖、抗体可变区的体细胞高频突变、抗原受体编辑、抗体类别转换、

11、抗体亲和力成熟及阳性选择等过程，最终分化为抗体亲和力成熟的浆细胞和长寿命记忆性B细胞。,2. B细胞分化和成熟的机制,免疫学-12第十二章-B细胞介导的体液免疫课件,3. 生发中心发育成熟B细胞的转归 B细胞在生发中心经历上述增殖、突变过程，可分化为两类细胞： （1）浆细胞（plasma cell，PC）：可高效合成、分泌抗体，成为长时间、持续性提供高亲和力抗体的来源。 （2）记忆性B细胞(memory B cell) ： 生发中心的部分B细胞可分化为记忆性B细胞,参与淋巴细胞再循环。,3. 生发中心发育成熟B细胞的转归,免疫学-12第十二章-B细胞介导的体液免疫课件,B细胞活化、增殖和分化,

12、B细胞活化、增殖和分化,第二节初次应答和再次应答产生抗体的特征,初次应答：机体初次接受适量抗原刺激后，经过一段相对较长的潜伏期后产生抗体，在血清中出现含量较低、持续时间较短、以IgM为主、亲和力较低的抗体。再次应答：初次应答后，当抗体下降并恢复正常时，再用相同的抗原进行免疫，则抗体产生的潜伏期明显缩短，抗体含量明显上升，且维持时间更为长久，以IgG为主、抗体的亲和力较高，也叫回忆应答。,第二节初次应答和再次应答产生抗体的特征初次应答：机体初次,一、初次免疫应答产生抗体的特征 机体初次接触适量Ag刺激，需7-10天出现血清Ab。特点：潜伏期长（12周），Ab产生慢 IgM为主 亲和力低 产量低，

13、维持时间短二、再次免疫应答产生抗体的特征 初次应答后，数日至数年，机体再次接触相同Ag所出现的抗体应答。一特异性回忆反应特点：潜伏期短（23天），Ab产生快 IgG为主，亲和力高 产量高，维持时间长,一、初次免疫应答产生抗体的特征,免疫学-12第十二章-B细胞介导的体液免疫课件,免疫学-12第十二章-B细胞介导的体液免疫课件,ABCDE,初 次 与 再 次 体 液 免 疫 应 答,抗C抗体,抗C抗体,Bm细胞,Bm细胞,A初 次 与 再 次 体 液 免 疫 应 答抗C抗体抗C抗体,抗体产生的一般规律14-05.SWF,抗体产生的一般规律14-05.SWF,Th,B7,MHC-II TCR,CD

14、4,ICAM LFA-1,APC,Th,Th,B,CD40L CD40,分泌细胞因子,Th,Th 细胞活化、增殖,B 细胞扩增,浆细胞,BCR,抗原,TD抗原诱导体液免疫应答的过程,Bm,CD28,Th B7MHC-II,此类抗原（如细菌荚膜多糖）含高密度重复性表位，可与成熟的特异性B细胞BCR广泛交联。主要包含细菌多糖、脂多糖。 特点：不易降解、激活初始B细胞无需T细胞辅助。根据激活B细胞方式的不同，可将TI抗原分为TI-1和TI-2。TI-1型抗原： 含有两种分子结构，即特异性抗原决定基部分和B细胞有丝分裂原两部分，其中第一部分同BCR结合产生B细胞活化的第一信号，第二部分同B细胞上的丝裂

15、原受体结合提供第二信号；TI-2型抗原： 表面具有众多重复排列的相同抗原决定基，没有有丝分裂原部分，但它在体内不易降解，因此呈线性排列的结构可同BCR持久交联并长期提供B细胞的活化信号，最终使B细胞活化。,第三节、B细胞对TI抗原的应答,此类抗原（如细菌荚膜多糖）含高密度重复性表,LPS,LPS 受体,多效价抗原,TI-1 和 TI-2 抗 原,TI-1 抗原,TI-2 抗原,信号转导,信号转导,B 细胞,LPS LPS 受体多效价抗原TI-1 和 TI-,B细胞对TI-1抗原的识别 TI-1抗原(thymus independent antigen 1) 亦称B细胞丝裂原，可直接诱导B细胞增

16、殖，其作用机制为： (1)高剂量TI-l：可非特异性激活多克隆B细胞。如LPS，可与LPS结合蛋白结合，然后与B细胞表面CD14结合，继而启动TLR4信号转导通路，导致B细胞活化。 (2)低剂量TI-1抗原：仅激活表达特异性BCR的B细胞，因为仅此类B细胞可从低浓度抗原中竞争性结合到足够量抗原，从而被激活 。,B细胞对TI-1抗原的识别,B细胞对TI-2抗原的识别 TI-2抗原(thymus independent antigen 2) (如细菌荚膜多糖)含高密度重复性表位，可与抗原特异性B细胞的BCR广泛交联，且由于TI-2抗原不易被降解，使抗原信号延长和持续，但过度交联可使成熟B细胞产生耐

17、受。机体B细胞对TI-2抗原产生应答的意义为： 许多常见胞外细菌被荚膜多糖包被，从而抵御吞噬细胞的吞噬和杀伤。针对TI-2抗原的抗体可包被抗原，调理吞噬细胞对病原体的吞噬作用，从而有利于巨噬细胞摄取、处理抗原，并将抗原提呈给特异性T细胞。,B细胞对TI-2抗原的识别,第四节 B细胞应答的效应,B细胞应答的主要效应分子为特异性抗体，它可通过多种机制发挥免疫效应，以清除非己抗原。 1. 中和作用 （1）中和毒素 具有此中和作用的抗体称为中和抗体。 （2）中和病原体 2. 免疫调理作用 IgG、IgA抗体借助其Fab段与病原体结合，借助其Fc段与吞噬细胞表面FcR结合，从而促进吞噬细胞吞噬病原体，此

18、效应即抗体介导的调理作用。,第四节 B细胞应答的效应B细胞应答的主要效应分子为特异性,3. 激活补体 IgG和IgM类抗体与抗原结合形成免疫复合物，可通过经典途径激活补体系统，从而发挥补体介导的杀菌、溶菌作用。 补体激活所产生的C3b结合在病原体表面，可与吞噬细胞表面C3bR结合，从而促进吞噬细胞吞噬病原体，此为补体介导的调理作用。 4. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC） 抗体IgG的Fab段与抗原结合，Fc段与NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞的FcRIII结合，介导效应细胞杀伤携带特异性抗原的靶细胞，此为ADCC作用。 5. 分泌型IgA的局部抗感染作用,3. 激活补体,6. 免疫损伤作用 （1）超敏反应与自身免疫病：由抗体引起的免疫损伤可见于、型超敏反应和自身免疫病。型超敏反应由IgE介导，、型超敏反应由IgG、IgM介导。某些自身免疫病损伤与、型超敏反应有关。 （2）移植排斥反应：受者体内存在针对移植物抗原的预存抗体（IgG），可导致超急性排斥反应。另外，体液免疫应答在急、慢性排斥反应中也有一定作用。 （3）促进肿瘤生长：肿瘤患者产生的某些IgG亚类可作为封闭因子，阻碍特异性CTL识别和杀伤肿瘤细胞，从而促进肿瘤生长。,6. 免疫损伤作用,免疫学-12第十二章-B细胞介导的体液免疫课件,