抗艾滋病药物的研究进展课件.ppt
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1、2022年12月29日星期四,抗艾滋病药物的研究进展,27 九月 2022抗艾滋病药物的研究进展,AIDS的蔓延,1981 年报道首例AIDS 以来,全世界累积 HIV感染者 7000 万人,2000 多万人死于 AIDS。2002 年 WHO统计,全世界 HIV携带者和患者的总人数为4200万。2003 年新感染 HIV 的人数 500 万,95% 来自发展中国家。死于 AIDS 的人数为 330 万。每年新感染人数呈指数上升趋势。,2,AIDS的蔓延1981 年报道首例AIDS 以来,全世界累积,1985 年中国发现首例 AIDS 病人。1995 年每年感染 HIV 急剧增加,现有 100
2、 多万人感染上 HIV。10% 的感染人群进入发病期。中国 HIV 感染人数排在世界第十四位,每年增加人数排世界第一位。,中国AIDS的概况,3,1985 年中国发现首例 AIDS 病人。中国AIDS的概况,AIDS的治疗,1995 年中国 AIDS 病人,每人每年的平衡药费约为8万元。2002 年国内病人,每人每年的平均药费约3万元。2002 年国家药监局批准仿制生产4 种国外抗 HIV 药物,即 齐多夫定(Zidovudine)、去羟肌苷(Didanosine)、司他夫定(Stavudine)和奈韦拉平(Nevirapine)。国产化药物可使病人用药费用降至每年约 30005000 元。研
3、发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。,4,AIDS的治疗1995 年中国 AIDS 病人,每人每年的平,HIV病毒的结构和复制,1983 年 Dr. Luc Montagnier 等人首先发现 AIDS 的病因HIV(Human immunodeficiency virus)。1984 年Dr. Robert Gallo研究小组证实了的Dr. Montagnier研究成果。HIV 是 RNA 病毒,分为HIV-1,HIV-2 两种。 2个单链 RNA 表面为双脂膜 酶(RT,pH,Ig) 结构蛋白(p24,p17,p7) 糖蛋白gp120,gp41,5,HIV病毒的结构和复制1
4、983 年 Dr. Luc Mont,6,6,HIV 体外不能繁殖,借助人体细胞复制再生。 HIV 在血液中的半衰期小于6h,但进入细胞内每天产生约 1010 病毒颗粒,每年大约可繁殖 140 代。,7,HIV 体外不能繁殖,借助人体细胞复制再生。7,HIV复制过程大致可分为七个步骤:病毒进攻细胞(Binding):病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合融合(Fusing):病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。逆转录(Reverse transcription):进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。,8,HIV复制过程大致可分为七个步骤:8,整合(
5、Integration):双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。转录(Transcription):病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。转译(Translation):病毒RNA合成长链蛋白。组合并溢出 (Assembly & Budding):病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒,溢出细胞,进攻其他细胞。,9,整合(Integration):双链病毒DNA在整合酶作用下,基于HIV复制过程,药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。已有17种抗HIV的化学药 (20种剂型) 被FDA批准。按作用机制分为四类: A:核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIS) B:非核苷类逆转录酶抑制剂(
6、NNRTIS) C:蛋白水解抑制剂(PIS) D:融合抑制剂(FIS),抗AIDS药物,10,基于HIV复制过程,药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。抗A,临床治疗AIDS的药物,11,临床治疗AIDS的药物名 称批准日期公 司,12,NNRTIS奈韦拉平(Nevirapine)1996. 6B,NRTIS结构,13,NRTIS结构13,NNRTIS结构,14,NNRTIS结构14,PIS 结构,15,PIS 结构15,16,16,Combination Therapy,主要问题:抗药性 组合疗法 (鸡尾酒疗法) 三种药物,占总处方的76.8%。 1 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI
7、 37% 0 PI + 2 NRTI + 1 NNRTI 32.4% 0 PI + 3 NRTI + 0 NNRTI 7.4% 2 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 6.8% 0 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 3.3% 其他 13.3%,17,Combination Therapy 主要问题:抗药性17,组合疗法的优缺点,优点: 疗效明显优于单方药 延缓药物抗药性的产生缺点: 剂量大,品种多,药物自身及之间的毒副 作用使病人难以忍受 服药次数频繁,病人难以坚持 药品价格昂贵,病人难以承受,18,组合疗法的优缺点优点: 疗效明显优于单方药18,抗AIDS药物研究进展,重要
8、靶点:HIV-RT,HIV-P现有药物:7个NRTIS,3个NNRTIS,6个PIS设计:基于酶的三维结构、生理功能和药物作用的活性部位。FDA对现有类型药物的评价指标: 活性更高、毒性更低; 对耐药性的病毒有很强的抑制作用; 很好的药代性质,如较长的作用时间,服用方便等。,19,抗AIDS药物研究进展重要靶点:HIV-RT,HIV-P19,NRTIS的研究进展,NRTIS的作用机理,20,NRTIS的研究进展 NRTIS的作用机理20,21,21,NRTIS的结构特点,分子中含有碱基和类似五元环糖的结构五元糖环没有3 - 位羟基在糖环单元有不同的杂原子被引入也有开环的糖的类似物构型与天然核苷
9、相同,只有3TC与天然核苷构型相反,为左旋体,它比右旋体毒性更低,活性更强,能抑制HIV-1、HIV-2,HBV。,22,NRTIS的结构特点分子中含有碱基和类似五元环糖的结构22,第二代NRTIS,Tenofovir(替诺福韦)为单磷酸核苷类药物,越过了体内单磷酸化 (体内活化最困难步骤)。前药形式:将磷酸核苷做成某种前药形式,以提高体内的吸收,是提高药物生物利用度的一种有效形式。,23,第二代NRTISTenofovir(替诺福韦)为单磷酸核苷类,较成功例子:,24,较成功例子:24,25,25,前药 单磷酸核苷 (NRTI-P) NRTI-3P化合物(A)(Tenofovir dispr
10、oxil) 已完成期临床试验,2002年在欧美已完成了新药和销售申请。,代谢,前药代谢, 细胞 代谢,26,前药 单磷酸核苷 (NRTI,化合物(B)正在抗HBV 期临床后期试验。,(A)和(B)均为口服前药。,27,化合物(B)正在抗HBV 期临床后期试验。(A)和(B)均,化合物(C)是 ddA 前药,它对 HIV 的活性要比母体 ddA 强 1000 倍。,28,化合物(C)是 ddA 前药,它对 HIV 的活性要比母体,化合物(D)是 d4T 单磷酯化后的一种前药形式,它的活性比母体化合物 d4T 强约 100 倍。,29,化合物(D)是 d4T 单磷酯化后的一种前药形式,它的活性比,
11、FTC是一个新的NRTI,已完成了抗HIV期临床,2002年秋已向FDA申请新药,同时它作为抗HBV药物处期临床试验。,30,FTC是一个新的NRTI,已完成了抗HIV期临床,2002,FTC是3TC的一个衍生物,对HIV、HBV有很强的抑制作用,它与许多抗HIV药物有很好的协同作用,可与另一个核苷类药物、蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂联合使用。FTC的安全性和有效性比同类药物更好。FTC对3TC产生的变异病毒没有抑制作用。,31,FTC是3TC的一个衍生物,对HIV、HBV有很强的抑制作用,SPD754 已进入期临床试验,是 3TC 的同分异构体。,对变异病毒菌株 ( 如AZT,3TC
12、 和 PIS 等引起的)均有很强的抑制作用,而它并不产生抗药性。,FTC 和 SPD754 在体内作用时间长,每天只需服药一次。,32,SPD754 已进入期临床试验,是 3TC 的同分异构体。,DAPP 和 F-ddA 正处在期临床,它可抑制由AZT 和 3TC 引起的变异 HIV 菌株的复制。,DAPP 单独或联合使用都表现出很好疗效,强于d4T、ddI、Adefovir。单独使用,每天2次,每次300 mg,可使病人体内病毒快速降低 90% 以上。,33,DAPP 和 F-ddA 正处在期临床,它可抑制由AZT,F-ddA 很有效,但不良反应严重,甚至有病人死亡,已终止了临床试验。,34
13、,F-ddA 很有效,但不良反应严重,甚至有病人死亡,已终止,NNRTI的研究进展,NNRTIS的作用机理,35,NNRTI的研究进展NNRTIS的作用机理35,作用部位:HIV-1RT疏水腔 (亲脂性强)与其底物 作用部位1nm处。作用方式:NNRTI进入“疏水腔”后与其表面的活 性AA形成稳定的复合物。作用机理:改变HIV-1RT的构象而影响到底物作 用部位构象的变化,而使酶丧失逆转 录病毒DNA的正常功能。NNRTIS有非常强的抑制活性,IC50可达nM。,36,作用部位:HIV-1RT疏水腔 (亲脂性强)与其底物36,目前临床上使用的药物有 3 个 (Nevirapine、Delavi
14、rdine、Efavirenz)缺点:容易产生抗药性,原因是酶活性部位AA 易发生变异。克服缺点:与NRTI合用,初期使用足够大的量。,37,目前临床上使用的药物有 3 个 (N,新NNRTIS的结构特点,结构多样性,已有 30 多种各类化合物作用于HIV-1RT的“疏水腔”。进入临床的候选药物,38,新NNRTIS的结构特点结构多样性,已有 30 多种各类化合,39,39,NNRTIS的临床试验,Emivirine (MKC-442) 作为第二代NNRTI进入期临床,它在联合用药(三种)显示出了良好抑制活性,但不幸的是,与现在使用的同类药物相比优势不明显。,40,NNRTIS的临床试验Emi
15、virine (MKC-442),DPC083已进入期临床,它对单变异或双变异病毒菌株的抑制活性可达nM。,DPC083是Efavirenz的衍生物,但它比Efavirenz的抑制活性要强 1020 倍,其原因是它与血液中蛋白的结合力较弱,药物在血液中有较高的浓度。,DPC083的副作用主要在神经系统,如头昏、眼花、皮疹。,41,DPC083已进入期临床,它对单变异或双变异病毒菌株的抑制,UC781可使AZT恢复对由其自身导致的抗药性病毒产生抑制活性。UC781还有杀菌作用。,42,UC781可使AZT恢复对由其自身导致的抗药性病毒产生抑制活,AG1549可与 RT 酶在 p66 区域形成广泛
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